專(zhuān)利名稱(chēng)：一種單硝酸異山梨酯擇時(shí)控釋制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物制劑技術(shù)，具體涉及一種單硝酸異山梨酯擇時(shí)控釋制劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
抗心絞痛藥物是心血管藥物中的重要品類(lèi)，在常用的8類(lèi)心血管藥物中占據(jù)了 16%的比重。抗心絞痛藥包括如下幾類(lèi)①硝酸酯類(lèi)，以硝酸甘油、單硝酸異山梨酯為代表；②β受體阻滯劑，如普萘洛爾；③鈣拮抗劑，如硝苯地平、尼莫地平(參見(jiàn)常用抗高血壓藥)；④其它抗心絞痛藥，如嗎多明、雙嘧達(dá)莫等；⑤中草藥類(lèi)制劑，如丹參類(lèi)、銀杏葉類(lèi)、三七類(lèi)、麝香類(lèi)等中草藥提取物或中成藥。據(jù)統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，2001年全國(guó)中成藥類(lèi)防治心絞痛類(lèi)藥用藥總額達(dá)36. 56億元，其中醫(yī)院終端占80%，零售終端占 45.20%。常用防治心絞痛藥天然藥物占58. 89% ；硝酸酯類(lèi)占38. 14%，5-單硝酸異山梨酯(IS0S0rbide-5-m0n0nitrate，5-ISMN)藥理作用與硝酸異山梨酯相似，不需經(jīng)過(guò)第一代謝而直接起作用，絕對(duì)生物利用度達(dá)100%。有效血藥濃度穩(wěn)定，半衰期為4 5小時(shí)。作用維持時(shí)間較長(zhǎng)，口服吸收后分布迅速，是目前發(fā)現(xiàn)的最理想的硝酸酯類(lèi)藥物，使用廣泛。專(zhuān)利申請(qǐng)CN2004100308M. X，公開(kāi)了一種治療冠心病和心絞痛的單硝酸異山梨酯緩釋片，它包括單硝酸異山梨酯、緩釋劑、粘合劑、填充劑和潤(rùn)滑劑，其重量比為 100 QOO 320) (50 160) 30 1。制備工藝采用濕法制粒，顆粒烘干、整粒后， 加入適量潤(rùn)滑劑混勻、壓片即得。專(zhuān)利申請(qǐng)CN200610145665. 7，涉及醫(yī)藥用的硝酸異山梨酯或單硝酸異山梨酯的速釋(普通)/緩釋或速釋(普通)/控釋相結(jié)合的制劑。主要采用凝膠骨架和膜控方式達(dá)到設(shè)計(jì)制劑。普通的骨架和膜控制劑基本可達(dá)到一定的釋放效果，但是，單硝酸異山梨酯水溶性極好，采用以上兩種方式制備的制劑藥物釋放前期突釋效應(yīng)較為明顯，同時(shí)普通制劑的藥物釋放受到體內(nèi)胃腸道蠕動(dòng)、PH值、食物效應(yīng)等影響因素較多，體內(nèi)外以及個(gè)體間差異較大。并且，硝酸酯類(lèi)藥物存在非常迅速的耐藥性，耐藥機(jī)制不明確，有多種假設(shè)。與硝酸酯類(lèi)藥物的劑型、用藥途徑、劑量及用法有關(guān)。有研究結(jié)果表明血管對(duì)單硝酸異山梨酯(5-ISMN)產(chǎn)生耐藥性與其谷濃度有關(guān)，300ug/ml以上可很快產(chǎn)生耐受性，較長(zhǎng)時(shí)間低于 100ug/ml可避免耐受性。對(duì)于普通劑型，如普通片在體內(nèi)血藥濃度不穩(wěn)定，容易形成波峰波谷，口服普通制劑后血藥濃度上升過(guò)快，高達(dá)400ng/mL。為了避免耐藥性，F(xiàn)DA推薦的方案是以不對(duì)稱(chēng)時(shí)間間隔給藥，即每天早晨8點(diǎn)和下午3點(diǎn)給受試者服用5-ISMN普通片各一片。該方案可以有效的預(yù)防心絞痛的發(fā)作，其藥效至少持續(xù)12小時(shí)，既無(wú)零時(shí)效應(yīng)，又無(wú)反跳現(xiàn)象。但是研究表明，有80%病人在早晨均能較準(zhǔn)時(shí)(7 8時(shí)服藥)，但是第二次服藥病人隨意性較大，服藥時(shí)間較為分散，只有30%的病人在下午2 3時(shí)服藥，病人依從性較差，而達(dá)不到預(yù)期的效果。
滲透泵控釋制劑則是以滲透壓作為釋藥動(dòng)力。它具有零級(jí)釋藥特征明顯，能避免其他制劑應(yīng)用造成的血藥濃度波動(dòng)現(xiàn)象，減少胃腸道及全身的副作用，受胃腸道可變因素的影響小，可提高藥物應(yīng)用的安全性和有效性。因此，滲透泵控釋制劑已成為目前國(guó)內(nèi)外研究開(kāi)發(fā)的熱點(diǎn)。關(guān)于滲透泵制劑的文獻(xiàn)報(bào)道始見(jiàn)于1955年。隨著藥劑學(xué)基本理論和制劑工藝的發(fā)展，對(duì)于滲透泵制劑的研究逐步深入，尤其是70年代Theeuwex等的杰出貢獻(xiàn)，奠定了滲透泵制劑在控釋制劑中的特殊地位。美國(guó)的Alza公司是第一個(gè)應(yīng)用滲透泵技術(shù)的公司，至今其OROSTM技術(shù)仍居世界前列?？诜B透泵制劑有著悠久的歷史并已經(jīng)有若干產(chǎn)品上市，如沙丁胺醇(舒喘靈)滲透泵片、偽麻黃堿滲透泵片、鹽酸維拉帕米擇時(shí)滲透泵片和硝苯地平控釋片等。采用滲透泵技術(shù)可有效控制單硝酸異山梨酯前期的突釋效應(yīng)，但由于現(xiàn)有技術(shù)缺乏藥物進(jìn)入體內(nèi)后的釋放時(shí)滯行為，導(dǎo)致血藥濃度處于高位期間過(guò)長(zhǎng)，極易導(dǎo)致耐藥性的產(chǎn)生，嚴(yán)重影響單硝酸異山梨酯對(duì)冠心病患者治療的有效性。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問(wèn)題既是為了克服現(xiàn)有技術(shù)中單硝酸異山梨酯緩控釋制劑進(jìn)入體內(nèi)后的突釋效應(yīng)，同時(shí)也是為了克服現(xiàn)有技術(shù)中單硝酸異山梨酯緩控釋制劑進(jìn)入體內(nèi)后的釋放無(wú)時(shí)滯效應(yīng)而導(dǎo)致低血藥濃度(< lOOug/ml)期間短暫、易產(chǎn)生耐藥性和療效降低的缺陷；且符合冠心病在睡眠后期異相睡眠期間逐漸延長(zhǎng)的睡眠周期中容易發(fā)病的臨床特點(diǎn)，而提供了一種單硝酸異山梨酯擇時(shí)控釋制劑及其制備方法。本發(fā)明單硝酸異山梨酯擇時(shí)控釋制劑是一種具有一定時(shí)滯、精準(zhǔn)符合睡眠周期易發(fā)冠心病生理病理期間臨床治療需要、平穩(wěn)長(zhǎng)效釋藥特征的滲透泵片，與市售長(zhǎng)效制劑異樂(lè)定相比，能提供更持久平穩(wěn)的血藥濃度，且生物等效。本發(fā)明人制得了一種單硝酸異山梨酯擇時(shí)控釋制劑，其與現(xiàn)有的單硝酸異山梨酯緩釋制劑相比，具有更平穩(wěn)的血藥濃度曲線。且可以順應(yīng)睡眠周期與冠心病發(fā)病相關(guān)性的病理生理學(xué)特點(diǎn)，即臨睡服用，在異相睡眠周期逐漸延長(zhǎng)、冠心病易發(fā)的睡眠周期后期釋放；按一定速率平穩(wěn)釋放一整天，既滿足冠心病治療需要，又存在一段血藥濃度空白期或低血藥濃度期，有效預(yù)防耐藥性的產(chǎn)生。因此，本發(fā)明涉及一種單硝酸異山梨酯擇時(shí)控釋制劑，其各結(jié)構(gòu)層由內(nèi)至外依次排列為含有助推層和含藥層的雙層片芯、隔離衣膜、以及帶有釋藥孔的半透衣膜；本發(fā)明的單硝酸異山梨酯擇時(shí)控釋制劑還可包含防潮隔離衣膜，其在帶有釋藥孔的半透衣膜的外層。其中，所述含藥層包括單硝酸異山梨酯和含藥層輔料。所述的含藥層的單硝酸異山梨酯的重量為含藥層重量的16 50重量％，更佳的為20 50重量％。所述的含藥層輔料的重量為含藥層的50 84重量％，較佳的為含藥層50 80 重量％。所述的含藥層輔料包含藥物載體、穩(wěn)定性調(diào)節(jié)劑、抗粘劑、潤(rùn)滑劑和著色劑中的一種或多種，更佳的為至少包含藥物載體和穩(wěn)定性調(diào)節(jié)劑。其中，所述的藥物載體選自聚維酮、共聚維酮、卡波姆、羥丙甲纖維素、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、乙基纖維素和海藻酸鈉中的一種或多種，優(yōu)選羥丙甲纖維素、聚維酮和共聚維酮的一種或多種；藥物載體的含量為含藥層重量的20% 76%重量％，更佳的為30% 70%重量％。所述的穩(wěn)定性調(diào)節(jié)劑為乳糖、甘露醇、山梨醇、羧甲基纖維素鈉以及水溶性無(wú)機(jī)鹽 (如氯化鈉和/或氯化鉀)中的一種或多種，優(yōu)選乳糖和/或甘露醇。穩(wěn)定性調(diào)節(jié)劑的含量
為含藥層重量的8 50重量％。所述的抗粘劑為膠狀二氧化硅和/或滑石粉，抗粘劑的含量為含藥層輔料重量的
0 7重量％。所述的潤(rùn)滑劑為硬脂酸、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、聚乙二醇和硬脂富馬酸鈉的一種或多種。潤(rùn)滑劑的含量為含藥層輔料重量的O 2重量％。所述的著色劑的含量為含藥層輔料重量的0 2重量％。本發(fā)明中，所述的助推層包括膨脹劑、滲透壓促進(jìn)劑、潤(rùn)滑劑和著色劑中的一種或多種，其中膨脹劑和滲透壓促進(jìn)劑是助推層的關(guān)鍵組成，因此更佳的，助推層至少包含膨脹劑和滲透壓促進(jìn)劑。其中，所述膨脹劑較佳的選自羧甲基淀粉鈉、羥丙甲纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥乙基纖維素、卡波姆和海藻酸鈉中的一種或多種，優(yōu)選羧甲基淀粉鈉和/或羥丙甲纖維素。 所述的膨脹劑的含量為助推層重量的35% 90重量％。所述的滲透壓促進(jìn)劑較佳的選自氯化鈉、乳糖、甘露醇、葡萄糖、蔗糖、和果糖中的一種或多種，優(yōu)選氯化鈉。滲透壓促進(jìn)劑的含量為助推層重量的7% 60重量％，更佳的為
20% 40重量％。所述的潤(rùn)滑劑的種類(lèi)同前所述，其含量為助推層重量的0 3重量％。所述的著色劑為氧化鐵紅、氧化鐵黃、氧化鐵紫和氧化鐵黑的一種或多種。著色劑
的含量為助推層重量的0 2重量％。本發(fā)明中，所述的隔離衣膜包覆在雙層片芯外層，是產(chǎn)生時(shí)滯的關(guān)鍵物質(zhì)，其由衣膜材料，以及致孔劑和/或增塑劑組成，衣膜材料選自羥丙甲纖維素和/或聚維酮；所述的增塑劑選自聚乙二醇、鄰苯二甲酸甲酯、鄰苯二甲酸乙酯、癸二酸二丁酯、檸檬酸三乙酯、檸檬酸三丁酯、乙?；鶛幟仕崛□ァ⒏视痛姿狨ズ捅吐橛椭械囊环N或多種；所述的致孔劑選自乙二醇、甘油、聚維酮、共聚維酮和羥丙甲纖維素中的一種或多種。所述隔離衣膜的重量百分比含量為整個(gè)控釋制劑重量的4. 95% 42. 17重量％， 優(yōu)選9. 68% 33. 73重量％。本發(fā)明中，所述的帶有釋藥孔的半透衣膜在隔離衣膜外層，其為具有水分通透性的半透衣膜，所述的帶有釋藥孔的半透衣膜包括成膜材料，還可進(jìn)一步包含致孔劑和/或增塑劑。其中的成膜材料可選自醋酸纖維素、乙基纖維素和丙烯酸樹(shù)脂的一種或多種，優(yōu)選醋酸纖維素。所述的帶有釋藥孔的半透衣膜中的致孔劑可選自聚乙二醇、甘油、聚維酮、共聚維酮和羥丙甲纖維素中的一種或多種。所述的帶有釋藥孔的半透衣膜中的增塑劑可選自聚乙二醇、鄰苯二甲酸甲酯、鄰苯二甲酸乙酯、癸二酸二丁酯、檸檬酸三乙酯、檸檬酸三丁酯、乙?；鶛幟仕崛□?、甘油醋酸酯和蓖麻油中的一種或多種。所述的帶有釋藥孔的半透衣膜的含量為整個(gè)控釋制劑重量的1. 7% 67. 47重量％，優(yōu)選3. 0% 49. 80重量％。所述的帶有釋藥孔的半透衣膜上的釋藥孔可為一個(gè)或多個(gè)，可采用激光打孔法或機(jī)械打孔法打孔，釋藥孔的孔徑大小較佳的為0. 3mm 1. 2mm,更佳的為0. 5mm 1. 2mm。
本發(fā)明中，所述的半透膜外的防潮隔離衣膜的成膜材料可選自羥丙甲纖維素、聚乙烯醇和丙烯酸樹(shù)脂中的一種或多種。所述的防潮隔離衣膜的含量為整個(gè)控釋制劑重量的 0 10. 44重量％，優(yōu)選2. 76% 8. 63重量％。本發(fā)明還涉及上述單硝酸異山梨酯擇時(shí)控釋制劑的制備方法，其包含下列步驟 ①分別制備含藥層和助推層；②壓制雙層片芯；③包隔離衣膜；④包半透衣膜。所述的制備方法中，在步驟④之后，還可以包含步驟⑤包防潮隔離衣膜。上述各步驟所用的條件均可為本領(lǐng)域制備滲透泵制劑中所用的常規(guī)條件。步驟①中，為了增加壓片過(guò)程中助推層的流動(dòng)性以及防止在壓片過(guò)程中含藥層藥物含量減少，需要對(duì)含藥層和助推層分別進(jìn)行制粒，制粒方式可包括干法制?；驖穹ㄖ屏?。其中，較佳的，在進(jìn)行濕法制粒的時(shí)候采用流化床或在一定濕度條件下放置一段時(shí)間后制粒。其中，對(duì)含藥層進(jìn)行濕法制粒的方法優(yōu)選下述步驟將單硝酸異山梨酯和含藥層其他輔料(除潤(rùn)滑劑)加入流化床，混合均勻后，噴入一定濃度的乙醇水溶液，經(jīng)過(guò)噴霧和干燥，至顆粒大小符合壓片要求即可，備用。對(duì)助推層進(jìn)行濕法制粒的方法較佳的包含下列步驟助推層各組分(除潤(rùn)滑劑) 加入流化床，混合均勻后，噴入一定濃度的乙醇水溶液，經(jīng)過(guò)噴霧和干燥，至顆粒大小符合壓片要求即可，備用。步驟②中，壓制雙層片芯時(shí)刻通過(guò)雙層壓片機(jī)壓制。步驟③和④中較佳的均采用包衣鍋進(jìn)行包衣處理。步驟③中的步驟較佳的如下將步驟②得到的雙層片芯包隔離衣至所需包衣增重，充分干燥，去除其中溶劑殘留。步驟④中的步驟較佳的如下在將步驟③所得制劑外包半透衣膜，至所需增重， 充分干燥，去除其中溶劑殘留，通過(guò)機(jī)械或激光打孔方式在含藥層一側(cè)的半透膜上打一個(gè)或多個(gè)釋藥孔。步驟④中，溶解成膜材料的溶劑較佳的選自丙酮、水、乙醇、異丙醇、二氯甲烷、甲醇和乙酸乙酯的一種或多種；優(yōu)選丙酮。本發(fā)明中，在不違背本領(lǐng)域常識(shí)的基礎(chǔ)上，上述各優(yōu)選條件，可任意組合，即得本發(fā)明各較佳實(shí)例。本發(fā)明所用試劑和原料均市售可得。本發(fā)明的積極進(jìn)步效果在于本發(fā)明單硝酸異山梨酯擇時(shí)控釋制劑能夠準(zhǔn)確順應(yīng)睡眠周期與冠心病發(fā)病相關(guān)性的病理生理學(xué)特點(diǎn)，即臨睡時(shí)服用，在異相睡眠周期逐漸延長(zhǎng)、冠心病易發(fā)的睡眠周期后期開(kāi)始釋放，按一定速率平穩(wěn)釋放一整天，滿足冠心病治療的需要、尤其是滿足睡眠周期后期冠心病高危發(fā)作的有效治療對(duì)血藥濃度水平的需要，又存在一段血藥濃度空白期或低血藥濃度期，有效預(yù)防耐藥性的產(chǎn)生；且每日服用一次、治療順應(yīng)性提高，顯著提升單硝酸異山梨酯對(duì)冠心病的治療效果，且與長(zhǎng)效異樂(lè)定生物等效。


圖1為實(shí)施例1中所制滲透泵片(即本發(fā)明的單硝酸異山梨酯擇時(shí)控釋制劑)的釋放曲線。圖2為實(shí)施例2中所制滲透泵片(即本發(fā)明的單硝酸異山梨酯擇時(shí)控釋制劑)的釋放曲線。圖3為實(shí)施例3中所制滲透泵片(即本發(fā)明的單硝酸異山梨酯擇時(shí)控釋制劑)的釋放曲線。圖4為實(shí)施例4中所制滲透泵片(即本發(fā)明的單硝酸異山梨酯擇時(shí)控釋制劑)的釋放曲線。圖5為實(shí)施例5中所制滲透泵片(即本發(fā)明的單硝酸異山梨酯擇時(shí)控釋制劑)的釋放曲線。圖6為實(shí)施例6中所制滲透泵片(即本發(fā)明的單硝酸異山梨酯擇時(shí)控釋制劑)的釋放曲線。圖7為實(shí)施例6中所制滲透泵片(即本發(fā)明的單硝酸異山梨酯擇時(shí)控釋制劑)以及長(zhǎng)效異樂(lè)定在Beagle犬中的血藥濃度比較。圖8為實(shí)施例1的制備過(guò)程圖。圖9為實(shí)施例2的制備過(guò)程圖。圖10為實(shí)施例3的制備方法過(guò)程圖。圖11為實(shí)施例4的制備方法過(guò)程圖。圖12為實(shí)施例5的制備方法過(guò)程圖。圖13為實(shí)施例6的制備方法過(guò)程圖。
具體實(shí)施例方式下面通過(guò)實(shí)施例的方式進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明，但并不因此將本發(fā)明限制在所述的實(shí)施例范圍之中。下列實(shí)施例中未注明具體條件的實(shí)驗(yàn)方法，按照常規(guī)方法和條件，或按照商品說(shuō)明書(shū)選擇。實(shí)施例1a.含藥層處方
權(quán)利要求
1.一種單硝酸異山梨酯擇時(shí)控釋制劑，其特征在于其各結(jié)構(gòu)層由內(nèi)至外依次排列為含有助推層和含藥層的雙層片芯、隔離衣膜、以及帶有釋藥孔的半透衣膜；其中，所述的含藥層包括單硝酸異山梨酯和含藥層輔料；所述的含藥層的單硝酸異山梨酯的重量為含藥層重量的16 50重量％ ；所述的含藥層輔料的重量為含藥層的50 84重量％ ；所述的含藥層輔料包含藥物載體、穩(wěn)定性調(diào)節(jié)劑、抗粘劑、潤(rùn)滑劑和著色劑中的一種或多種；其中，所述的藥物載體選自聚維酮、共聚維酮、卡波姆、羥丙甲纖維素、羥丙基纖維素、 羥乙基纖維素、乙基纖維素和海藻酸鈉中的一種或多種；藥物載體的含量為含藥層重量的20% 76%重量％ ；所述的穩(wěn)定性調(diào)節(jié)劑為乳糖、甘露醇、山梨醇、羧甲基纖維素鈉以及水溶性無(wú)機(jī)鹽中的一種或多種；穩(wěn)定性調(diào)節(jié)劑的含量為含藥層重量的8 50重量％ ；所述的抗粘劑為膠狀二氧化硅和/或滑石粉，抗粘劑的含量為含藥層輔料重量的0 7重量％ ；所述的潤(rùn)滑劑為硬脂酸、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、聚乙二醇和硬脂富馬酸鈉的一種或多種；含藥層中的潤(rùn)滑劑的含量為含藥層輔料重量的0 2重量％ ； 所述的著色劑的含量為含藥層輔料重量的0 2重量％ ； 所述的助推層包括膨脹劑、滲透壓促進(jìn)劑、潤(rùn)滑劑和著色劑中的一種或多種； 其中，所述的膨脹劑的含量為助推層重量的35% 90重量％ ； 所述的滲透壓促進(jìn)劑的含量為助推層重量的7% 60重量％ ； 所述的助推層中的潤(rùn)滑劑為硬脂酸、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、聚乙二醇和硬脂富馬酸鈉的一種或多種，其含量為助推層重量的0 3重量％ ；所述的著色劑為氧化鐵紅、氧化鐵黃、氧化鐵紫和氧化鐵黑的一種或多種；著色劑的含量為助推層重量的0 2重量％ ；所述的隔離衣膜由衣膜材料，以及致孔劑和/或增塑劑組成，衣膜材料選自羥丙甲纖維素和/或聚維酮；所述的增塑劑選自聚乙二醇、鄰苯二甲酸甲酯、鄰苯二甲酸乙酯、癸二酸二丁酯、檸檬酸三乙酯、檸檬酸三丁酯、乙?；鶛幟仕崛□ァ⒏视痛姿狨ズ捅吐橛椭械囊环N或多種；所述的致孔劑選自乙二醇、甘油、聚維酮、共聚維酮和羥丙甲纖維素中的一種或多種；所述的隔離衣膜的重量百分比含量為整個(gè)控釋制劑重量的4. 95% 42. 17重量％ ； 所述的帶有釋藥孔的半透衣膜包括成膜材料；所述的帶有釋藥孔的半透衣膜的含量為整個(gè)控釋片重量的1.7% 67. 47重量％。
2.如權(quán)利要求1所述的單硝酸異山梨酯擇時(shí)控釋制劑，其特征在于所述的單硝酸異山梨酯擇時(shí)控釋制劑還包含防潮隔離衣膜，其在帶有釋藥孔的半透衣膜的外層；所述的防潮隔離衣膜的含量為整個(gè)控釋片重量的0 10. 44重量％。
3.如權(quán)利要求1或2所述的單硝酸異山梨酯擇時(shí)控釋制劑，其特征在于所述的防潮隔離衣膜的成膜材料選自羥丙甲纖維素、聚乙烯醇和丙烯酸樹(shù)脂中的一種或多種；所述的防潮隔離衣膜的含量為整個(gè)控釋制劑重量的2. 76% 8. 63重量％。
4.如權(quán)利要求1或2所述的單硝酸異山梨酯擇時(shí)控釋制劑，其特征在于 所述的含藥層的單硝酸異山梨酯的重量為含藥層重量的20 50重量％ ；所述的含藥層輔料的重量為含藥層的50 80重量％ ；所述的含藥層輔料至少包含藥物載體和穩(wěn)定性調(diào)節(jié)劑；含藥層中，所述的藥物載體選自羥丙甲纖維素、聚維酮和共聚維酮的一種或多種；藥物載體的含量為含藥層重量的30% 70%重量％ ；所述的穩(wěn)定性調(diào)節(jié)劑為乳糖和/或甘露醇，穩(wěn)定性調(diào)節(jié)劑中的水溶性無(wú)機(jī)鹽為氯化鈉和/或氯化鉀。
5.如權(quán)利要求1或2所述的單硝酸異山梨酯擇時(shí)控釋制劑，其特征在于所述的助推層中，至少包含膨脹劑和滲透壓促進(jìn)劑，所述的膨脹劑選自羧甲基淀粉鈉、羥丙甲纖維素、 羧甲基纖維素鈉、羥乙基纖維素、卡波姆和海藻酸鈉中的一種或多種；所述的滲透壓促進(jìn)劑選自氯化鈉、乳糖、甘露醇、葡萄糖、蔗糖、和果糖中的一種或多種；滲透壓促進(jìn)劑的含量為助推層輔料重量的20% 40重量％。
6.如權(quán)利要求1或2所述的單硝酸異山梨酯擇時(shí)控釋制劑，其特征在于所述的隔離衣膜的重量百分比含量為整個(gè)控釋片重量的9. 68% 33. 73重量％。
7.如權(quán)利要求1或2所述的單硝酸異山梨酯擇時(shí)控釋制劑，其特征在于所述的帶有釋藥孔的半透衣膜中，其中的成膜材料選自醋酸纖維素、乙基纖維素和丙烯酸樹(shù)脂的一種或多種；所述的帶有釋藥孔的半透衣膜還包含致孔劑和/或增塑劑；其中所述的帶有釋藥孔的半透衣膜中的致孔劑選自聚乙二醇、甘油、聚維酮、共聚維酮和羥丙甲纖維素中的一種或多種；所述的帶有釋藥孔的半透衣膜中的增塑劑選自聚乙二醇、鄰苯二甲酸甲酯、鄰苯二甲酸乙酯、癸二酸二丁酯、檸檬酸三乙酯、檸檬酸三丁酯、乙酰基檸檬酸三丁酯、甘油醋酸酯和蓖麻油中的一種或多種。
8.如權(quán)利要求1或2所述的單硝酸異山梨酯擇時(shí)控釋制劑，其特征在于所述的帶有釋藥孔的半透衣膜的含量為整個(gè)控釋制劑重量的3. 0% 49. 80重量％。
9.如權(quán)利要求1或2所述的單硝酸異山梨酯擇時(shí)控釋制劑，其特征在于所述的帶有釋藥孔的半透衣膜上的釋藥孔采用激光打孔法或機(jī)械打孔法打孔，釋藥孔的孔徑大小為 0. 3mm 1. 2mm0
10.如權(quán)利要求1或2所述的單硝酸異山梨酯擇時(shí)控釋制劑的制備方法，其特征在于包含下列步驟①分別制備含藥層和助推層；②壓制雙層片芯；③包隔離衣膜；④包半透衣膜；當(dāng)所述的單硝酸異山梨酯擇時(shí)控釋制劑包含防潮隔離衣膜時(shí)，還包含步驟⑤包防潮隔離衣膜。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種單硝酸異山梨酯擇時(shí)控釋制劑及其制備方法。本發(fā)明的單硝酸異山梨酯擇時(shí)控釋制劑具有一定時(shí)滯以及長(zhǎng)效平穩(wěn)釋放；包含帶有釋藥孔的半透膜、隔離衣膜以及由含藥層和助推層組成的雙層片芯。本發(fā)明的單硝酸異山梨酯擇時(shí)控釋制劑是一種具有一定時(shí)滯、平穩(wěn)長(zhǎng)效釋藥特征的滲透泵片，與市售長(zhǎng)效制劑異樂(lè)定相比，能提供更持久平穩(wěn)的血藥濃度，且生物等效。
文檔編號(hào)A61K47/38GK102293760SQ20111005276
公開(kāi)日2011年12月28日 申請(qǐng)日期2011年3月4日 優(yōu)先權(quán)日2011年3月4日
發(fā)明者應(yīng)麗, 朱春柳, 楊怡靜, 潘弘, 甘勇, 韓建生, 高科攀 申請(qǐng)人:上海醫(yī)藥集團(tuán)股份有限公司