專利名稱：含維生素d和二甲雙胍的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物領(lǐng)域，更具體地涉及含維生素D或其衍生物與雙胍類藥物的藥物組合物，以及所述組合物在預(yù)防和治療大腸息肉發(fā)生、增生、復(fù)發(fā)及大腸癌等疾病中的應(yīng)用
背景技術(shù)：
大腸息肉是指自粘膜表面突向腸腔的隆起性病變，可以帶蒂或不帶蒂。在大腸息肉中，有些是腫瘤性息肉，有些是非腫瘤性息肉。其中，腫瘤性息肉占70% 80%，與大腸癌關(guān)系密切。大腸息肉的治療是發(fā)現(xiàn)息肉后即行摘除，目前以內(nèi)鏡下摘除為主。由于大腸息肉患者多無癥狀或僅有不明顯癥狀，臨床上往往重視大腸癌而無法顧及甚至忽略了大腸息肉的早期發(fā)現(xiàn)和治療。然而，大腸息肉具有多發(fā)惡變的傾向，是大腸癌發(fā)生的重要因素之一。從預(yù)防大腸息肉的角度來預(yù)防大腸癌值得探討。西方發(fā)達(dá)國家普遍對50歲以上無癥狀正常人進(jìn)行大腸鏡篩查早期發(fā)現(xiàn)并摘除大腸息肉被證明為迄今為止唯一能延長生命的篩查手段。大腸癌為結(jié)腸癌和直腸癌的總稱，亦稱結(jié)腸直腸癌或結(jié)直腸癌。大腸癌是指大腸粘膜上皮在環(huán)境或遺傳等多種致癌因素作用下發(fā)生的惡性病變預(yù)后不良，死亡率較高。大腸癌是大腸粘膜上皮起源的惡性腫瘤，是最常見的消化道惡性腫瘤之一。近年來的研究認(rèn)為其發(fā)展途徑為“正常粘膜-異常腺窩病灶-大腸息肉腺瘤-腺癌”。在世界范圍內(nèi)我國屬于大腸癌低發(fā)區(qū)，但近年來大腸癌同肺癌一樣已有快速上升趨勢。大腸癌和其他惡性腫瘤一樣，病因尚未明確，可能與環(huán)境因素、遺傳因素、大腸腺瘤、慢性大腸炎癥等有關(guān)。大腸癌的治療以手術(shù)切除癌腫為首選，輔之以放射治療、化療藥物治療及中醫(yī)藥治療等。然而，迄今為止對于大腸息肉和大腸癌尚沒有令人滿意的治療藥物，因此本領(lǐng)域迫切需要開發(fā)新的能夠用于治療和/或預(yù)防大腸息肉和大腸癌的藥物。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的就是提供一種新的可有效治療和/或預(yù)防大腸息肉和大腸癌的藥物組合物。本發(fā)明的另一目的是提供所述的藥物組合物在治療和/或預(yù)防大腸息肉和大腸癌等疾病中的應(yīng)用。在本發(fā)明的第一方面，提供了一種藥物組合物，所述的藥物組合物含有活性成分(a)維生素D;活性成分(b) 二甲雙胍或其藥學(xué)上可接受的鹽；以及(c)藥學(xué)上可接受的載體。在另一優(yōu)選例中，所述的二甲雙胍的藥學(xué)上可接受的鹽是鹽酸二甲雙胍。
在另一優(yōu)選例中，所述維生素D包括維生素D2、維生素D3、阿法骨化醇、骨化二醇(25-羥基維生素D)、骨化三醇(la，25_ 二羥基維生素D)、雙氫速留醇(DHT)或其組合。在另一優(yōu)選例中，所述的活性成分(a)和活性成分(b)的比例(國際單位U 毫克mg)為I : 100至50 1，較佳地為I : 12至15 2，更佳地為I : 4至5 2。按重量計(jì)，活性成分(a)和(b)的重量比通常為0. 00125-0. 125mg維生素D 100-5000mg鹽酸二甲雙胍，較佳地為0.0075-0. 075mg維生素D 400_3600mg鹽酸二甲雙胍，更佳地為0.0075-0. 025mg維生素D 400_1200mg鹽酸二甲雙胍。在另一優(yōu)選例中，所述的活性成分(a)和活性成分(b)的總含量為組合物的I 99wt %,更佳地為5 90wt %。在另一優(yōu)選例中，所述的藥物組合物還可含有其他藥物活性成分，其中包括治療腫瘤的活性成分如順鉬、紫杉醇、或抗腫瘤的抗體等。在另一優(yōu)選例中，所述組合物的劑型為口服劑型，其中包括片劑、膠囊劑、膜劑、顆粒劑等，還包括緩釋型或非緩釋型劑型。在本發(fā)明的第二方面，提供了本發(fā)明第一方面中所述的藥物組合物的用途，它用于制備治療和/或預(yù)防大腸息肉及大腸癌的藥物。在另一優(yōu)選例中，所述的治療或預(yù)防包括減少大腸的異常腺窩病灶數(shù)目。在本發(fā)明的第三方面，提供了一種由活性成分(a)維生素D和活性成分(b) 二甲雙胍或其藥學(xué)上可接受的鹽所構(gòu)成的組合或混合物的用途，所述的組合或混合物被用于制備治療和/或預(yù)防大腸息肉及大腸癌的藥物。在本發(fā)明的第四方面，提供了一種藥盒，所述藥盒含有(i)第一容器，以及裝于該第一容器中的活性成分(a)維生素D或含有活性成分
(a)的藥物；(ii)第二容器，以及裝于該第二容器中的活性成分(b) 二甲雙胍或其藥學(xué)上可接受的鹽或含有活性成分(b)的藥物；以及(iii)說明書，所述說明書中記載了聯(lián)合給予活性成分(a)和活性成分(b)從而治療和/或預(yù)防大腸息肉及大腸癌的說明。在另一優(yōu)選例中，所述的第一容器和第二容器中的藥物是含活性成分(a)的單方制劑以及含活性成分(b)的單方制劑。在另一優(yōu)選例中，所述藥物的劑型為口服劑型。在本發(fā)明的第五方面，提供了一種治療和/或預(yù)防大腸息肉及大腸癌的方法，所述的方法包括步驟給需要的哺乳動物對象施用活性成分(a)維生素D以及活性成分(b)二甲雙胍或其藥學(xué)上可接受的鹽，或者施用含有所述活性成分(a)和活性成分(b)的藥物組合物。在另一優(yōu)選例中，所述的施用包括同時(shí)施用或先后施用。其中所述的先后施用包括在施用間隔< 24小時(shí)，較佳地施用間隔< 12小時(shí)，更佳地施用間隔< 6小時(shí)的情況下，先后服用活性成分(a)和(b)，或先后服用活性成分(b)和(a)。 在另一優(yōu)選例中，所述的哺乳動物包括人。應(yīng)理解，在本發(fā)明范圍內(nèi)中，本發(fā)明的上述各技術(shù)特征和在下文(如實(shí)施例)中具體描述的各技術(shù)特征可以互相組合，從而構(gòu)成新的或優(yōu)選的技術(shù)方案。限于篇幅，在此不再累述。


圖I顯示了正常腺窩。圖2顯示了異常腺窩病灶A(yù)CF (AC = I)。圖3顯示了異常腺窩病灶A(yù)CF (AC = 2)。圖4顯示了異常腺窩病灶A(yù)CF (AC = 3)。圖5顯示了異常腺窩病灶A(yù)CF (AC彡4)。圖6顯示了粘膜增生。圖7顯示了大腸粘膜(正常)。圖8顯示了大腸粘膜(發(fā)生腫瘤)。圖9顯示了各實(shí)驗(yàn)組中ACF總數(shù)。圖中，組別#1至#11分別是空白對照組、模型對照組、維生素D3低劑量組、維生素D3中劑量組、維生素D3高劑量組、二甲雙胍低劑量組、二甲雙胍中劑量組、二甲雙胍高劑量組、聯(lián)合用藥組A、聯(lián)合用藥組B、聯(lián)合用藥組C(見表3)。
具體實(shí)施例方式本發(fā)明人經(jīng)過廣泛而深入的研究和篩選，意外地發(fā)現(xiàn)，由(a)維生素D或其衍生物和(b) 二甲雙胍或其藥學(xué)上可接受的鹽這兩種活性成分居然能夠協(xié)同地、有效地預(yù)防和抑制大腸息肉的發(fā)生、增生、復(fù)發(fā)及大腸癌。在此基礎(chǔ)上完成了本發(fā)明。維生素D及其衍生物在本發(fā)明的組合物中，核心的活性成分之一是維生素D及其衍生物。維生素D及其衍生物(Vitamin D and Analogs) 一直以來屬于維生素類藥，主要用于維生素D缺乏的預(yù)防與治療，也用于低鈣血癥、低磷血癥、佝僂病、骨軟化癥及嬰兒手足搐搦癥等的預(yù)防與治療。大劑量也用于皮膚結(jié)核、皮膚及粘膜各型紅斑狼瘡等。維生素D是具有膽骨化醇(cholecalciferol)生物活性的類固醇衍生物，主要包括維生素D2和維生素D3。維生素D均為不同的維生素D原經(jīng)紫外照射后產(chǎn)生的衍生物。如本文所用，術(shù)語“維生素D”，不僅包括維生素D，也包括維生素D的前體藥物或衍生物，如阿法骨化醇(Alfacalcidol)、骨化二醇(25-羥基維生素D)、骨化三醇(Ia，25-二羥基維生素D)、雙氫速留醇(DHT)等具有相同臨床和醫(yī)學(xué)作用的同族物質(zhì)。這些衍生物可體內(nèi)可轉(zhuǎn)換維生素D或其類似物，并具有與維生素D2或D3相同或類似的生物活性。在本發(fā)明的復(fù)方藥物組合物(或單方藥物組合物)中，維生素D的含量通常為0. 0075-0. 075mg(或300-3000國際單位)每片(每劑)，較佳地為0. 0075-0. 025mg(或300-1000國際單位單位)每片(每劑)。二甲雙胍或其藥學(xué)上可接受的鹽在本發(fā)明的組合物中，另一種核心的活性成分是二甲雙胍或其藥學(xué)上可接受的鹽。一種常用的二甲雙胍的藥學(xué)上可接受的鹽是鹽酸二甲雙胍。鹽酸二甲雙胍(Metformin Hydrochloride)屬雙胍類口服降糖藥,在2型糖尿病的臨床治療中已應(yīng)用多 年。
在本發(fā)明的復(fù)方藥物組合物(或單方藥物組合物)中，二甲雙胍或其藥學(xué)上可接受的鹽的含量通常為0. 3-3. Og每片(每劑)，較佳地為1-1. 5g每片(每劑)。在本發(fā)明中，活性成分(a)和活性成分(b)的比例(U mg)通常為I : 100至50 1，較佳地為I : 12至15 2，更佳地為I : 4至5 2。另外，按重量計(jì)，所述維生素D和二甲雙胍或其藥學(xué)上可接受的鹽的含量比(重量)通常為 I : 4. 8X IO5 至 3 I. 6X104，更佳地為 I : I. 6X IO5 至 I : 1.6X104。較佳地，活性成分(a)和(b)的重量比通常為0.00125-0. 125mg維生素D 100_5000mg鹽酸二甲雙胍，較佳地為0.0075-0. 075mg維生素D 400_3600mg鹽酸二甲雙胍，更佳地為0. 0075-0. 025mg 維生素 D 400_1200mg 鹽酸二甲雙胍。 復(fù)方藥物組合物和藥盒本發(fā)明提供了含有活性成分(a)維生素D ;活性成分(b) 二甲雙胍或其藥學(xué)上可接受的鹽；以及(C)藥學(xué)上可接受的載體的復(fù)方藥物組合物。本發(fā)明的復(fù)方藥物組合物的劑型和制備方法沒有特別限制，可用本領(lǐng)域常規(guī)通用的制法制成片劑、膠囊、顆粒劑、緩釋劑、注射劑等各種劑型。一種優(yōu)選的劑型是口服制劑。本發(fā)明還提供了一種可用于預(yù)防或治療大腸息肉和大腸癌的藥盒，該藥盒含有(i)第一容器，以及裝于該第一容器中的活性成分(a)維生素D或含有活性成分(a)的藥物；(ii)第二容器，以及裝于該第二容器中的活性成分(b) 二甲雙胍或其藥學(xué)上可接受的鹽或含有活性成分(b)的藥物；以及(iii)說明書，所述說明書中記載了聯(lián)合給予活性成分(a)和活性成分(b)從而治療和/或預(yù)防大腸息肉及大腸癌的說明。在另一優(yōu)選例中，所述的藥物是含活性成分(a)的單方制劑以及含活性成分(b)的單方制劑。在另一優(yōu)選例中，所述藥物的劑型為口服劑型如片劑。本發(fā)明的制劑和藥盒適用于預(yù)防和治療大腸息肉的發(fā)生、增生和復(fù)方，尤其是減少大腸的異常腺窩病灶數(shù)目。本發(fā)明的制劑和藥盒還適用于預(yù)防和治療大腸癌。本發(fā)明制劑可以每天服用一次或兩次，或者以緩釋方式隔日服用一次。優(yōu)選的方式是每天服藥一次，因?yàn)檫@樣便于病人堅(jiān)持，從而顯著提高病人服藥的順應(yīng)性。服用時(shí)，極大多數(shù)病例一般每天應(yīng)用的總劑量應(yīng)低于(或少數(shù)病例等于或略大于)各個(gè)單藥的每天常用劑量，即極大多數(shù)病例維生素D每天劑量宜少于0. 025mg (或1000單位)、二甲雙胍或其藥學(xué)上可接受的鹽每天宜少于1200mg (對于60kg的人而言)。當(dāng)然，所用的活性成分的有效劑量可隨給藥的模式和待治療的疾病的嚴(yán)重程度等而有所變化。治療和預(yù)防方法本發(fā)明還提供了用本發(fā)明的兩種活性成分或相應(yīng)的藥物對大腸息肉和/或大腸癌進(jìn)行治療和預(yù)防的方法，它包括給哺乳動物施用有效量的活性成分(a)維生素D以及活性成分(b) 二甲雙胍或其藥學(xué)上可接受的鹽，或者施用含有所述活性成分(a)和活性成分
(b)的藥物組合物。當(dāng)本發(fā)明兩種活性成分被用于上述用途時(shí)，可與一種或多種藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑混合，如溶剤、稀釋劑等，而且可以用如下形式ロ服給藥片劑、丸剤、膠囊、可分散的粉末、顆?；驊腋∫?含有如約O. 05-5%懸浮劑)、糖漿(含有如約10-50%糖)、和酏劑(含有約20-50%こ醇)，或者以無菌可注射溶液或懸浮液形式(在等滲介質(zhì)中含有約O. 05-5%懸浮劑)進(jìn)行非腸胃給藥。例如，這些藥物制劑可含有與載體混合的約O. 01-99%，更佳地約為O. 1% -90% (重量)的活性成分。本發(fā)明的兩種活性成分或藥物組合物可以通過常規(guī)途徑進(jìn)行給藥，其中包括(但并不限干)肌內(nèi)、腹膜內(nèi)、靜脈內(nèi)、皮下、皮內(nèi)、ロ服、或局部給藥。優(yōu)選的給藥途徑包括ロ服給藥。從易于給藥的立場看，優(yōu)選的藥物組合物是固態(tài)組合物，尤其是片劑和固體填充或液體填充的膠囊。
此外，本發(fā)明的兩種活性成分或藥物還可與其他治療癌癥的藥物(如順鉬、紫杉醇、抗腫瘤的抗體等)聯(lián)用。本發(fā)明的主要優(yōu)點(diǎn)在干(a)掲示了維生素D與ニ甲雙胍組合在預(yù)防大腸息肉的發(fā)生、增生、復(fù)發(fā)及大腸癌方面的作用，并且提供了將兩者聯(lián)合用于制備相關(guān)藥物中的用途。(b)維生素D與ニ甲雙胍都是常見藥物，安全性高。(c)維生素與ニ甲雙胍同時(shí)給藥對大腸癌癌前病變(ACF)及腫瘤均有協(xié)同的抑制作用，并且具醫(yī)學(xué)上的統(tǒng)計(jì)意義，可進(jìn)ー步降低藥物的用量。下面結(jié)合具體實(shí)施例，進(jìn)ー步闡述本發(fā)明。應(yīng)理解，這些實(shí)施例僅用于說明本發(fā)明而不用于限制本發(fā)明的范圍。下列實(shí)施例中未注明具體條件的實(shí)驗(yàn)方法，通常按照常規(guī)條件，或按照制造廠商所建議的條件。除非另外說明，否則百分比和份數(shù)按重量計(jì)算。實(shí)施例I維生素D3與ニ甲雙胍對大腸癌的化學(xué)預(yù)防作用I.實(shí)驗(yàn)?zāi)康囊豫思谆抡T發(fā)Wistar大鼠大腸癌為模型，研究維生素D3及鹽酸ニ甲雙胍聯(lián)合用藥對大腸癌的化學(xué)預(yù)防作用和對大腸腫瘤的影響。2.動物與材料2. I實(shí)驗(yàn)動物Wistar大鼠110只，雄性，SPF級，體重80 120g。購自南方醫(yī)科大學(xué)實(shí)驗(yàn)動物中心，合格證號=SCXK粵2006-0015。2. 2藥品與試劑ニ甲基餅(I, 2-Dimethylhydrazine dihydrochloride,DMH),東京仁成エ業(yè)株式會社，批號EZC6C ;維生素D3注射液(Vitamin D)，上海通用藥業(yè)股份有限公司，批號090812 ;鹽酸ニ甲雙胍(MetforminHydrochloride, MF),鄭州蒸諾生物科技有限公司；大豆油，益海嘉里食品營銷有限公司，批號20091027 ;亞甲藍(lán)，天津市大茂化學(xué)試劑廠。3.方法3. I分組及處理實(shí)驗(yàn)動物按體重隨機(jī)分為11組，每組10只。設(shè)空白對照組、模型對照組、維生素D3低、中、高劑量組、ニ甲雙胍低、中、高劑量組及維生素D3與ニ甲雙胍不同劑量聯(lián)合用藥組三個(gè)。除空白對照組外，其余各組每周用ニ甲基肼皮下注射I次，連續(xù)注射18周，誘發(fā)為大腸癌模型。ニ甲基肼用氯化鈉注射液溶解，加5% NaOH溶液調(diào)pH至6. 5 7. O,制成· Iml含20mg的溶液，O. 22 μ m濾過,相配現(xiàn)用。維生素D3加大豆油制成每Iml含10 100U的溶液，灌胃給藥，一日I次。ニ甲雙胍加水制成姆Iml含10 IOOmg的溶液,灌胃給藥,一日I次。上述藥物從第O天開始給藥。各實(shí)驗(yàn)組給藥劑量見表I。各組動物于給藥后第18周末全部處死。實(shí)驗(yàn)期間每周記錄體重I次，根據(jù)體重計(jì)算給藥量。實(shí)驗(yàn)期間死亡動物解剖觀察。表I.實(shí)驗(yàn)動物分組及給藥劑量
權(quán)利要求
1.一種藥物組合物，其特征在于，所述的藥物組合物含有 活性成分(a)維生素D ； 活性成分(b) 二甲雙胍或其藥學(xué)上可接受的鹽；以及 (C)藥學(xué)上可接受的載體。
2.如權(quán)利要求I所述的藥物組合物，其特征在于，所述的二甲雙胍的藥學(xué)上可接受的鹽是鹽酸二甲雙胍。
3.如權(quán)利要求I所述的藥物組合物，其特征在于，所述維生素D包括維生素D2、維生素D3、阿法骨化醇、骨化二醇(25-羥基維生素D)、骨化三醇(la，25-二羥基維生素D)、雙氫速留醇(DHT)或其組合。
4.如權(quán)利要求I所述的藥物組合物，其特征在于，所述的活性成分(a)和活性成分(b)的比例(U : mg)為I : 100至50 1，較佳地為I : 12至15 2，更佳地為I : 4至5 2。
5.如權(quán)利要求I所述的藥物組合物，其特征在于，所述的活性成分(a)和活性成分(b)的總含量為組合物的I 99wt%，更佳地為5 90wt%。
6.如權(quán)利要求I所述的藥物組合物，其特征在于，所述組合物的劑型為口服劑型。
7.如權(quán)利要求I所述的藥物組合物的用途，其特征在于，用于制備治療和/或預(yù)防大腸息肉及大腸癌的藥物。
8.一種由活性成分(a)維生素D和活性成分(b) 二甲雙胍或其藥學(xué)上可接受的鹽所構(gòu)成的組合或混合物的用途，其特征在于，用于制備治療和/或預(yù)防大腸息肉及大腸癌的藥物。
9.一種藥盒，其特征在于，所述藥盒含有 (i)第一容器，以及裝于該第一容器中的活性成分(a)維生素D或含有活性成分(a)的藥物； (ii)第二容器，以及裝于該第二容器中的活性成分(b)二甲雙胍或其藥學(xué)上可接受的鹽或含有活性成分(b)的藥物；以及 (-i)說明書，所述說明書中記載了聯(lián)合給予活性成分(a)和活性成分(b)從而治療和/或預(yù)防大腸息肉及大腸癌的說明。
10.一種治療和/或預(yù)防大腸息肉及大腸癌的方法，其特征在于，所述的方法包括步驟給需要的哺乳動物施用活性成分(a)維生素D以及活性成分(b) 二甲雙胍或其藥學(xué)上可接受的鹽，或者施用含有所述活性成分(a)和活性成分(b)的藥物組合物。
全文摘要
本發(fā)明提供了含維生素D和二甲雙胍的藥物組合物。具體地，本發(fā)明提供了一種藥物組合物，它含有活性成分(a)維生素D；活性成分(b)二甲雙胍或其藥學(xué)上可接受的鹽；以及(c)藥學(xué)上可接受的載體。本發(fā)明的藥物組合物可協(xié)同、有效、安全地預(yù)防和治療大腸息肉和大腸癌。
文檔編號A61K31/59GK102631354SQ201110036080
公開日2012年8月15日 申請日期2011年2月11日 優(yōu)先權(quán)日2011年2月11日
發(fā)明者余劍橋, 梁健儀, 范富林 申請人:廣東泰禾醫(yī)藥科技有限公司