專利名稱：利用多種活性物質(zhì)改善色素沉著斑點(diǎn)外觀的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及使用一種速效劑和緩效劑來改善哺乳動(dòng)物皮膚中的色素沉著斑點(diǎn)外觀的方法。
背景技術(shù)：
人類皮膚包括三個(gè)主要層表皮、真皮和皮下脂肪層。表皮包括四層(從頂部至底部)角質(zhì)層、顆粒層、棘層和基底層 。單獨(dú)的第五層(透明層)可存在于角質(zhì)層和顆粒層之間?；讓赢a(chǎn)生細(xì)胞，這些細(xì)胞會(huì)逐漸向上轉(zhuǎn)移以形成其它表皮層。當(dāng)這些細(xì)胞向上轉(zhuǎn)移時(shí)，它們失去了它們的中央核并開始產(chǎn)生皮膚蛋白(角蛋白)和脂肪(脂質(zhì))。當(dāng)存在于表皮的上層時(shí)，這些細(xì)胞被識(shí)別為角質(zhì)細(xì)胞。黑素細(xì)胞是位于表皮基底層的另一類細(xì)胞。黑素細(xì)胞負(fù)責(zé)黑素的產(chǎn)生，所述黑素是皮膚色素沉著的主要因素。黑素是在黑素細(xì)胞內(nèi)由一組復(fù)雜的反應(yīng)產(chǎn)生的，這些反應(yīng)在基本水平上涉及酪氨酸酶以及作為底物的L-酪氨酸。酪氨酸酶催化L-酪氨酸至DOPA (L-3，4-二羥基苯丙氨酸)的轉(zhuǎn)化和DOPA至多巴醌的轉(zhuǎn)化。多巴醌經(jīng)歷進(jìn)一步轉(zhuǎn)化以形成黑素。黑素在被稱作黑素小體的細(xì)胞器中聚集，黑素小體沿著被稱為枝狀體的黑素細(xì)胞的細(xì)絲被轉(zhuǎn)移到角質(zhì)細(xì)胞。在黑素小體中表達(dá)有大約1500種基因產(chǎn)物，其中600種在任何時(shí)候都能表達(dá)，同時(shí)其中100種被認(rèn)為是黑素小體所獨(dú)有的。此外，還有許多調(diào)控元件涉及信號(hào)發(fā)送、黑素小體在黑素細(xì)胞內(nèi)的傳送、以及將黑素小體轉(zhuǎn)移到角質(zhì)細(xì)胞的過程。黑素的產(chǎn)生可由多種外部的和內(nèi)部的事件引發(fā)。例如，當(dāng)皮膚經(jīng)受紫外線輻射時(shí)，黑素細(xì)胞產(chǎn)生附加的黑素。接著，黑素經(jīng)由黑素小體運(yùn)輸?shù)浇琴|(zhì)細(xì)胞，這使得皮膚留下了“曬黑的”外觀。一旦移除紫外線，黑素細(xì)胞就恢復(fù)到黑素產(chǎn)生的正常水平。炎癥可通過由介體如IL-1、內(nèi)皮素-1和/或干細(xì)胞因子直接刺激黑素細(xì)胞引發(fā)色素沉著過度。在受損皮膚中產(chǎn)生的或從炎性的細(xì)胞作為副產(chǎn)物釋放的反應(yīng)性氧物質(zhì)，例如過氧化物和一氧化氮，可為黑素細(xì)胞的刺激物。隨著時(shí)間推移，慢性紫外線曝光和其它固有的及外在的老化因素可導(dǎo)致角質(zhì)細(xì)胞和/或黑素細(xì)胞中持久的基因表達(dá)的改變從而引起年齡相關(guān)的色素沉著斑點(diǎn)。據(jù)報(bào)導(dǎo)，一些黑素生成相關(guān)的基因的mRNA含量(例如酪氨酸酶，TYRPl)隨著光化雀斑(老年斑)而增加。在色素沉著過度中也可有表皮內(nèi)皮素的瀑布狀的強(qiáng)化和干細(xì)胞因子的作用。這些變化可引起黑素的過度產(chǎn)生和因此而得到的、甚至在避免如紫外線曝光的侵害時(shí)所仍持續(xù)的黑素沉著斑點(diǎn)。甚至超出色素沉著斑點(diǎn)，慢性紫外線曝光和其它固有的或外部的老化因素可導(dǎo)致更多皮膚色調(diào)的微小變化。通常，這些變化被描述為不均勻的色調(diào)或斑點(diǎn)紋狀外觀。至少一項(xiàng)研究表明，老年斑有時(shí)使人看上去比實(shí)際年齡要老10到12歲，而且黑素的分布可加深對(duì)膚色相關(guān)的年齡的感知?，F(xiàn)在也有必要研發(fā)組合物以用于改善色素沉著斑點(diǎn)的外觀，這些組合物同時(shí)提供快速的改善和長期的改善。使用者需要一種組合物，這種組合物產(chǎn)生快速的、明顯的色素沉著斑點(diǎn)的改善，同時(shí)也提供持續(xù)的、長期的改善。因此，持續(xù)期望存在對(duì)能提供可迅速和持續(xù)地改善色素沉著斑點(diǎn)外觀的治療的組合物和方法有著持續(xù)的愿望。
糖海帶(Laminaria Saccharina)(一種褐色藻類)的提取物是本領(lǐng)域已知的。一個(gè)實(shí)例是以商品名菲羅蕊金由Marine Biotech, France出售的產(chǎn)品。如美國專利申請(qǐng)公開2008/0119527A1中所描述的，菲羅蕊金已知為可調(diào)控皮脂腺活性的反脂溢性劑。褐色藻類的提取方法也是已知的。歐洲專利1074262B1描述了褐藻類與楔基海帶(Laminaria Ochroleuca)種的提取方法。這些提取物被描述為用于如滲透保護(hù)膜、自由基清除劑、或抗皮膚老化作用的化妝品組合物中。一種以商品名為SK-1I面部精華(Procter&Gamble, Cincinnati, 0H)的化妝品組合物具有約1. 25%的菲羅蕊金濃度。SK-1I面部精華以一種滋潤皮膚而不增加油性光澤的補(bǔ)水水凝面膜進(jìn)行市售。發(fā)明概述改善色素沉著斑點(diǎn)外觀的方法包括將組合物施用到皮膚表面上的色素沉著斑點(diǎn)的步驟，所述組合物包含安全且有效量的用于治療色素沉著斑點(diǎn)的速效劑(其中所述速效劑是糖海帶提取物)和安全且有效量的用于色素沉著斑點(diǎn)的緩效劑(其中所述緩效劑選自維生素B3、1，3- 二羥基-4-烷基苯、以及它們的組合)，其中至少每天施用所述組合物一段
足以使速效劑和緩效劑兩者改善色素沉著斑點(diǎn)外觀的時(shí)間。減輕色素沉著斑點(diǎn)外觀的方法，所述方法包括將包含安全且有效量的速效劑的第一組合物施用到面部皮膚上的色素沉著斑點(diǎn)的步驟，其中所述速效劑是糖海帶提取物，并且其中施用所述速效劑足以使糖海帶提取物改善色素沉著斑點(diǎn)外觀的第一段時(shí)間；同時(shí)第二組合物包含安全且有效量的緩效劑，其中所述緩效劑選自維生素B3，I, 3- 二羥基-4-烷基苯、以及它們的組合，并且其中施用所述緩效劑足以改善色素沉著斑點(diǎn)外觀的第二段時(shí)間。為回應(yīng)在發(fā)明背景中已被確認(rèn)的技術(shù)問題，本發(fā)明可采用其它形式。如在說明中可更充分地理解的，發(fā)明人驚奇地發(fā)現(xiàn)用以治療色素沉著斑點(diǎn)的速效劑不一定提供最好的持續(xù)的改善。為強(qiáng)調(diào)這個(gè)問題，本文所述的組合物和方法利用一種速效活性物質(zhì)和一種緩效活性物質(zhì)來改善色素沉著斑點(diǎn)。在下文的發(fā)明詳述中將更好地理解本發(fā)明的其它形式。附圖簡述據(jù)信，通過以下結(jié)合附圖的說明將更好地理解本發(fā)明。參考圖片不應(yīng)理解為是對(duì)本發(fā)明范圍的限制。

圖1是點(diǎn)滴器形式的示例性施用裝置。圖2是棒狀形式的示例性施用裝置。圖3是窄頭管形式的示例性施用裝置。圖4是一張參與者的全彩圖像。圖5是如圖4所示的同一位參與者的黑素濃度圖譜。發(fā)明詳述除非另外指明，本文所用的所有百分比和比率均按總組合物的重量計(jì)，并且所有的測(cè)量均在25°C下進(jìn)行。所有數(shù)值范圍是包括端值在內(nèi)的較窄范圍；所述的范圍上限和下限是可互換的以形成沒有明確描述的其它范圍。本發(fā)明的組合物可包含本文所述的基本組分以及任選成分、基本上由其組成、或由其組成。如本文所用，“基本上由…組成”是指所述組合物或組分可包括附加成分，只要所述附加成分不會(huì)在本質(zhì)上改變本發(fā)明權(quán)利要求保護(hù)的組合物或方法的基本特性和新型特性。如關(guān)于組合物所用的術(shù)語“施用”是指將本發(fā)明的組合物施用或鋪開在人類的皮膚表面例如表皮上。如本文所用，術(shù)語“皮膚病學(xué)可接受的”是指所述組合物或組分適用于與人類的皮膚組織接觸，而無不適當(dāng)?shù)亩拘?、不相容性、不穩(wěn)定性、過敏性反應(yīng)等等。如本文所用的術(shù)語“安全且有效量”是指足以顯著地引起積極有益效果的化合物或組合物的量。如本文所用的術(shù)語“發(fā)炎后色素沉著過度”是指對(duì)瞬時(shí)發(fā)炎事件產(chǎn)生響應(yīng)而引起色素沉著的急性到慢性的增加。發(fā)炎后色素沉著過度是尤其普及于但不限于黑色皮膚受檢者。一旦瞬時(shí)發(fā)炎事件消失，發(fā)炎后色素沉著過度通常就平息了。瞬時(shí)發(fā)炎事件的實(shí)例包 括但并不限于痤瘡病變、毛發(fā)向內(nèi)生長、刮傷、昆蟲叮咬、表面活性劑的傷害和短期紫外線曝光。如本文所用的術(shù)語“色素沉著斑點(diǎn)”是指限定的皮膚區(qū)域，其中由于局部的和慢性的或系統(tǒng)性過度產(chǎn)生的黑素，所述色素沉著大于鄰近區(qū)域的皮膚的色素沉著。色素沉著斑點(diǎn)的直徑通常介于約2_和約IOmm之間，但是斑點(diǎn)也可能更大或更小。色素沉著斑點(diǎn)可包括老年斑、太陽斑、陽光雀斑、低黑色素病變、雀斑和黃褐斑點(diǎn)中的一者或多者。如本文所用的術(shù)語“老年斑”是指限定的皮膚區(qū)域，其中因由固有的或外在的老化因素引起的局部的和慢性的黑素過度產(chǎn)生而使得該區(qū)域的色素沉著大于相鄰區(qū)域的皮膚色素沉著。如本文所用的術(shù)語“皮膚色調(diào)”是指在皮膚上由系統(tǒng)性而非瞬時(shí)的黑素合成所形成的黑素的總體外觀。皮膚色調(diào)通常在較大的皮膚區(qū)域之上進(jìn)行表征。理想地，所述區(qū)域可小于100mm2，但是想象成整個(gè)面部皮膚或任何面部皮膚表面的較大區(qū)域。皮膚色調(diào)可通過圖像分析來測(cè)量。例如，總體明度可通過在L*a*b色彩空間中的L*坐標(biāo)來測(cè)量(國際照明委員會(huì))。發(fā)色團(tuán)作圖，例如黑素作圖和黑素濃度，可用作整體皮膚色調(diào)的指示。平均黑素可由發(fā)色團(tuán)圖譜數(shù)據(jù)來計(jì)算。另外，皮膚色調(diào)的均勻度可由黑素的均勻度進(jìn)行確定，黑素的均勻度也可由發(fā)色團(tuán)圖譜數(shù)據(jù)來計(jì)算。合適的發(fā)色團(tuán)作圖技術(shù)在以下實(shí)例中進(jìn)行了討論。如本文所用的術(shù)語“面部皮膚表面”是指額頭、眶周、臉頰、口周、下巴和鼻部皮膚表面中一者或多者。如本文所用的術(shù)語“速效的”是指在少于或等于4周的時(shí)間內(nèi)提供在黑素沉著斑點(diǎn)上的明顯改善(例如尺寸或暗度)。如本文所用的術(shù)語“緩效的”是指在約4周至約8周以后提供在黑素沉著斑點(diǎn)上的明顯改善(例如尺寸或暗度)。1.組合物本發(fā)明涉及多種組合物，并且更具體地涉及用于局部施用到皮膚表面的組合物。所述組合物可被制成多種產(chǎn)品形式，包括但不限于溶液、懸濁液、乳液、面霜、凝膠、爽膚水、棒狀產(chǎn)品、筆狀產(chǎn)品、噴劑、氣溶膠、油膏、液體清洗液和固體棒、香波和毛發(fā)調(diào)理劑、軟膏、泡沫、粉末、摩絲、剃刮膏、濕巾、試紙、遮瑕膏、電子粉片遮瑕膏、傷口敷料和粘性繃帶、水凝膠、成膜產(chǎn)品、面部和皮膚面膜(有或沒有不溶薄片)，如基礎(chǔ)粉底、眼線和眼影的化妝品等等。所述組合物形式可按照特定的皮膚病學(xué)可接受的載體選擇，如果這些載體在所述組合物中存在的話。A.用于色素沉著斑點(diǎn)的速效劑(“速效劑”)本發(fā)明的組合物包含可用于改善色素沉著斑點(diǎn)的速效劑。在某些實(shí)施方案中，所述速效劑可包括安全且有效量的糖海帶提取物(一種褐色藻類提取物)。優(yōu)選的提取物是購自Marine Biotech, France的菲羅蕊金和/或菲羅蕊金B(yǎng)G。另一種合適的糖海帶提取物是從Ennagram, France公司的產(chǎn)品代號(hào)為HG657的產(chǎn)品獲得的。所述組合物可包含菲羅蕊金和/或菲羅蕊金B(yǎng)G，其量按所述組合物的重量計(jì)為0. 008%至50%，在一個(gè)實(shí)施方案中為約0. 04%至20%，在另一個(gè)實(shí)施方案中為0. 2%至10%。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述組合物包含按所述總組合物的重量計(jì)約1%至5%，并且在另一個(gè)實(shí)施方案中1%至 3%的菲羅蕊金和/或菲羅蕊金B(yǎng)G。所述糖海帶提取物可包括其它化合物，例如水、增稠劑、保濕劑、溶劑和增溶劑等。例如，菲羅蕊金和/或菲羅蕊金B(yǎng)G大約包含約1%至約2. 5%的干提取物，其中剩余材料為惰性載體。因此，本發(fā)明的組合物可包含糖海帶提取物，其量按所述組合物的重量計(jì)為約0. 00008%至約1. 25%，在一個(gè)實(shí)施方案中為約0. 0004%至約0. 5%，在另一個(gè)實(shí)施方案中為約0. 002%至約0. 25%。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述組合物包含按所述總組合物的重量計(jì)約
0.01%至約0. 125%，并且在另一個(gè)實(shí)施方案中約0. 01%至約0. 075%的糖海帶提取物。所述糖海帶提取物可通過本領(lǐng)域已知的方法來制備，所述方法為例如在歐洲專利1074262B1中所描述的。在某些實(shí)施方案中，所述速效劑可包含安全且有效量的N-?；被峄衔?。所述氨基酸可為本領(lǐng)域已知的任何一種氨基酸。N-酰基氨基酸化合物包括N-?；被帷⑺鼈兊漠悩?gòu)體、它們的鹽、以及它們的衍生物。本發(fā)明的組合物可包含按所述組合物的重量計(jì)約0. 0001至約25%、約0. 001至約10%、約0. 01至約5%、或約0. 2至約2. 5%的N-酰基氨基
酸。本發(fā)明所述的N-?；被峄衔锓舷率?:
0H
Jl I
R CNIl-C-COi )111....
R式I其中R可為氫、烷基(取代或未取代的，支鏈或直鏈的)、芳基、或者烷基和芳族基團(tuán)的組合。本領(lǐng)域已知的氨基酸可能的側(cè)鏈的列表描述于1981年由W. H. Freeman andCompany出版的Stryer的“Biochemistry”中。R1可為飽和或不飽和的、直鏈或支化的、取代或未取代的C1-C3tl的烷基；取代或未取代的芳族基團(tuán)；或它們的混合物。N-酰氨基酸化合物可選自N_?；奖彼?、N-酰基酪氨酸、它們的異構(gòu)體、它們的鹽、以及它們的衍生物。氨基酸可為D或L異構(gòu)體、或它們的混合物。N-?；奖彼岱舷率絀I
權(quán)利要求
1.一種改善色素沉著斑點(diǎn)外觀的方法，包括將組合物施用到皮膚表面上的色素沉著斑點(diǎn)的步驟，所述組合物包含 a.安全且有效量的用于色素沉著斑點(diǎn)的速效劑，其中所述速效劑包含糖海帶提取物，優(yōu)選按所述組合物的重量計(jì)介于0. 00008%和1. 25%之間的糖海帶提取物，和 b.安全且有效量的用于色素沉著斑點(diǎn)的緩效劑，其中所述緩效劑選自維生素B3、1，3- 二羥基-4-烷基苯、以及它們的組合， 其中至少每天施用所述組合物一段足以使所述速效劑和所述緩效劑兩者改善所述色素沉著斑點(diǎn)外觀的時(shí)間。
2.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述皮膚表面是面部皮膚表面。
3.如前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的方法，其中每天至少一次或兩次施用所述組合物至少8周。
4.如前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述改善是所述色素沉著斑點(diǎn)的尺寸減小、所述色素沉著斑點(diǎn)的明度增加、或所述色素沉著斑點(diǎn)的黑素減少。
5.如前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述第一組合物還包含防曬活性物質(zhì)、抗炎劑、皮膚調(diào)色劑、或它們的組合。
6.如前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的方法，其中通過施用裝置，優(yōu)選通過分配約I至約50uL/cm2的劑量的第一組合物的施用裝置將所述第一組合物局部施用到所述色素沉著斑點(diǎn)。
7.如前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的方法，還包括識(shí)別皮膚表面上的色素沉著斑點(diǎn)的步驟，優(yōu)選地通過成像裝置識(shí)別色素沉著斑點(diǎn)。
8.如前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述速效劑還包括N-十一碳烯酰-L-苯基丙氨酸。
9.一種改善色素沉著斑點(diǎn)外觀的方法，所述方法包括將以下組合物施用到面部皮膚表面上的色素沉著斑點(diǎn)的步驟 a.包含安全且有效量的速效劑的第一組合物，其中所述速效劑選自(i)糖海帶提取物和(ii )糖海帶提取物和N-十一碳烯酰-L-苯基丙氨酸，并且其中施用所述速效劑一段足以改善所述色素沉著斑點(diǎn)外觀的第一時(shí)間段；和 b.包含安全且有效量的緩效劑的第二組合物，其中所述緩效劑選自維生素B3、l，3-二羥基-4-烷基苯、以及它們的組合，并且其中施用所述緩效劑一段足以改善所述色素沉著斑點(diǎn)外觀的第二時(shí)間段。
10.如權(quán)利要求9所述的方法，其中所述第一組合物中的糖海帶提取物的濃度按所述組合物的重量計(jì)為約0. 00008%至約1. 25%。
全文摘要
改善色素沉著斑點(diǎn)外觀的方法可包括將組合物施用到皮膚表面上的色素沉著斑點(diǎn)的步驟，所述組合物包含安全且有效量的用于色素沉著斑點(diǎn)的速效劑，其中所述速效劑是糖海帶提取物，和安全且有效量的用于色素沉著斑點(diǎn)的緩效劑，其中所述緩效劑選自維生素B3、1,3-二羥基-4-烷基苯、以及它們的組合，其中至少每天施用述組合物一段足以使所述速效劑和緩效劑兩者改善色素沉著斑點(diǎn)外觀的時(shí)間。所述方法可包括識(shí)別面部皮膚表面上的色素沉著斑點(diǎn)的步驟。
文檔編號(hào)A61K8/63GK103002863SQ201080068174
公開日2013年3月27日 申請(qǐng)日期2010年7月22日 優(yōu)先權(quán)日2010年7月22日
發(fā)明者C·L·斯萬松, 箱崎智洋, L·T·勞克林二世 申請(qǐng)人:寶潔公司