專利名稱：一種紫杉醇混合膠束制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種紫杉醇混合膠束制劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
紫杉醇(paClitaXel，l)廣泛用于卵巢癌、前列腺癌、乳腺癌、頭頸部癌、結(jié)腸癌、 非小細(xì)胞肺癌、甲狀腺癌、黑色素瘤及卡波肉瘤的治療。紫杉醇水中溶解度僅6mg/L，增加其溶解度是紫杉醇制劑的首要問題。目前，臨床主要使用紫杉醇的聚氧乙烯蓖麻油-乙醇 (1 1)注射劑，藥物濃度可達(dá)6mg/mL，使用時(shí)再用生理鹽水或5%葡萄糖溶液稀釋。但聚氧乙烯蓖麻油易引起患者的過敏反應(yīng)，因此使用前先要進(jìn)行抗過敏處理。另外，聚氧乙烯蓖麻油易使聚氯乙烯輸液袋及輸液導(dǎo)管中的增塑劑鄰苯二甲酸二 O-乙基己基)酯釋出，導(dǎo)致過敏。因此，需考慮避免或減少使用聚氧乙烯蓖麻油，以減少不良反應(yīng)的發(fā)生(見參考文獻(xiàn)梁慧君，等，應(yīng)用混合膠束制備紫杉醇注射液.中國醫(yī)藥工業(yè)雜志，2008，3 Κ4) 258-260)。膠束是一種熱力學(xué)穩(wěn)定體系，其在藥學(xué)中長(zhǎng)期用于難溶性藥物的增溶，近年來已經(jīng)成為給藥系統(tǒng)研究的熱點(diǎn)。膠束作為藥物載體，可以用于提高藥物穩(wěn)定性，延緩釋放，提高藥效，降低毒性及通過增強(qiáng)穿透與滯留效應(yīng)(EI^R效應(yīng))達(dá)到被動(dòng)靶向的作用?；旌夏z束為兩種或多種表面活性劑按一定比例混合而得的膠束體系，穩(wěn)定性高于單組分膠束。天然磷脂具有無毒、無免疫原性、生物相容性好等優(yōu)點(diǎn)，已經(jīng)廣泛應(yīng)用于臨床。磷脂為兩親性表面活性劑，也是生物細(xì)胞膜的重要組成成分，具有較強(qiáng)的增溶乳化能力，其作為藥物制劑及給藥體系正步入研究與應(yīng)用的新階段。聚乙二醇1000維生素E琥珀酸酯(TPGQ是一種維生素E的水溶性衍生物，由維生素E琥珀酸和聚乙二醇酯化而成，能完全溶于水形成澄清透明溶液。分子中既有親脂基團(tuán)，又有親水基團(tuán)，具有較低的臨界膠束濃度。TPGS可以作為難溶性藥物的載體，能使難溶性藥物的溶解性和滲透性大大增強(qiáng)。此外，毒理學(xué)研究表明，TPGS作為維生素E營養(yǎng)補(bǔ)充劑或作為藥用輔料應(yīng)用時(shí)是很安全的，因此已載入《美國藥典》(見參考文獻(xiàn)于永新，等.聚乙二醇1000維生素E琥珀酸酯應(yīng)用進(jìn)展.沈陽藥科大學(xué)學(xué)報(bào)，2006，23 (6) :407-412)。

發(fā)明內(nèi)容
針對(duì)上述現(xiàn)有技術(shù)，本發(fā)明提供了一種紫杉醇混合膠束溶液制劑，其制備方便，療效好，穩(wěn)定，毒副作用低。本發(fā)明是通過以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的一種紫杉醇混合膠束制劑，是由以下組分組成的聚乙二醇1000維生素E琥珀酸酯100 300毫克，磷脂0 50毫克，無水乙醇0. 5毫升，紫杉醇6毫克。是通過以下制備方法得到的將聚乙二醇1000維生素E琥珀酸酯溶解在無水乙醇中，或?qū)⒕垡叶?000 維生素E琥珀酸酯和磷脂溶解在無水乙醇中，然后加入紫杉醇，攪拌溶解，用0. 22微米微孔濾膜過濾，即得。
優(yōu)選的，所述磷脂為甘油磷脂或其衍生物，或鞘磷脂或其衍生物。甘油磷脂是由甘油、脂肪酸、磷酸和一分子氨基醇組成的磷脂。鞘磷脂是由鞘氨醇代替了甘油得到的磷脂。 甘油磷脂分子中依照氨基醇的不同，可分別包括磷脂酰膽堿(PC，卵磷脂)(來源有大豆、 腦、精液、腎上腺、紅細(xì)胞、蛋黃)、磷脂酰乙醇胺(腦磷脂，PE)、磷脂酰絲氨酸(PS)、磷脂酰肌醇(PI)、磷脂酰甘油(PG)及心磷脂等。優(yōu)選的，選用磷脂酰膽堿(卵磷脂)。一種紫杉醇混合膠束制劑的制備方法將聚乙二醇1000維生素E琥珀酸酯溶解在無水乙醇中，或?qū)⒕垡叶?000維生素E琥珀酸酯和磷脂溶解在無水乙醇中，然后加入紫杉醇，攪拌溶解，用0. 22微米微孔濾膜過濾，即得，裝入西林瓶中。本發(fā)明采用聚乙二醇1000維生素E琥珀酸酯與天然磷脂構(gòu)成混合膠束，其穩(wěn)定性好，毒副作用小，制備方法簡(jiǎn)單易行，具有極好的應(yīng)用前景。與現(xiàn)有技術(shù)相比較，替代了原有處方中的聚氧乙烯蓖麻油，極大降低了紫杉醇注射劑的毒副反應(yīng)，在保證溶解度的前提下， 極大提高了注射劑的安全性。
具體實(shí)施例方式下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步的說明。實(shí)施例1制備紫杉醇混合膠束注射劑將250毫克聚乙二醇1000維生素E琥珀酸酯溶解在0. 5毫升無水乙醇中，然后將 6毫克紫杉醇加入溶液中攪拌溶解，使用0. 22微米微孔濾膜過濾上述溶液，裝入西林瓶中。實(shí)施例2制備紫杉醇混合膠束注射劑將200毫克聚乙二醇1000維生素E琥珀酸酯與20毫克卵磷脂溶解在0. 5毫升無水乙醇中，然后將6毫克紫杉醇加入溶液中攪拌溶解，使用0. 22微米微孔濾膜過濾上述溶液，裝入西林瓶中。實(shí)施例3制備紫杉醇混合膠束注射劑將150毫克聚乙二醇1000維生素E琥珀酸酯與15毫克卵磷脂溶解在0. 5毫升無水乙醇中，然后將6毫克紫杉醇加入溶液中攪拌溶解，使用0. 22微米微孔濾膜過濾上述溶液，裝入西林瓶中。實(shí)驗(yàn)例1穩(wěn)定性的考察實(shí)施例1-3制備的紫杉醇混合膠束制劑穩(wěn)定性考察放置兩個(gè)月。條件溫度 250C 士2°C，濕度60% 士 10%。結(jié)果有關(guān)各項(xiàng)指標(biāo)未見明顯變化。含量測(cè)定方法紫杉醇注射劑經(jīng)0. 22 μ m濾膜過濾，續(xù)濾液用10倍量無水乙醇稀釋后，用HPLC法測(cè)定紫杉醇含量。色譜條件色譜柱Diamonsil C18柱6mmX 250mm， 5 μ m)，流動(dòng)相乙腈-水(60 40)，流速l.Oml/min，檢測(cè)波長(zhǎng)227nm，進(jìn)樣量20yL。結(jié)果見表1。表1紫杉醇注射劑長(zhǎng)期穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)結(jié)果批號(hào)時(shí)IW1 (月)性狀pH澄明度紫杉醇含量(％)0澄明粘稠液體4.0符合要求993澄明粘稠液體3.9符合要求996澄明粘稠液體4.0符合要求98. 5實(shí)施例19澄明粘稠液體3.8符合要求9812澄明粘稠液體3.8符合要求98. 518澄明粘稠液體4.0符合要求97. 624澄明粘稠液體3.9符合要求980澄明粘稠液體3.9符合要求98. 63澄明粘稠液體4.0符合要求986澄明粘稠液體4.0符合要求99實(shí)施例29澄明粘稠液體3.8符合要求9812澄明粘稠液體3.9符合要求97. 818澄明粘稠液體4.0符合要求9824澄明粘稠液體4.0符合要求97. δ0澄明粘稠液體4.0符合要求993澄明粘稠液體3.9符合要求98. 56澄明粘稠液體3.9符合要求99實(shí)施例39澄明粘稠液體3.8符合要求98. 412澄明粘稠液體4.0符合要求9818澄明粘稠液體4.0符合要求97. 524澄明粘稠液體3.9符合要求98. 5實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，以混合膠束作為增溶劑的注射劑稀釋后的穩(wěn)定性較高，該膠束放置2個(gè)月，有關(guān)各項(xiàng)指標(biāo)未見明顯變化。實(shí)驗(yàn)例2. CMC值測(cè)定熒光探針法芘溶液的熒光發(fā)射光譜有5個(gè)熒光峰，分別在373，379，384，394， 480nm附近。芘在水中的溶解度非常小，大約為10_7mol/L，其I1A3值(在373nm處熒光強(qiáng)度與在384nm處的比值)約為1.8，在環(huán)己烷溶液中I1A3約為0.7。I1A3值隨著芘所處環(huán)境極性的變化而變化，表面活性劑對(duì)非極性有機(jī)化合物有著增溶作用，當(dāng)聚合物濃度小于 CMC時(shí)，體系中沒有膠束存在，I1A3值基本不變；當(dāng)聚合物濃度達(dá)到CMC時(shí)，芘可溶解在膠束內(nèi)核中，此時(shí)I1A3值急劇下降；當(dāng)聚合物濃度大于CMC時(shí)，芘的環(huán)境極性不再變化，I1A3 值基本不變。芘的I1A3值變化的轉(zhuǎn)折點(diǎn)(兩條直線的交點(diǎn))所對(duì)應(yīng)的濃度即為共聚物的臨界膠束濃度。
熒光測(cè)定條件發(fā)射光譜波長(zhǎng)λ = 350nm 500nm ；激發(fā)光譜波長(zhǎng)λ = 334nm ； 激發(fā)和發(fā)射設(shè)定參數(shù)分別為5和2. 5 ；石英樣品池IcmX Icm0臨界膠束濃度(CMC)的測(cè)定將實(shí)施例1-3所制備的注射劑稀釋成一系列濃度的溶液(1.6X10_6 2.4X10_3M)。再將一定量的芘探針丙酮溶液加入到一系列空離心管中， 使其中丙酮揮干。探針加入的量使其最終濃度達(dá)到2. OX 10_%。將已知濃度的系列注射劑溶液加入到含芘的離心管中，65°C平衡證，置室溫下平衡過夜，最后測(cè)得熒光光譜，并記錄數(shù)據(jù)。實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表2。表2CMC值測(cè)定結(jié)果
權(quán)利要求
1.一種紫杉醇混合膠束制劑，其特征在于，其組分組成為聚乙二醇1000維生素E琥珀酸酯100 300毫克，磷脂0 50毫克，無水乙醇0. 5毫升，紫杉醇6毫克；是通過以下制備方法得到的將聚乙二醇1000維生素E琥珀酸酯溶解在無水乙醇中，或?qū)⒕垡叶?1000維生素E琥珀酸酯和磷脂溶解在無水乙醇中，然后加入紫杉醇，攪拌溶解，用0. 22微米微孔濾膜過濾，即得。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種紫杉醇混合膠束制劑，其特征在于所述磷脂為甘油磷脂或其衍生物，或鞘磷脂或其衍生物。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種紫杉醇混合膠束制劑的制備方法，其特征在于將聚乙二醇1000維生素E琥珀酸酯溶解在無水乙醇中，或?qū)⒕垡叶?000維生素E琥珀酸酯和磷脂溶解在無水乙醇中，然后加入紫杉醇，攪拌溶解，用0. 22微米微孔濾膜過濾，即得。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種紫杉醇混合膠束制劑，是由以下組分組成的聚乙二醇1000維生素E琥珀酸酯100～300毫克，磷脂0～50毫克，無水乙醇0.5毫升，紫杉醇6毫克。是通過以下制備方法得到的將聚乙二醇1000維生素E琥珀酸酯溶解在無水乙醇中，或?qū)⒕垡叶?000維生素E琥珀酸酯和磷脂溶解在無水乙醇中，然后加入紫杉醇，攪拌溶解，用0.22微米微孔濾膜過濾，即得。本發(fā)明采用聚乙二醇1000維生素E琥珀酸酯與天然磷脂構(gòu)成混合膠束，其穩(wěn)定性好，毒副作用小，制備方法簡(jiǎn)單易行，具有極好的應(yīng)用前景。與現(xiàn)有技術(shù)相比較，替代了原有處方中的聚氧乙烯蓖麻油，極大降低了紫杉醇注射劑的毒副反應(yīng)，在保證溶解度的前提下，極大提高了注射劑的安全性。
文檔編號(hào)A61K47/34GK102198084SQ20111013971
公開日2011年9月28日 申請(qǐng)日期2011年5月27日 優(yōu)先權(quán)日2011年5月27日
發(fā)明者李凌冰, 李娜 申請(qǐng)人:山東大學(xué)