專利名稱：用于治療腫瘤的藥物緩釋血管栓塞凝膠劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物制劑，具體涉及凝膠藥物載體包載藥物，構(gòu)建溫敏型凝膠藥物緩釋血管栓塞劑，尤其涉及一種用于治療腫瘤的藥物緩釋血管栓塞凝膠劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
目前,介入治療是用于治療中晚期腫瘤的一種較為流行與有效的治療方法之一, 在介入治療方法中又以經(jīng)導(dǎo)管動(dòng)脈灌注化療(Transcatheter arterial infusion ；TAI) 和經(jīng)導(dǎo)管動(dòng)脈化療檢塞(Transcatheter arterial chemoembolization ；TACE)最為常用。大量的實(shí)驗(yàn)和臨床研究證實(shí)(HinoT,Kawashima Y, Shimabayashi S. Basic study for stabilization of w/o/w emulsion and its application to transcatheter arterial embolization therapy [J]. Adv Drug Deliv Rev, 2000,45 (I), 27-45.)經(jīng)導(dǎo)管選擇或超選擇性插至腫瘤供血?jiǎng)用}，施行TAI可明顯提高腫瘤局部藥物濃度，延長(zhǎng)藥物接觸時(shí)間，提高藥物療效。但是單純TAI方法，通常，患者五年生存率低，其遠(yuǎn)期療效并不比靜脈化療有明顯提高；另外，由于TAI仍受到化療藥物劑量的限制、腫瘤耐藥性和癌細(xì)胞增殖狀態(tài)的影響；TAI屬短時(shí)間高濃度的腫瘤沖擊療法，藥物局部作用時(shí)間有限，對(duì)全身血液中的腫瘤細(xì)胞和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移灶療效甚微，其遠(yuǎn)期療效也不令人滿意。TACE方法通過阻斷腫瘤供血，達(dá)到腫瘤缺血、缺氧壞死的目的，壞死的癌組織能激發(fā)機(jī)體免疫力，有可能清除遠(yuǎn)處的轉(zhuǎn)移灶，將栓塞劑與化療藥物混合注入腫瘤供血靶動(dòng)脈，既能阻斷血供，又可緩慢釋放化療藥物起到局部化療作用，因此，TACE的近期療效要較TAI好，但是，TACE存在腫瘤耐藥以及腫瘤新生血管需反復(fù)栓塞等不足。有文獻(xiàn)報(bào)道，施行栓塞治療后局部缺氧有誘導(dǎo)VGEF等表達(dá)，促腫瘤血管再生(王濱，徐輝，曹貴文等.肝動(dòng)脈化療栓塞對(duì)肝癌腫瘤新生血管生成及血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子表達(dá)的影響.中華放射學(xué)雜志，2005，39 (2) :204-206)，然而，其遠(yuǎn)期療效仍不理想。因此，探索進(jìn)一步提高腫瘤介入治療的遠(yuǎn)期療效的栓塞劑，成為介入醫(yī)學(xué)研究的重點(diǎn)課題之一，而其中的栓塞材料是關(guān)鍵。
目前，臨床與實(shí)驗(yàn)研究使用的栓塞材料主要有(I)按材料性質(zhì)分類可分為對(duì)機(jī)體無(wú)活性材料、自體材料及放射性顆粒；(2)按物理性狀可分為固體和液體栓塞材料；(3) 按使血管閉塞的時(shí)間長(zhǎng)短可分為短期、中期和長(zhǎng)期；(4)按材料能否被機(jī)體吸收，分為可吸收性和不可吸收性。在TACE臨床治療中廣泛應(yīng)用液體栓塞劑為碘油，主要應(yīng)用于肝癌等惡性腫瘤的栓塞治療，一般將碘油與化療藥物混合配制成混懸液或乳劑，其作用原理是碘油可通過導(dǎo)管直接注入到腫瘤的供血?jiǎng)用}并于腫瘤微小動(dòng)脈和血竇內(nèi)沉積,起到腫瘤末梢動(dòng)脈栓塞作用，同時(shí)由于其內(nèi)包含有化療藥物可起到局部緩釋作用。但是從大量臨床與實(shí)驗(yàn)研究表明碘油只能充填末梢血管，并非理想的栓塞劑，它可隨著血管的再通而流失；無(wú)論是混懸液或乳劑，藥物易沉淀或分離，緩釋作用時(shí)間較短一般24-72小時(shí)內(nèi)。固體栓塞劑如明膠海綿微球、PVA(聚乙烯醇)等不能隨血管大小和形態(tài)塑形，存在栓塞不徹底、誘導(dǎo)腫瘤新生血管和側(cè)支血管形成等不足。其它有用白芨微球栓塞劑的報(bào)道，由于白芨除機(jī)械性阻塞外，還有強(qiáng)烈的促凝血作用，因此其臨床療效較其他栓塞劑可靠，但由于其栓塞后疼痛、發(fā)溫、肝功能損害等副反應(yīng)較重，目前尚未在臨床上推廣使用。其它還有如白蛋白、淀粉、順鉬白芨膠、聚乳酸、殼聚糖等微球的臨床與實(shí)驗(yàn)研究的報(bào)道。因而，雖然目前臨床與實(shí)驗(yàn)研究的栓塞劑種類很多，但仍需要研究與改進(jìn)。本發(fā)明人經(jīng)長(zhǎng)期研究，發(fā)明了一種用于治療腫瘤的藥物緩釋血管栓塞劑，并于2010年9月8日申請(qǐng)了中國(guó)專利，申請(qǐng)?zhí)?01010275424. 0，后經(jīng)進(jìn)一步研究，取得了更好的效果。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題在于克服臨床用栓塞劑的不足，研究設(shè)計(jì)選擇合適的生物相容性好的聚合物為載體包載藥物，構(gòu)建溫敏載藥緩釋凝膠栓塞劑，使其在室溫液態(tài)、 體溫凝膠態(tài)，達(dá)到栓塞效果、緩慢釋藥的目的。
本發(fā)明提供一種用于治療腫瘤的藥物緩釋血管栓塞凝膠劑。
本發(fā)明所述藥物緩釋血管栓塞凝膠劑是將藥物通過藥用載體制成的凝膠包載制成；藥物在血管栓塞凝膠劑中的含量范圍為O. 01% -50% W/W ;優(yōu)選為O. 5-50% W/W。
所述藥物占載體(或者凝膠劑)的O. 01% -80% ;優(yōu)選為O. 05-50 %。
所述藥用載體在凝膠中的質(zhì)量百分含量為10% -65%。
凝膠粒徑范圍為10nm-150 μ m ;優(yōu)選為100nm-50 μ m。
本發(fā)明中所述藥用載體為聚合物泊洛沙姆或合成高分子材料如聚乙烯吡咯烷酮 (PVP)、聚乙二醇PEG、聚乙烯醇(PVA)、卡波姆(Carbomer)、聚甲基丙烯酸酯類、聚乙二醇修飾的聚乳酸(PEG-PLA)、聚乙二醇修飾的聚乳酸-羥基乙酸(PEG-PLGA)、聚乙二醇修飾的聚乙醇酸(PEG-PGA)、聚乙二醇修飾的聚己內(nèi)酯(PEG-PCL);纖維素類甲基纖維素(MC)、乙基纖維素(EC)、羥乙基纖維素(HEC)、甲基羥乙基纖維素(MHEC)、羥甲基纖維素(HMC)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羥丙基纖維素(HPC)、羧甲基纖維素(CMC)、羧甲基纖維素鈉(CMC-Na)； 改性淀粉類預(yù)膠化淀粉；天然膠類阿拉伯膠、西黃蓍膠、角叉菜膠、刺槐豆膠、瓜爾豆膠、 魔芋膠、藻酸鹽、明膠、透明質(zhì)酸、瓊脂；非纖維素多糖類殼聚糖、脫乙酰殼聚糖、半乳糖甘露聚糖、環(huán)糊精及環(huán)糊精衍生物等中的一種或多種。所述藥用載體中各聚合物的分子量在O.1K-5000K道爾頓，優(yōu)選為O. 5K-50K道爾頓。
本發(fā)明所述藥用載體優(yōu)選以泊洛沙姆為主體，不加或加入上述聚合物中的一種或者多種。最優(yōu)以泊洛沙姆407(Pluronic F127，LutrOl F127)為主體與其它聚合物一種或者多種的組合物。泊洛沙姆407占載體材料的100% -O.1 %。
本發(fā)明所述聚合物泊洛沙姆’別名普流羅尼克，poloxamer ；poloxalkol ； monolan ；supronic ；polyvethylene propylene glycol ;pluronic 的系列產(chǎn)品。(中國(guó)藥典第5版)泊洛沙姆的分子式H0(C2H40)a(C3H60)b(C2H40)aH ;結(jié)構(gòu)式為
CH3HO -PCH2CH2OCHO^RiH2CH2O ^\~ ~~-1 ^~~■**■~-"jQia
其中，b是在15-67之間，a是在2_130之間，且a單元的總比例占泊洛沙姆重量的 20-90%。泊洛沙姆分子量范圍優(yōu)選為1,000-20，000。
本發(fā)明所述的泊洛沙姆型號(hào)及理化參數(shù)見表1。(說明泊洛沙姆和普朗尼克是同 一種物質(zhì)，只是英譯不同。)表1泊洛沙姆型號(hào)及理化參數(shù)
權(quán)利要求
1.一種用于治療腫瘤的藥物緩釋血管栓塞凝膠劑，其特征在于所述藥物緩釋血管栓塞凝膠劑是將藥物通過藥用載體制成的凝膠包載制成；藥物在血管栓塞凝膠劑中的含量為0.01% -80% ;優(yōu)選為 0. 05-50% O
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述用于治療腫瘤的藥物緩釋血管栓塞凝膠劑，其特征在于所述藥物占載體或凝膠劑的0. 01% -80% ;優(yōu)選為0. 05-80% ;所述藥用載體在凝膠中的質(zhì)量百分含量為10% -65% ;凝膠粒徑范圍為10nm-150iim ;優(yōu)選為100nm_50 y m。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述血管栓塞凝膠劑，其特征在于所述藥用載體為聚合物泊洛沙姆、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、聚乙烯醇、卡波姆、聚甲基丙烯酸酯類、聚乙二醇修飾的聚乳酸、聚乙二醇修飾的聚乳酸-羥基乙酸、聚乙二醇修飾的聚乙醇酸、聚乙二醇修飾的聚己內(nèi)酯、甲基纖維素、乙基纖維素、羥乙基纖維素、甲基羥乙基纖維素、羥甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、預(yù)膠化淀粉、阿拉伯膠、西黃蓍膠、角叉菜膠、刺槐豆膠、瓜爾豆膠、魔芋膠、藻酸鹽、明膠、透明質(zhì)酸、瓊脂、殼聚糖、脫乙酰殼聚糖或半乳糖甘露聚糖、環(huán)糊精及環(huán)糊精衍生物中的一種或多種；所述藥用載體中的各聚合物分子量在0. 1K-5000K道爾頓，優(yōu)選為0. 5K-50K道爾頓；優(yōu)選以泊洛沙姆為主體，不加或加入上述其它聚合物中的一種或者多種；最優(yōu)以泊洛沙姆407為主體與其它聚合物一種或者多種的組合物；所述泊洛沙姆407占載體材料的100% -0.1 %。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述血管栓塞凝膠劑，其特征在于所述藥用載體為泊洛沙姆聚合物407和聚乙烯吡咯烷酮組合物，泊洛沙姆407占載體材料的100% -0. 1%。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述血管栓塞凝膠劑，其特征在于所述藥物選自甲氨蝶呤、巰嘌呤、氟尿嘧啶、替加氟、羥基脲、環(huán)胞苷、氮芥、環(huán)磷酰胺、氮甲、順鉬、絲裂霉素、喜樹堿、阿霉素、L-門冬酰胺酶、柔紅霉素、光輝霉素、長(zhǎng)春新堿、依托泊苷、Marimastat、AG3340、COL-3、Bay12-9556、BM S-275291、Neovastat、TNP-470、Squalamine、AE-941、Endostatin、SU5416、SU6668、干擾素a、抗VEGF抗體、Vitaxin、EMD 121974、反應(yīng)停、CA1、白細(xì)胞介素12、Suramin或IM8624 ;優(yōu)選的藥物為恩度、表阿霉素、順鉬、長(zhǎng)春新堿、依托泊苷、Vitaxin,白細(xì)胞介素12或Endostatin。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述血管栓塞凝膠劑，其特征在于所述藥物選自微?；g粉、氧化鉭、硫酸鋇、磁性粒子或碘海醇；優(yōu)選碘海醇。
7.如權(quán)利要求1所述用于治療腫瘤的藥物緩釋血管栓塞凝膠劑的制備方法，其特征在于該方法包括下列步驟 (1)凝膠劑的制備 將載體材料一種或多種混合物，分散于溶液中，振蕩、分散，在0-300°C溫度,優(yōu)選溫度為0-70°C，最優(yōu)選溫度為0-25°C放置，直至載體材料完全溶脹、攪拌分散溶解成透明的液體，滅菌，無(wú)菌灌裝、密封，即得液體凝膠劑。如長(zhǎng)時(shí)間保存，即可干燥得到凝膠干劑，置于-70°C _50°C溫度，優(yōu)選溫度為0-25°C，最優(yōu)選溫度為4°C保存?zhèn)溆茫? (2)載藥緩釋凝膠劑的制備 A.將藥物加到上述制備好的水凝膠中，攪拌分散溶解，滅菌，無(wú)菌灌裝、密封，即得載藥凝膠劑，置于0-50°C溫度，優(yōu)選溫度為0-25°C，最優(yōu)選溫度為4°C保存?zhèn)溆谩?br> B.如以凝膠干劑為原料制備。將凝膠干劑以水溶液為分散介質(zhì)，在0-300°C溫度，優(yōu)選溫度為0-70°C，最優(yōu)選溫度為0-25°C，，振蕩分散均勻，將藥物加入分散后的凝膠中，攪拌分散溶解，滅菌，無(wú)菌灌裝、密封，即得載藥凝膠劑。置于-70°C -50°C溫度，優(yōu)選溫度為0-25°C，最優(yōu)選溫度為4°C保存?zhèn)溆谩?br> 8.根據(jù)權(quán)利要求7所述制備方法，其特征在于所述步驟(I)分散用的溶液為水溶液、生理鹽水溶液或PH7. 4的PBS磷酸緩沖液；聚合物與溶液的比例為1: 10-1 50w/w;得到的凝膠粒徑在10nm-150 u m,優(yōu)選為100nm-50 u m。
9.根據(jù)權(quán)利要求7所述制備方法，其特征在于所述滅菌方法為下列中的一種①0.45 的濾膜過濾；②常規(guī)熱壓滅菌；③C.低溫滅菌先降溫至_20°C保持l_48h，再降溫至_7(TC保持l_48h，后升溫至-20°C保持l_48h，再升至4°C保持l_48h，紫外照射30min-24h，此過程重復(fù)2-5次。
10.如權(quán)利要求1所述血管栓塞劑在制備惡性腫瘤經(jīng)導(dǎo)管動(dòng)脈化療栓塞的栓塞劑或子宮肌瘤、肺咯血、消化道出血或產(chǎn)后大出血?jiǎng)用}栓塞的血管栓塞劑中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明提供一種用于治療腫瘤的藥物緩釋溫敏血管栓塞凝膠劑。所述藥物緩釋血管栓塞凝膠劑是將藥物通過藥用載體包載制成。所述藥物為抗腫瘤藥物，藥用載體包括泊洛沙姆類聚合物、聚乙烯吡咯烷酮等或它們的組合物制得的凝膠。其中，聚合物材料占凝膠質(zhì)量百分含量為5-65％。凝膠粒徑范圍為10nm-150μm。本發(fā)明栓塞劑在常溫下為液態(tài)凝膠，利于經(jīng)導(dǎo)管直接注入，進(jìn)入體內(nèi)后隨溫度增高快速凝固為凝膠態(tài)。同時(shí)根據(jù)需要包載不同類別的藥物，通過藥物局部緩釋達(dá)到栓塞與藥物治療的雙重療效。因此，本發(fā)明可作為血管內(nèi)介入治療的栓塞劑，用于各種良、惡性腫瘤經(jīng)導(dǎo)管動(dòng)脈化療栓塞術(shù)。本發(fā)明制備方法簡(jiǎn)便，適于工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號(hào)A61L31/14GK102988274SQ20111008805
公開日2013年3月27日 申請(qǐng)日期2011年4月8日 優(yōu)先權(quán)日2010年9月8日
發(fā)明者段友容, 萬(wàn)智勇, 李曉昱 申請(qǐng)人:上海市腫瘤研究所