專利名稱：緩釋遞送裝置的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及可注射的緩釋藥物遞送裝置，和適用于制造此類裝置的工藝。相關(guān)技術(shù)簡述全部以引用方式并入本文的Hong Guo等的美國專利第6，375，972號描述了某些藥物遞送裝置，其使用藥物核心和聚合物涂層的各種組合來控制植入活組織中的藥物的遞送速率。雖然此類裝置大小的減小具有顯著優(yōu)勢，但作為正常產(chǎn)品開發(fā)周期一部分，這種減 小也可能使得裝置的制造較為困難。如‘972專利中所描述，可在藥管中形成儲藥層，所述藥管通過許多不同方法來支承所述儲藥層，包括將藥物基質(zhì)注射至預(yù)成型的藥管中。在藥管更小并且藥物基質(zhì)材料具有更大粘性的情況下，這一技術(shù)變得越來越難以施行。解決這一難題的一種途徑公開于出現(xiàn)在控釋雜志(Journal of ControlledRelease)，73期，第279-291頁(2001)中的Kajihara等的文章中，所述文章描述使用硅酮作為載體的蛋白質(zhì)藥物緩釋制劑的制備。這一文章的公開內(nèi)容全部并入本文。減小緩釋藥物遞送系統(tǒng)大小的另一種途徑公開于2003年5月2日提交的美國專利申請第10/428，214號中。雖然所述公開不限于任何特定大小的裝置，但是其中公開的共擠塑技術(shù)適合于制造小型裝置。不管在制造較小的緩釋藥物遞送裝置中的固有困難，此類裝置已經(jīng)開始接近使得裝置的注射變得可以實現(xiàn)的大小。然而，仍然存在對于改進(jìn)的可注射緩釋藥物遞送系統(tǒng)和其制造技術(shù)的需要。發(fā)明概述一種可注射的藥物遞送裝置包括含有一種或多種藥物和一種或多種聚合物的核心。核心可被一個或多個聚合物外層(在本文中稱為“涂層”、“表層”或“外層”)包圍。在某些實施方案中，所述裝置通過擠塑藥物核心的聚合物表層或以其它方式使藥物核心的聚合物表層預(yù)成型來形成。藥物核心可與表層一起進(jìn)行共擠塑，或在表層經(jīng)過擠塑并且可能固化之后再插入表層中。在其它實施方案中，藥物核心可涂有一個或多個聚合物涂層。這些技術(shù)可有用地應(yīng)用于制造呈適合于使用標(biāo)準(zhǔn)或非標(biāo)準(zhǔn)口徑的針頭進(jìn)行注射的形式的裝置，其具有可被選擇來控制藥物核心中的藥物的釋放速率曲線和各種其它性質(zhì)的多種藥物制劑和表層。所述裝置可通過將至少一種聚合物、至少一種藥物和至少一種液體溶劑組合以形成液體混懸液或溶液來形成，其中在注射后，此混懸液或溶液經(jīng)歷相變并形成凝膠。所述配置可提供藥物在長時間內(nèi)的控制釋放。在使用表層的實施方案中，表層可對于藥物或?qū)τ谘b置可能暴露接觸的液體環(huán)境來說為可滲透性、半滲透性或不可滲透性的。藥物核心可包括不顯著影響藥物的釋放速率的聚合物基質(zhì)?；蛘?，此聚合物基質(zhì)可影響藥物的釋放速率。藥物核心的表層、聚合物基質(zhì)或兩者可能是可生物蝕解的。所述裝置可制造成狹長團塊形式，其被分割成多個藥物遞送裝置，所述藥物遞送裝置可保持不被涂布以使得藥物核心在各個側(cè)面或(在使用表層時)在每一段的末端處于暴露，或可涂有涂層，如對于藥物來說為可滲透的、對于藥物來說為半滲透的、不可滲透的或可生物蝕解的涂層。附圖簡述現(xiàn)在參照附圖來更詳細(xì)地描述本申請的發(fā)明內(nèi)容，附圖中相同的參考數(shù)字指示相同或?qū)?yīng)的元件
圖I示出用于共擠塑藥物遞送裝置的設(shè)備；圖2-5示出各種擠塑制劑的釋放速率；圖6示出用于擠塑藥物遞送裝置的表層的設(shè)備；圖7為用于制造可注射的藥物遞送裝置的工藝的流程圖；圖8示出可注射的藥物遞送裝置；圖9示出可注射的藥物遞送系統(tǒng)；并且

圖10示出某些裝置的釋放速率。圖11示出FA從裝置中的釋放速率。圖12示出裝置和現(xiàn)有技術(shù)裝置的比較釋放速率。圖13-15示出某些藥物從現(xiàn)有技術(shù)裝置中的釋放速率。圖16和圖17示出低劑量的插入物相較于對照組的治療效果。詳細(xì)描述為了提供本發(fā)明的總體理解，現(xiàn)在描述某些說明性的實施方案，其包括使用擠塑制造的具有圓柱形橫截面的可注射緩釋藥物遞送裝置的系統(tǒng)和方法。然而，應(yīng)理解本文所述的系統(tǒng)和方法可有用地應(yīng)用于許多不同裝置，如具有各種橫截面幾何形狀的裝置或具有不同活性劑的兩個或更多個同心對齊或非同心對齊核心的裝置。應(yīng)進(jìn)一步認(rèn)識到本文所述的藥物和外層，或本文未特別提到的其它藥物或外層中任何者的各種組合在本公開的范圍內(nèi)，并且可有用地在本發(fā)明的可注射藥物遞送裝置中使用。在其它實施方案中，本發(fā)明可容易地經(jīng)過調(diào)適以便通過使用原位膠凝的制劑和如液體混懸液的其它遞送裝置來對藥物進(jìn)行可注射遞送。所有此類實施方案都預(yù)期屬于本文所述的本發(fā)明范圍內(nèi)。圖I示出用于共擠塑藥物遞送裝置的設(shè)備。如圖I中示出，系統(tǒng)100可包括共擠塑裝置102，其包括至少第一擠塑機104和第二擠塑機106，二者都以擠塑領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的方式連接至模頭108。模頭108具有出口孔110，來自擠塑機104、106的共擠塑材料被強制離開出口孔110。模頭108和/或出口孔110可確立擠塑物質(zhì)的橫截面形狀。適合于用作擠塑機104、106的可商購的擠塑機包括Randcastle RCP-0250型微型擠塑機(RandcastleExtrusion Systems, Cedar Grove, New Jersey),和其相關(guān)的加熱器、控制器和相關(guān)金屬構(gòu)件。示例性擠塑機還公開于例如美國專利第5，569，429號、第5，518，672號和第5，486，328號中。擠塑機104、106可通過模頭108以已知方式擠塑材料，從而形成在出口孔110離開模頭108的復(fù)合共擠塑產(chǎn)物112。擠塑機104、106可分別通過模頭108擠塑一種以上材料，從而形成復(fù)合共擠塑產(chǎn)物112。系統(tǒng)100還可具有用于擠塑例如鄰近或同心藥物基質(zhì)或其它外層的兩個以上擠塑機。產(chǎn)物112可包括表層114和核心116。如本文更詳細(xì)描述,表層114可為前述‘972專利的裝置中的藥物不滲透性管112、212和/或312(或其先驅(qū)體)，并且核心116可為‘972專利的裝置中的儲層114、214和/或314(或可為其先驅(qū)體)。在一般情況下，共擠塑產(chǎn)物112可具有適合于與大小在約30號針至約12號針范圍內(nèi)的針，或內(nèi)徑在約0. 0055英寸至約0. 0850英寸范圍內(nèi)的針一起使用的外徑。應(yīng)認(rèn)識至IJ，共擠塑產(chǎn)物112可涂有一個或多個額外層，并且初始大小可以使得經(jīng)過涂布的裝置具有與特定針大小對應(yīng)的外徑。還應(yīng)認(rèn)識到，針大小的范圍只是示例性的，并且本文描述的系統(tǒng)可用于制造與比上文特別列舉的那些針更大或更小的針一起使用的可注射裝置。應(yīng)進(jìn)一步認(rèn)識到，如本文所使用的術(shù)語“可注射的裝置”并非嚴(yán)格地指只可使用如上所述的皮下注射針大小來注射的裝置。實際上，意圖使此術(shù)語被寬泛地理解，并且可包括通過關(guān)節(jié)鏡、導(dǎo)管或其它醫(yī)療裝置施用的裝置。同樣地，術(shù)語“注射”和“經(jīng)過注射的”旨在包括通過比經(jīng)由皮下注射針更廣泛的手段進(jìn)行的施用，如通過關(guān)節(jié)鏡、導(dǎo)管或其它醫(yī)療裝置進(jìn)行的施用。在某些實施方案中，裝置可以眼內(nèi)或眼周注射形式注射至患者眼睛附近。在某些此類實施方案中，裝置可被玻璃體內(nèi)注射。在擠塑工藝中，可控制擠塑參數(shù)，例如流體壓力、流動速率和所擠塑材料的溫度。可針對在模頭108和出口孔110的大小下、在足以形成產(chǎn)物112的壓力和流動速率下遞送 共擠塑材料的能力來選擇合適的擠塑機，其所產(chǎn)生的產(chǎn)物可在被分割后注射至患者體內(nèi)。如本文所使用的術(shù)語“患者”是指人或非人動物。如下文更詳細(xì)描述，要通過擠塑機104、106擠塑的材料的選擇也可影響擠塑工藝并且牽涉到擠塑工藝以及整個系統(tǒng)100的額外參數(shù)。系統(tǒng)100可包括提供對于由擠塑機104、106擠塑的材料和/或擠塑產(chǎn)物112的進(jìn)一步加工的額外加工裝置。舉例并且非限制地來說，系統(tǒng)100可進(jìn)一步包括固化站118，所述固化站在產(chǎn)物112通過所述站時至少部分地使其固化。固化站118可使表層114、核心116或兩者固化，并且可在擠塑產(chǎn)物112通過固化站118時對其連續(xù)地操作，或者以與擠塑材料相配合的間隔方式對其操作。固化站118可施加熱、紫外線輻射，或適合于使產(chǎn)物112中的聚合物固化的某種其它能量。應(yīng)認(rèn)識到，可在表層114和/或核心116中使用對應(yīng)的可固化聚合物，如熱可固化聚合物或輻射可固化聚合物。一般來說，固化程度可通過控制固化站118施加的能量來控制?？商峁a(chǎn)物112分割或以其它方式切割成一系列較短產(chǎn)物1121的分割站120。分割站120可使用用于切割擠塑產(chǎn)物112的任何合適的技術(shù)，其可根據(jù)產(chǎn)物112是否經(jīng)過固化、未被固化或部分地固化而變化。例如，分割站120可使用鑷子、剪切機、切刀或任何其它技術(shù)。分割站120采用的技術(shù)可根據(jù)產(chǎn)物112的每個切割部分所需要的配置來變化。例如，在需要開口端以便添加擴散膜或其它功能性涂層的情況下，剪切作用可為合適的。然而，在制造切口時需要密封每個末端的情況下，則可使用鑷子。在需要對每個末端或不同組的較短產(chǎn)物1121進(jìn)行不同切割的情況下，可提供多個切割工具。與共擠塑裝置102 —起使用以分別形成表層114和核心116的合適材料122、124為數(shù)眾多。在這方面，‘972專利描述了許多用于形成可植入藥物遞送裝置的合適材料，所述材料可更特定地用于可注射的藥物遞送裝置。優(yōu)選地，用作材料122、124的材料是針對其通過系統(tǒng)100進(jìn)行擠塑而不不消極影響其被指定性質(zhì)的能力來加以選擇。例如，關(guān)于核心116內(nèi)的藥物不可滲透的那些材料，選擇在經(jīng)由擠塑裝置加工后變得不可滲透或保持不可滲透的材料。同樣地，關(guān)于在完全構(gòu)建藥物遞送裝置后與患者的生物組織接觸的材料，可選擇生物相容性材料。用作材料122、124的合適聚合物包括但不限于聚(己內(nèi)酯)(PCL)、乙烯-醋酸乙烯聚合物(EVA)、聚(乙二醇)(PEG)、聚(醋酸乙烯酯)(PVAC)、聚乙烯醇(PVA)、聚(乳酸)(PLA)、聚(乙醇酸)(PGA)、聚(乳酸-共-乙醇酸)(PLGA)、聚氰基丙烯酸烷基酯、聚氨基甲酸乙酯、尼龍(nylon)或其共聚物。在包括乳酸單體的聚合物中，乳酸可為D-異構(gòu)體、L-異構(gòu)體或D-異構(gòu)體與L-異構(gòu)體的任何混合物。除了聚合物以外，如PEG的非水溶劑可在制備核心116的過程中有用地用作材料122、124。例如，可有用地使用使在核心116中使用的聚合物溶解，引起核心116相變，或使產(chǎn)物112的擠塑或其它加工簡易化(例如，通過提供較大工作溫度范圍)的非水溶劑?？赏ㄟ^選擇要饋入擠塑機104中以形成內(nèi)部藥物核心116的材料124來規(guī)定或提示某些擠塑參數(shù)。如本領(lǐng)域技術(shù)人員所容易認(rèn)識到的，擠塑裝置通常包括一個或多個加熱器和一個或多個螺桿傳動器、活塞或其它產(chǎn)生壓力的裝置。擠塑機的目標(biāo)可為提高所擠 塑材料的溫度、流體壓力或兩者。當(dāng)藥學(xué)活性藥物包含于由擠塑機104加工和擠塑的材料中時，以上情形可造成難題?；钚运幬锟杀患訜岷?或暴露于較高壓力，從而消極影響其藥效。當(dāng)藥物本身保持于聚合物基質(zhì)中，并且聚合物材料也由此在擠塑機104中與藥物一起混合和被加熱和/或加壓時，這一難題可變得復(fù)雜?？蛇x擇材料124使得在注射時產(chǎn)物112的核心116中的藥物的活性足以產(chǎn)生所需效果。此外，當(dāng)藥物與聚合物摻合以形成擠塑核心116中的基質(zhì)時，可有利地選擇形成基質(zhì)的聚合物材料以使得藥物不會因基質(zhì)而變得不穩(wěn)定?？蛇x擇基質(zhì)材料以使得在基質(zhì)中的擴散對于藥物從基質(zhì)中的釋放速率幾乎沒有影響。還可選擇在基質(zhì)中使用的藥物的粒徑以便對于藥物的溶解具有控制作用?？蛇x擇借以共擠塑產(chǎn)物112的材料122、124以便其在藥物遞送裝置釋放期間為穩(wěn)定的。任選地，可選擇材料以使得在藥物遞送裝置釋放藥物歷經(jīng)預(yù)定的時間量之后，藥物遞送裝置原位蝕解，即為可生物蝕解的。還可選擇材料以使得在遞送裝置的所需使用期內(nèi)，材料為穩(wěn)定的并且不顯著蝕解，并且材料的孔徑不變化。任選地，可選擇材料122、124中的一種或兩種以便在控制或有助于控制任何活性劑的釋放速率的速率下為可生物蝕解的。應(yīng)認(rèn)識到，如一些或全部裝置上的額外涂層的其它材料可同樣地針對其可生物蝕解性質(zhì)來加以選擇。因此在一方面，本文描述用于選擇要在制造可注射的藥物遞送裝置的共擠塑工藝中使用的材料的方法。在一般情況下，材料122、124的材料選擇方法可如下進(jìn)行(1)選擇一種或多種藥物；(2)選擇可擠塑材料或材料類別；(3)評估材料或材料類別以確定其是否影響和如何影響所選擇的藥物從材料或材料類別中的釋放速率；(4)評估材料或材料類別的穩(wěn)定性和物理化學(xué)性質(zhì)；(5)評估藥物在材料或材料類別基質(zhì)中的穩(wěn)定性；以及，(6)評估材料或材料類別以確定在形成具有所選擇的藥物的基質(zhì)時，材料或材料類別是否防止生物分子(例如，蛋白質(zhì)材料)遷移至基質(zhì)中并與藥物相互作用。因此，內(nèi)部材料具有至少兩種功能允許對核心進(jìn)行共擠塑或擠塑；和抑制或防止核心中的藥物的蝕解或降解。所述系統(tǒng)的優(yōu)勢在于藥物從遞送裝置釋放到如不同組織類型或不同疾病狀況的不同環(huán)境中的釋放速率之間的差異可得到控制。材料122、124可包括一種或多種藥學(xué)活性藥物、形成基質(zhì)的聚合物、如脂質(zhì)(包括長鏈脂肪酸)和蠟的任何生物材料、抗氧化劑，和在某些情況下，釋放調(diào)節(jié)劑(例如，水或表面活性劑)。這些材料可為生物相容的，并且在擠塑工藝期間保持穩(wěn)定?；钚运幬锱c聚合物的摻合物應(yīng)在加工條件下為可擠塑的。所使用的形成基質(zhì)的聚合物或任何生物材料也許能夠承載足夠量的活性藥物以便在一段所需時間內(nèi)產(chǎn)生治療有效作用。也優(yōu)選用作藥物載體的材料對于藥物的活性沒有有害影響或沒有顯著的有害影響。在表層114和核心116中使用的聚合物，或添加至表層114和/或核心116的涂層可就核心116中的一種或多種藥物的滲透性來加以選擇。滲透性必然是一個相對術(shù)語。意圖使如本文所使用的術(shù)語“可滲透性”意指對通常為裝置所遞送的藥物的物質(zhì)來說具有可滲透性或?qū)嵸|(zhì)上具有可滲透性，除非另外指示(例如，在膜對于來自裝置被遞送到達(dá)的環(huán)境的生物液體具有可滲透性的情況)。意圖使如本文所使用的術(shù)語“不可滲透性”意指對于通常為裝置所遞送的藥物的物質(zhì)來說具有不可滲透性或?qū)嵸|(zhì)上具有不可滲透性，除非另外指示(例如，在膜對于來自裝置被遞送到達(dá)的環(huán)境的生物液體具有不可滲透性的情況)。意圖使術(shù)語“半滲透性”意指選擇性地對于一些物質(zhì)具有可滲透性但是對于其它物質(zhì)沒有可滲透性。應(yīng)認(rèn)識到，在某些情況下，膜可對于藥物具有可滲透性，并且也實質(zhì)上控制藥物擴散或以其它方式通過膜的速率。因此，滲透膜也可為限制釋放速率或控制釋放速率的膜，并且在某些情況下，此膜的滲透性可為控制裝置釋放速率的一個最顯著的特點。因此，如果 裝置的一部分涂有可滲透性涂層并且裝置的其余部分覆蓋有不可滲透性涂層，那么預(yù)期雖然一些藥物可穿過不可滲透性涂層，但是藥物主要通過僅涂有可滲透性涂層的裝置部分來釋放?？蛇x擇用作活性藥物載體的聚合物或其它生物材料以使得藥物從載體中的釋放速率由藥物本身的物理化學(xué)性質(zhì)決定，而不是由藥物載體的性質(zhì)決定?；钚运幬镙d體也可選擇為釋放調(diào)節(jié)劑，或可添加釋放調(diào)節(jié)劑以調(diào)整釋放速率。例如，可使用例如檸檬酸和酒石酸的有機酸以便促進(jìn)弱堿性藥物在釋放介質(zhì)中的擴散，同時添加例如三乙醇胺的胺可促進(jìn)弱酸性藥物的擴散。也可使用具有酸性或堿性PH值的聚合物以便促進(jìn)或減弱活性藥物的釋放速率。例如，PLGA可在基質(zhì)中提供酸性微環(huán)境，因為其在水解之后具有酸性pH值。對于疏水性藥物，可包含親水性劑以增加其釋放速率。也可在形成核心116的材料中使用表面活性劑以便改變其性質(zhì)。核心116中的任何聚合物基質(zhì)的電荷、親油性或親水性可通過以某種方式在基質(zhì)中并入合適的化合物來調(diào)節(jié)。例如，可使用表面活性劑來提高難溶或疏水性組合物的濕潤性。合適表面活性劑的實例包括葡聚糖、聚山梨醇酯和月桂基硫酸鈉。一般來說，表面活性劑的性質(zhì)和使用為熟知的，并且在本發(fā)明的某些藥物遞送應(yīng)用中可有利地并入核心116中。現(xiàn)在更詳細(xì)地討論共擠塑的加工參數(shù)。溫度加工溫度(擠塑溫度)應(yīng)低于活性藥物、聚合物和釋放調(diào)節(jié)劑(如果有的話)的分解溫度?？杀３譁囟纫允沟眯纬苫|(zhì)的聚合物能夠容納足夠量的活性藥物以便實現(xiàn)所需藥物負(fù)載。例如，當(dāng)藥物-聚合物摻合物在100°c下擠塑時，PLGA可承載多達(dá)55%的氟輕松(FA)，但是在120°C下可承載65%的氟輕松。藥物-聚合物摻合物應(yīng)在加工溫度下顯示良好的流動性質(zhì)以便確保最終產(chǎn)物的均勻性和實現(xiàn)所需拉伸比，由此可較好地控制最終產(chǎn)物的大小。螺桿速度共擠塑系統(tǒng)中的兩個擠塑機的螺桿速度可設(shè)定于預(yù)定量的聚合物表層114與相應(yīng)量的藥物-核心116材料一起共擠塑以實現(xiàn)聚合物表層114的所需厚度的速度下。例如10重量％的PCL表層114和90重量％的FA/PCL藥物核心116可通過在比擠塑機104的速度慢九倍的速度下操作擠塑機106來產(chǎn)生，條件是擠塑機104和106具有相同的螺桿大小。在適當(dāng)調(diào)整其速度的情況下，也可使用不同的螺桿大小?？赏ㄟ^將聚合物溶解于溶劑中，將這一溶液與藥物或其它化合物組合，并且必要時加工這一組合來提供可擠塑糊狀物，從而使藥物或其它化合物與聚合物組合。本領(lǐng)域技術(shù)人員完全熟悉的包括無溶劑熔體造粒的熔體造粒技術(shù)也可用于將藥物和聚合物合并成可擠塑糊狀物。圖2-5示出各種擠塑制劑的釋放速率。FA從不具有共擠塑聚合物表層的FA/PCL (例如，75/25)或FA/PLGA(例如，60/40)核心基質(zhì)兩者中的釋放速率顯示雙相釋放模式爆發(fā)釋放相，和緩慢釋放相(參見圖2和3)。當(dāng)PCL基質(zhì)中的FA水平(負(fù)載)從75%減少至60%或40%時，爆發(fā)釋放相不太明顯(比較圖2與圖3-5)。對于圖3和4中提供的數(shù)據(jù)的回顧揭示共擠塑制劑(具有PLGA表層的聚合物基質(zhì)中的藥物)達(dá)到近零階釋放的 時間比沒有PLGA罩面層的制劑達(dá)到近零階釋放的時間短得多。具有作為罩面層的PLGA的共擠塑FA/聚合物核心基質(zhì)可將爆發(fā)效應(yīng)顯著減少到最低限度，如圖4和5中所表明。經(jīng)過分割的藥物遞送裝置可保持一個末端敞開，從而使藥物核心暴露。可選擇經(jīng)過共擠塑以形成產(chǎn)物112的藥物核心116的材料124，以及共擠塑熱和壓力和固化站118，以使得藥物核心的基質(zhì)材料抑制或防止酶、蛋白質(zhì)和其它材料傳送至藥物核心，所述酶、蛋白質(zhì)和其它材料會在藥物有機會從裝置中釋放之前就使其裂解。當(dāng)核心排空時，基質(zhì)可能變?nèi)醪⑶曳纸?。然后，表?14暴露于來自外部和內(nèi)部的由水和酶作用引起的降解?？墒褂萌缦挛倪M(jìn)一步討論的在美國專利第6，051，576號中描述的技術(shù)將具有較高溶解性的藥物連接以形成低溶解性偶聯(lián)物；或者，可將藥物連接在一起以形成足夠大的以便保留在基質(zhì)中的分子。借以形成表層114的材料122可選擇為可通過非熱源來固化的。如上所述，一些藥物可受到高溫的消極影響。因此，所述系統(tǒng)的一個方面涉及選擇和擠塑可通過除加熱以外的方法(包括但不限于催化、輻射和蒸發(fā))來固化的材料。舉例并且非限制地來說，能夠通過例如在可見或可見附近范圍(例如紫外線或藍(lán)色波長)內(nèi)的電磁(EM)輻射來固化的材料可用于材料122，或包含于材料122中。在這一實施例中，固化站118可包括一個或多個相應(yīng)EM輻射源，例如強光源、調(diào)諧激光器等，其在產(chǎn)物112前移穿過固化站118時使材料固化。舉例并且非限制地來說，可固化的基于丙烯酸樹脂的膠粘劑可用作材料122。如核心基質(zhì)的pH值的其它參數(shù)可影響藥物從可注射藥物遞送裝置的藥物核心116中的釋放速率。藥物核心的材料124可包括pH緩沖劑等以調(diào)節(jié)基質(zhì)中的pH值以便進(jìn)一步調(diào)整最終產(chǎn)物112中的藥物釋放速率。例如，可使用例如檸檬酸、酒石酸和丁二酸的有機酸來產(chǎn)生基質(zhì)中的酸性微環(huán)境pH。恒定的低pH值可促進(jìn)弱堿性藥物在藥物溶解后產(chǎn)生的孔隙中的擴散。在弱酸性藥物的情況下，可使用例如三乙醇胺的胺來促進(jìn)藥物釋放速率。聚合物也可用作pH依賴性釋放調(diào)節(jié)劑。例如，PLGA可在基質(zhì)中提供酸性微環(huán)境，因為其在水解之后具有酸性pH值。一種以上藥物可包含于材料124中，并因此包含于產(chǎn)物112的核心116中。藥物可具有相同或不同釋放速率。舉例來說，5-氟尿嘧啶(5-FU)具有高度水溶性，并且很難維持藥物的控制釋放。另一方面，例如曲安奈德(triamcinolone acetonide ；TA)的類固醇具有大得多的親脂性并且可提供較慢釋放曲線。當(dāng)5-FU和TA的混合物形成球團(通過壓縮或共擠塑)時，球團提供5-FU在5天時間內(nèi)的控制釋放以給出即刻、短期藥物療效，同時在更長久的時間內(nèi)提供TA的控制釋放。因此，可將單獨或與其它藥物和/或聚合物成分一起的5-FU和TA的混合物和/或其輔藥或前藥擠塑以形成核心116。除了以上示出的實施方案以外，本領(lǐng)域技術(shù)人員明白可采用許多裝置和制劑中任何的裝置和制劑來用于本文所述的系統(tǒng)。核心可包含與生物相容固體(例如，可生物蝕解的聚合物)和活性劑組合的生物相容液體或油。在某些實施方案中，內(nèi)核可以凝膠形式遞送，而在某些其它實施方案中，內(nèi)核可以在與水或生理液體接觸后轉(zhuǎn)化成凝膠的顆?；蛞后w形式來遞送。這種類型的系統(tǒng)的實例描述于例如2003年9月11日提交的美國臨時申請第60/501，947號中。所述'947申請還提供在注射后經(jīng)歷相變并且原位轉(zhuǎn)化為凝膠遞送載體的可注射液體的遞送。此類液體可與本文所述的可注射裝置一起使用。注射用原位膠凝組合物可用于本文所述的系統(tǒng)，所述組合物包含藥物物質(zhì)、生物相容溶劑(例如，聚乙二醇(PEG))和生物相容和可生物蝕解的聚合物。這種制劑的某些實施方案可為尤其合適的，如提供溶解、分散或混懸于PEG中的固體藥物顆粒的注射的那些 制劑，和允許將含有聚合物藥物的凝膠注射至患者體內(nèi)的實施方案?？勺⑸湓荒z凝組合物的實例可見于2003年6月26日提交的美國臨時申請第60/482,677號中。意圖使本文使用的術(shù)語“藥物”涵蓋在施用至哺乳動物時提供局部或全身生理或藥理學(xué)作用的所有藥劑，包括而不限于在以下說明書中提及的任何特定藥物和其類似物、衍生物、藥學(xué)上可接受的鹽、酯、前藥、輔藥和受保護(hù)形式。在某些實施方案中，藥物是具有小于IOOOamu的分子量的小分子。例如，藥物可為具有小于或等于約750amu、500amu、450amu、400amu、350amu或小于或等于約300amu的分子量的小分子。許多不同藥物可并入本文所述的裝置中。例如，合適的藥物包括類固醇、a受體激動劑、3受體拮抗劑、碳酸酐酶抑制劑、腎上腺素能劑、生理活性肽和/或蛋白質(zhì)、抗腫瘤齊U、抗生素、鎮(zhèn)痛藥、消炎劑、肌肉弛緩劑、抗癲癇劑、抗?jié)儎?、抗過敏劑、強心劑、抗心律失常劑、血管擴張劑、抗高血壓劑、抗糖尿病劑、抗血脂過多劑、抗凝血劑、溶血劑、抗結(jié)核劑、激素、麻醉拮抗劑、破骨細(xì)胞抑制劑、成骨促進(jìn)劑、血管生成抑制劑、抗菌藥、非類固醇消炎藥(NSAID)、糖皮質(zhì)激素或其它消炎皮質(zhì)類固醇、如阿片樣鎮(zhèn)痛藥的生物堿鎮(zhèn)痛藥、例如核苷抗病毒藥物或非核苷抗病毒藥物的抗病毒藥物、抗良性前列腺肥大(BPH)劑、抗真菌化合物、抗增殖化合物、抗青光眼化合物、免疫調(diào)節(jié)化合物、細(xì)胞運輸/移動阻礙劑、細(xì)胞因子聚乙二醇化劑、a -阻滯劑、抗雄激素、抗膽堿能劑、嘌呤能劑、多巴胺能劑、局部麻醉劑、辣椒素、一氧化氮抑制劑、抗凋亡劑、巨噬細(xì)胞活化抑制劑、抗代謝藥物、神經(jīng)保護(hù)劑、鈣通道阻滯劑、Y-氨基丁酸(GABA)拮抗劑、a激動劑、抗精神病劑、酪氨酸激酶抑制劑、核苷化合物，和核苷酸化合物，和其類似物、衍生物、藥學(xué)上可接受的鹽、酯、前藥、輔藥和受保護(hù)形式。合適的NSAID包括雙氯芬酸(diclofenac)、依托度酸(etodolac)、非諾洛芬(fenoprofen)、夫洛非寧(fIoctafenine)、氟比洛芬(flurbiprofen)、布洛芬(ibuprofen)、卩引哚洛芬(indoprofen)、酮洛芬(ketoprofen)、酮咯酸(ketorolac)、氯諾昔康(Iomoxicam)、嗎拉宗(morazone)、萘普生(naproxen)、哌立索唑(perisoxal)、卩比洛芬(pirprofen)、普拉洛芬(pranoprofen)、舒洛芬(suprofen)、琥保松(suxibuzone)、口引哚美辛托品酯(tropesin)、希莫洛芬(ximoprofen)、扎托布洛芬(zaltoprofen)、齊留通(zileuton)，和佐美酸(zomepirac)，和其類似物、衍生物、藥學(xué)上可接受的鹽、酯、前藥、輔藥和受保護(hù)形式。合適的碳酸酐酶抑制劑包括布林佐胺(brinzolamide)、乙酰唑胺、醋甲唑胺(methazolamide)、雙氯非那胺(dichlorphenamide)、依索唑胺(ethoxzolamide)，和多佐胺(dorzolamide)，和其類似物、衍生物、藥學(xué)上可接受的鹽、酯、前藥、輔藥和受保護(hù)形式。合適的腎上腺素能劑包括溴莫尼定(brimonidine)、阿可樂定(apraclonidine)、布那唑嗪(bunazosin)、左倍他洛爾(Ievobetaxolol)、左布諾洛爾(Ievobunalol)、卡替洛爾(carteolol)、異丙腎上腺素(isoprenaline)、非諾特羅(fenoterol)、美替洛爾(metipranolol)，和克侖特羅(clenbuterol)，和其類似物、衍生物、藥學(xué)上可接受的鹽、酯、前藥、輔藥和受保護(hù)形式。合適的a受體激動劑包括溴莫尼定和其類似物、衍生物、藥學(xué)上可接受的鹽、酯、前藥、輔藥和受保護(hù)形式。 合適的P受體拮抗劑包括倍他洛爾(betaxolol)和噻嗎洛爾(timolol)，和其類似物、衍生物、藥學(xué)上可接受的鹽、酯、前藥、輔藥和受保護(hù)形式。合適的抗病毒劑包括奈韋拉平(neviripine)和其類似物、衍生物、藥學(xué)上可接受的鹽、酯、前藥、輔藥和受保護(hù)形式。合適的生物堿鎮(zhèn)痛藥包括脫氧嗎啡(desmorphine)、地佐辛(dezocine)、雙氫嗎啡(dihydromorphine)、依他佐辛(eptazocine)、乙基嗎啡(ethylmorphine)、格拉非寧(glafenine)、氫嗎啡酮(hydromorphone)、雙甲氧苯氨乙醇(isoladol)、凱托米酮(ketobenidone)、對位乳酸替乙氧苯胺(p-lactophetide)、左啡諾(Ievorphanol)、美普他酷(moptazinol)、美他佐辛(metazocin)、美托酮(metopon)、嗎啡、納布啡(nalbuphine)、納美芬(nalmefene)、烯丙嗎啡(nalorphine)、納洛酮(naloxone)、去甲左啡醇(norlevorphanol)、去甲嗎啡(normorphine)、輕嗎啡酮(oxmorphone)、噴他佐辛(pentazocine)、苯基卩比卩定、非尼拉朵(phenylramidol)、曲馬多(tramadol)，和維米醇(viminol)，和其類似物、衍生物、藥學(xué)上可接受的鹽、酯、前藥、輔藥和受保護(hù)形式。合適的糖皮質(zhì)激素包括21-乙酰氧基孕烯醇酮、阿氯米松(alclometasone)、阿爾孕酮(algestone)、醋酸阿奈可他(anacortave acetate)、安西縮松(amcinonide)、倍氯米松(beclomethasone)、倍他米松(betamethasone)、布地縮松(budesonide)、氯潑尼松(chloroprednisone)、氯倍他索(clobetasol)、氯倍他松(clobetasone)、氯可托龍(clocortolone)、氯潑尼醇(cloprednol)、皮質(zhì)酮、可的松(cortisone)、可的伐唑(cortivazol)、地夫可特(def Iazacort)、輕潑尼縮松(desonide)、去輕米松(desoximetasone)、雙氟拉松(dif Iorasone)、雙氟米松(dif Iucortolone)、雙氟潑尼酯(difuprednate)、甘草次酸(enoxolone)、氟扎可松(f Iuazacort)、氟氯奈德(flucloronide)、氟米松(fIumethasone)、氟尼縮松(fIunisolide)、氟輕松、氟輕松醋酸酯(fIuocinonide)、氟氯奈德(flucloronide)、氟米松(fIumethasone)、氟尼縮松(flunisolide)、氟考丁酯(fIuocortinbutyl)、氟可龍(fIuocortolone)、氟甲龍(fIuorometholone)、醋酸氟培龍(fIuperoloneacetate)、氟潑尼龍(fIuprednisolone)、氟氫縮松(flurandrenolide)、丙酸氟替卡松(fIuticasonepropionate)、氫可松氨酯(hydrocortamate)、氫化可的松(hydrocortisone)、甲潑尼松(meprednisone)、甲基潑尼松龍(methylprednisolone)、巾白拉米松(paramethasone)、潑尼龍(prednisolone)、21_ 二乙氨醋酸潑尼龍、醋酸氟潑尼定(fluprednideneacetate)、福莫可他(formocortal)、氯替潑諾碳酸乙酯(Ioteprednoletabonate)、甲輕松(medrysone)、糠酸莫米他松(mometasonefuroate)、潑尼卡酯(prednicarbate)、潑尼龍、25- 二乙氨醋酸潑尼龍、潑尼龍磷酸鈉(prednisolonesodiumphosphate)、潑尼松(prednisone)、潑尼松龍戊酸酯(prednival)、潑尼立定(prednylidene)、曲安西龍(triamcinolone)、曲安奈德、苯曲安縮松(triamcinolonebenetonide)，和己曲安縮松(triamcinolonehexacetonide)，和其類似物、衍生物、藥學(xué)上可接受的鹽、酯、前藥、輔藥和受保護(hù)形式。其它合適的類固醇包括哈西縮松(halcinonide)、丙酸齒倍他索(halbetasolpropionate)、齒米松(halometasone)、醋酸齒潑尼松(halopredone acetate)、異氟潑尼松(isoflupredone)、氯替潑諾碳酸乙酯、馬潑尼酮(mazipredone)、利美索龍(rimexolone)，和替可的松(tixocortol)，和其類似物、衍生物、藥學(xué)上可接受的鹽、酯、前藥、輔藥和受保 護(hù)形式。合適的BPH藥物包括非那雄胺(finasteride)和奧沙特隆(osaterone)，和其類似物、衍生物、藥學(xué)上可接受的鹽、酯、前藥、輔藥和受保護(hù)形式。合適的抗腫瘤化合物包括阿利維A酸(alitretinoin ;9_順式-維A酸)；博來霉素(bleomycin)，包括博來霉素A ;卡培他濱(capecitabine ;5'-脫氧_5_氟基-胞苷)；卡柔比星(carubicin);氯脲菌素(chlorozotocin)、色霉素(chromomycin)，包括色霉素A3、克拉屈濱(cladribine);秋水仙堿、阿糖胞苷(cytarabine);柔紅霉素(daunorubicin)；地美可辛(demecolcine)、二甲葉酸(denopterin)、多西紫杉醇(docetaxel)、去氧氟尿苷(doxyifIuridine)、多柔比星(doxorubicin);屈他雄酮(dromostanolone)、依達(dá)曲沙(edatrexate)、依諾他賓(enocitabine)、表柔比星(epirubicin)、環(huán)硫雄醇(epitiostanol)、雌莫司汀(estramustine)；依托泊苷(etoposide);氟尿苷(fIoxuridine)、氟達(dá)拉濱(fIudarabine)、5_ 氟尿啼卩定、福美司坦(formestane)、吉西他賓(gemcitabine);伊立替康(irinotecan);香燕多糖、氯尼達(dá)明(Ionidamine)、美侖孕麗(melengestrol)、美法侖(melphalan);美諾立爾(menogaril)、甲氛噪呤(methotrexate) ;二溴衛(wèi)矛醇(mitolactol);諾拉霉素(nogalamycin);去甲二氫愈創(chuàng)木酸(nordihydroguaiareticacid)、橄欖霉素(例如橄欖霉素 A)、紫杉醇(paclitaxel)；噴司他丁 (pentostatin);卩比柔比星(pirarubicin)、普卡霉素(plicamycin)、泊非羅霉素(porfiromycin)、潑尼莫司汀(prednimustine)、_ 呤霉素(puromycin);雷諾莫司汀(ranimustine)、利托菌素(ristocetin)(例如利托菌素 A);替莫唑胺(temozolamide)；替尼泊苷(teniposide);雷替曲塞(tomudex);拓?fù)涮婵?topotecan);殺結(jié)核菌素(tubercidin)、烏苯美司(ubenimax)、戊柔比星(valrubicin ;N_三氟乙?；嗳岜刃?14-戊酸酯)、長春瑞賓(vinorelbine)、長春堿(vinblastine)、長春地辛(vindesine)、長春瑞賓(vinorelbine)，和佐柔比星(zorubicin)和其類似物、衍生物、藥學(xué)上可接受的鹽、酯、前藥、輔藥和受保護(hù)形式。合適的抗細(xì)菌化合物包括卷曲霉素(capreomycin)，包括卷曲霉素IA、卷曲霉素IB、卷曲霉素IIA和卷曲霉素IIB ;卡波霉素(carbomycin)，包括卡波霉素A ;卡蘆莫南(carumonam);頭孢克洛(cefaclor)、頭孢輕氨節(jié)(cefadroxil)、頭孢孟多(cefamandole)、頭抱曲秦(cefatrizine)、頭抱西酮(cefazedone)、頭抱唑林(cefazolin)、頭孢布宗(cefbuperazone)、頭孢卡品匹伏酉旨(cefcapenepivoxil)、頭孢克定(cefclidin)、頭孢地尼(cefdinir)、頭孢妥侖(cefditoren)、頭孢克勝(cefime)、頭孢他美(ceftamet)、頭孢甲勝(cefmenoxime)、頭孢美唑(cefmetzole)、頭孢米諾(cefminox)、頭抱地嗪(cefodizime)、頭抱尼西(cefonicid)、頭抱哌酮(cefoperazone)、頭孢雷特(ceforanide)、頭孢噻月虧(cefotaxime)、頭孢替坦(cefotetan)、頭孢替安(cefotiam)、頭抱西丁(cefoxitin)、頭抱咪唑(cefpimizole)、頭抱匹胺(cefpiramide)、頭孢匹羅(cefpirome)、頭孢丙烯(cefprozil)、頭孢沙定(cefroxadine)、頭孢磺P定(cefsulodin)、頭抱他卩定(ceftazidime)、頭抱特侖(cefteram)、頭抱替唑(ceftezole)、頭孢布烯(ceftibuten)、頭孢噻呋(ceftiofur)、頭孢唑月虧(ceftizoxime)、頭孢曲松(ceftriaxone)、頭抱呋辛(cefuroxime)、頭抱唑南(cefuzonam)、頭抱氨節(jié)(cephalexin)、頭抱來星(cephalogycin)、頭抱噻卩定(cephaloridine)、頭抱菌素 C (cephalosporinC)、頭孢噻吩(cephalothin)、頭孢匹林(cephapirin)、頭霉素(cephamycin)(例如頭霉素C)、頭抱環(huán)已烯(cephradine)、氯四環(huán)素(chlortetracycline);克拉霉素(chlarithromycin)、克林霉素(clindamycin)、氯甲西林(clometocillin)、氯莫環(huán)素(clomocycline)、氯唑西林(cloxacillin)、環(huán)青霉素(cyclacillin)、達(dá)氟沙星(danof Ioxacin)、地美環(huán)素(demeclocyclin)、越霉素 A(destomycinA)、雙氯西林(dicloxacillin)、雙氯西林(dicloxacillin)、地紅霉素(dirithromycin)、多西環(huán)素(doxycyclin)、依匹西林 (epicillin)、紅霉素 A、乙胺丁醇(ethanbutol)、芬貝西林(fenbenicillin)、氟氧頭孢 (f Iomoxef)、氟苯尼考(florfenicol)、氟氯西林(f Ioxacillin)、氟甲喹(f Iumequine)、福提霉素A(fortimicinA)、福提霉素B、磷霉素(forfomycin)、呋喃他酮(foraltadone)、夫西地酸(fusidicacid)、慶大霉素(gentamycin)、葡煙腙(glyconiazide)、胍甲環(huán)素(guamecycline)、海他西林(hetacillin)、伊達(dá)比星(idarubicin)、亞胺培南(imipenem)、異巾白米星(isepamicin)、交沙霉素(josamycin)、卡那徽素(kanamycin)、白霉素(Ieumycin)(例如白霉素Al)、林可霉素(Iincomycin)、洛美沙星(Iomefloxacin)、氯碳頭孢(Ioracarbef)、賴甲環(huán)素(Iymecycline)、美洛培南(meropenam)、美坦西林(metampicillin)、美他環(huán)素(methacycline)、甲氧西林(methicillin)、美洛西林(mezlocillin)、小諾米星(micronaomicin)、麥迪霉素(midecamycin)(例如麥迪霉素Al)、米卡霉素(mikamycin)、米諾環(huán)素(minocycline)、絲裂霉素(mitomycin)(例如絲裂霉素C)、拉氧頭孢(moxalactam)、莫匹羅星(mupirocin)、萘夫西林(nafcillin)、奈替米星、諾卡迪安(norcardian)(例如諾卡迪安A)、竹桃霉素(oleandomycin)、土霉素(oxytetracycline)、培尼培南(panipenam)、帕珠沙星(pazufIoxacin)、培那西林(penamecillin)、青霉素(例如青霉素G、青霉素N和青霉素0)、青霉素二酸(peni I Iicacid)、戊基青霉素、培洛霉素(peplomycin)、非奈西林(phenethicillin)、批拉西林(pipacyclin)、哌拉西林(piperacilin)、卩比利霉素(pirlimycin)、匹氨西林(pivampicillin)、匹頭抱氨節(jié)(pivcefalexin)、泊非羅霉素(porfiromycin)、普羅批林(propiallin)、喹那西林(quinacillin)、核糖霉素(ribostamycin)、利福布丁(rifabutin)、利福米特(rifamide)、利福平(rifampin)、利福霉素 SV (rifamycinSV)、利福噴丁(rifapentine)、利福昔明(rifaximin)、利替培南(ritipenem)、羅他霉素(rekitamycin)、羅利環(huán)素(rolitetracycline)、羅沙米星(rosaramicin)、羅紅霉素(roxithromycin)、生環(huán)素(sancycline)、西索米星(sisomicin)、司帕沙星(sparfIoxacin)、大觀霉素(spectinomycin)、鏈佐星(streptozocin)、橫節(jié)西林(sulbenicillin)、舒他西林(sultamicillin)、酞氨節(jié)西林(talampicillin)、替考拉寧(teicoplanin)、替莫西林(temocillin)、四環(huán)素、硫鏈絲菌肽(thostrepton)、硫姆林(tiamulin)、替卡西林(ticarcillin)、替吉莫南(tigemonam)、替米考星(tilmicosin)、妥布霉素(tobramycin)、原大觀霉素(tropospectromycin)、曲伐沙星(trovaf Ioxacin)、泰洛星(tylosin),和萬古霉素(vancomycin),和其類似物、衍生物、藥學(xué)上可接受的鹽、酯、前藥、輔藥和受保護(hù)形式?？乖鲋?抗有絲分裂藥物和前藥包括天然產(chǎn)物，例如長春花生物堿(例如長春堿、長春新堿和長春瑞賓)、紫杉醇、表鬼白毒素(例如依托泊苷、替尼泊苷)、抗生素(例如放線菌素(actinomycin)、柔紅霉素、多柔比星和伊達(dá)比星)、蒽環(huán)類藥物、米托蒽醌(mitoxantrone)、博來霉素、普卡霉素(光神霉素(mithramycin))和絲裂霉素、酶(例如L-天冬酰胺酶)；抗血小板的前藥；抗增殖/抗有絲分裂烷化前藥，例如氮芥(二氯甲基二乙胺、環(huán)磷酰胺和類似物、美法侖、苯丁酸氮芥)、乙烯亞胺和甲基三聚氰胺(六甲蜜胺和塞替派(thiotepa))、燒基磺酸鹽-白消安(busulfan)、亞硝基脲(卡莫司汀(carmustine ；BCNU)和類似物、鏈佐星)、三氮烯類、達(dá)卡巴嗪(dacarbazine ；DTIC);抗增殖/抗有絲分裂的抗代謝藥物，例如葉酸類似物(甲氨喋呤)、嘧啶類似物(氟尿嘧啶、氟尿苷和阿糖胞苷)、嘌呤類似物和相關(guān)抑制劑(巰基嘌呤、硫鳥嘌呤、噴司他丁和2-氯脫氧腺苷(克拉屈濱)；鉬配位復(fù)合物(順鉬、卡波鉬)、丙卡巴肼(procarbazine)、輕基脲、米托坦(mitotane)、氨魯米特(aminoglutethimide);激素(例如雌激素、孕酮);抗凝血劑(例如肝素、合成肝素鹽和凝血酶的其它抑制劑)；溶解纖維蛋白的前藥，例如組織纖溶酶原激活劑、鏈激酶和尿激酶、阿斯匹林、雙喃達(dá)莫(dipyridamole)、噻氯匹定(ticlopidine)、氯批格雷(clopidogrel)、阿昔單抗；抗遷移劑；抗分泌劑(布雷菲德菌素(breveldin))；消炎劑，例如皮質(zhì)類固醇(皮質(zhì)醇、可的松、氟氫可的松(fludrocortisone)、氟輕松、潑尼松、潑尼龍、甲基潑尼松龍、曲安西龍、倍他米松和地塞米松(dexamethasone))、NSAID (水楊酸和衍生物、阿斯匹林、撲熱息痛(acetaminophen)、吲哚和茚醋酸(消炎痛(indomethacin)、舒林酸(sulindac)和依托度酸(etodalac))、雜芳基醋酸(托美汀(tolmetin)、雙氯芬酸(diclofenac)和酮咯酸)、芳基丙酸(例如布洛芬和衍生物)、鄰氨基苯甲酸(甲滅酸(mefenamicacid)和甲氯滅酸(meclofenamicacid))、烯醇酸(卩比羅昔康(meclofenamicacid)、替諾昔康(tenoxicam)、苯基丁氣麗(phenylbutazone)和奧吩塞宗(oxyphenthatrazone))、萘丁美酮(nabumetone)、金化合物(金諾芬(auranof in)、金硫葡糖、硫代蘋果酸金鈉)；免疫抑制劑(例如環(huán)孢素、他克莫司(tacrolimus ;FK_506)、西羅莫司(sirolimus)(納巴霉素(rapamycin))、硫唑嘌呤和霉酹酸酯(mycophenolatemofetil));血管生成劑，例如血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)、成纖維細(xì)胞生長因子(FGF);血管緊張素受體阻斷劑；氧化氮供體；反義寡核苷酸和其組合；細(xì)胞周期抑制劑、mTOR抑制劑、生長因子信號轉(zhuǎn)導(dǎo)激酶抑制劑、新血管形成抑制劑、血管生成抑制劑，和細(xì)胞凋亡抑制劑，和其類似物、衍生物、藥學(xué)上可接受的鹽、酯、前藥、輔藥和受保護(hù)形式。、
本文所述的系統(tǒng)可有用地用于施用抗病毒劑。因此，在一方面，本文公開一種治療或減少逆轉(zhuǎn)錄病毒或慢病毒感染風(fēng)險的方法，其包括將包含抗病毒劑的緩釋藥物遞送系統(tǒng)注射至需要治療的患者體內(nèi)，其中所述藥劑的劑量釋放至少7天。所述系統(tǒng)的另一個方面提供一種治療或減少逆轉(zhuǎn)錄病毒或慢病毒感染風(fēng)險的方法，其包括將包含抗病毒劑的緩釋藥物遞送系統(tǒng)注射至需要治療的患者體內(nèi)，其中所述藥劑的釋放將血漿中的所述藥劑的所需濃度保持至少7天.在某些實施方案中，所述系統(tǒng)減少母親向子女傳播病毒感染的風(fēng)險。實例病毒感染包括HIV、鮑恩樣丘疹病(Bowenoid papulosis)、水痘、兒童期HIV疾病、人類牛痘、丙型肝炎、登革熱、腸病毒、疣狀表皮發(fā)育不良、傳染性紅斑(第五疾病)、布施克-羅文斯二氏巨大尖銳濕撫(Giant Condylomata Acuminata of Buschke and Lowenstein)、手足口病、單純性皰疫、皰疫病毒6、帶狀皰疫、卡波西水痘樣疫(Kaposi Varicelliform Eruption)、麻疹、擠奶者結(jié)節(jié)、觸染性軟疣、猴痘、Orf病、幼兒急疹、風(fēng)疹、天花、病毒性出血熱、生殖器疣和非生殖器疣。 在一些實施方案中,抗病毒劑選自疊氮尿苷、安沙霉素(anasmycin)、金剛胺、溴乙烯脫氧尿苷、氯乙烯脫氧尿苷、阿糖胞苷、去輕肌苷、脫氧野尻霉素(deoxynojirimycin)、雙脫氧胞苷、雙脫氧肌苷、雙脫氧核苷、地昔洛韋(desciclovir)、脫氧阿昔洛韋(deoxyacycIovir)、碘苷(edoxuidine)、恩韋月虧(enviroxime)、非西他濱(fiacitabine)、膦甲酸鈉(foscamet)、非阿尿苷(fialuridine)、氟胸苷(fluorothymidine)、氟尿苷、金絲桃素(hypericin)、干擾素、白介素、輕乙基磺酸鹽(isethionate)、奈韋拉平(nevirapine)、噴他脒(pentamidine)、利巴韋林(ribavirin)、金剛乙胺(rimantadine)、司他夫定(stavirdine)、沙格司亭(sargramostin)、蘇拉明(suramin)、天花粉蛋白(trichosanthin)、三溴胸苷、三氯胸苷、阿糖腺苷(vidarabine)、齊多夫定(zidoviridine)、扎西他濱(zalcitabine)和3_疊氮基_3_脫氧胸苷。在某些實施方案中，抗病毒劑選自奈韋拉平、地拉韋啶(delavirdine)和依非韋倫(efavirenz)。在優(yōu)選實施方案中，抗病毒劑是奈韋拉平。在其它實施方案中，抗病毒劑選自2' ,3/ -雙脫氧腺苷(ddA)、2' ,3/ -雙脫氧鳥苷(ddG)、2' ,3/ -雙脫氧胞苷(ddC)、2' ,3/ -雙脫氧胸苷(ddT)、2' 3'-雙脫氧-雙脫氧胸苷(d4T)、2'-脫氧-3'-氮雜-胞嘧啶(3TC或拉米夫定)、2' ,3/ -雙脫氧_2' _氟腺苷、2' , 3 ' _雙脫氧-2'-氟肌苷、2' , 3 ' _雙脫氧-2 ' _氟胸苷、
2' , 3 ' _雙脫氧-2' _氣胞喃卩定、2' 3 ' _雙脫氧-2' , 3 ' _雙脫氧-2' _氣胸昔(Fd4T) >2 ' 3 ' _ 雙脫氧-2' - 0 -氣腺昔(F-ddA)、2 ' 3 ' _ 雙脫氧-2' 氣肌昔(F-ddI)和 2'，3'-雙脫氧-2’ -￠-氟胞嘧啶(F-ddC)。在一些實施方案中，抗病毒劑選自膦酰基甲酸三鈉、更昔洛韋(ganciclovir)、三氟胸苷、阿昔洛韋(ganciclovir)、3’疊氮基-3'胸苷(AZT)、雙脫氧肌苷(ddl)、碘苷。示例性抗病毒藥物包括選自由以下組成的組阿昔洛韋、疊氮尿苷、安沙霉素、金剛胺、溴乙烯脫氧尿苷、氯乙烯脫氧尿苷、阿糖胞苷、去羥肌苷、脫氧野尻霉素、雙脫氧胞苷、雙脫氧肌苷、雙脫氧核苷、地昔洛韋、脫氧阿昔洛韋、碘苷、恩韋肟、非西他濱、膦甲酸鈉、非阿尿苷、氟胸苷、氟尿苷、更昔洛韋、金絲桃素、干擾素、白介素、羥乙基磺酸鹽、碘苷、奈韋拉平、噴他脒、利巴韋林、金剛乙胺、司他夫定、沙格司亭、蘇拉明、天花粉蛋白、三氟胸苷、三溴胸苷、三氯胸苷、膦?；姿崛c、阿糖腺苷、齊多夫定、扎西他濱和3-疊氮基-3-脫氧胸苷。在某些實施方案中，抗病毒劑是抑制或減少HIV感染或?qū)τ贖IV感染的易感性的抗病毒劑。非核苷類似物是優(yōu)選的，并且包括例如奈韋拉平、地拉韋啶和依非韋倫(僅舉幾個例子)的化合物。然而，雖然核苷衍生物并非優(yōu)選的，但是其也可加以使用，包括例如以下的化合物3'疊氮基-3'胸苷(AZT)、雙脫氧肌苷(ddl)、2'，3'-雙脫氧腺苷(ddA)、2' ,3/ -雙脫氧鳥苷(ddG)、2' ,3/ -雙脫氧胞苷(ddC)、2' ,3/ -雙脫氧胸苷(ddT)、2' 3/ -雙脫氧-雙脫氧胸苷(d4T)和2'-脫氧-3'-氮雜-胞嘧啶(3TC或拉米夫定)。還可使用鹵化核苷衍生物，包括例如2' 3'-雙脫氧-2'-氟核苷，例如2'，3’_雙脫氧_2 ' _氟腺苷、2' , 3 ' _雙脫氧-2'-氟肌苷、2'，3’-雙脫氧-2' _氟胸苷、2' , 3' _雙脫氧-2' _氟胞卩密唳，和2' , 3' _雙脫氧-2'，3’-雙脫氫-2' _氟核苷，包括但不限于2' 3'-雙脫氧-2' ,3/ -雙脫氫-2'-氟胸苷(Fd4T)、2, 3'-雙脫氧-2' - ^ -氣腺昔(F-ddA)、2' 3'-雙脫氧-2' - 0 -氣肌昔(F-ddl)和 2' , 3'-雙脫氧_2' - ^ -氟胞卩密唳(F-ddC)。
可并入本文所述裝置中的其它藥劑包括適合于治療青光眼的藥劑。可并入本文所述裝置中的治療青光眼的合適藥劑包括a激動劑，例如阿可樂定、溴莫尼定等^阻滯劑，例如噻嗎洛爾、倍他洛爾、阿替洛爾、左布諾洛爾、美替洛爾等；碳酸酐酶抑制劑，例如布林佐胺、多佐胺、乙酰唑胺等；膽堿能劑，例如匹魯卡品(pilocarpine)、卡巴膽堿(carbachol)等；或前列腺素或前列腺素類似物，例如比馬前列素(bimatoprost)、拉坦前列素(Iatanoprost)、曲伏前列素(travoprost)等。在某些實施方案中，適合于治療青光眼的藥劑是前列腺素或前列腺素類似物。在某些實施方案中，拉坦前列素可并入本文所述的裝置中。在某些實施方案中，本文公開的裝置可用于治療黃斑水腫，例如用于治療糖尿病性黃斑水腫。在某些實施方案中，本文公開的裝置可用于治療年齡相關(guān)黃斑變性，例如用于治療濕性年齡相關(guān)黃斑變性。在某些實施方案中，本文公開的裝置可用于治療青光眼。在某些實施方案中，本文公開的裝置可用于治療或預(yù)防高眼壓(IOP)。在某些此類實施方案中，眼內(nèi)壓增加可為例如皮質(zhì)類固醇或具有糖皮質(zhì)激素活性的其它化合物的治療劑誘導(dǎo)的非所要的副作用。因為皮質(zhì)類固醇可誘導(dǎo)IOP增加，所以在某些實施方案中，本文公開的裝置可用于治療眼部疾病或病狀的皮質(zhì)類固醇的使用結(jié)合使用。在某些實施方案中，本文公開的裝置可用于施用例如皮質(zhì)類固醇或具有糖皮質(zhì)激素活性的其它化合物的治療劑，以便副作用得以降低(例如IOP升高得以降低)的所述療法的正常治療優(yōu)勢得以實現(xiàn)。在某些實施方案中，本文公開的裝置(例如在本文公開的方法中使用時)在小于25%的所治療患者群體，例如小于22%、20%、18%、15%、10%、9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%或甚至小于1%的所治療患者群體中誘導(dǎo)IOP升高。在某些此類實施方案中，由本文公開的裝置(例如，當(dāng)在本文公開的方法中使用時)所誘導(dǎo)的IOP升高相對于對照在統(tǒng)計上并不顯著。正常眼睛壓力在約10至約21mmHg范圍內(nèi)。因此，如本文所使用，術(shù)語“ IOP升高”或“I0P增加”是指大于約21mmHg，或甚至大于約24mmHg的眼睛壓力。在某些實施方案中，IOP增加是指大于約30mmHg的眼睛壓力。在某些實施方案中，本文公開的裝置和/或方法可用于治療或預(yù)防過度中心凹厚度。中心凹是黃斑的中心點，因此過度中心凹厚度由黃斑在其中心點的膨脹的測量所確定。在某些實施方案中，此類測量可由光學(xué)相干斷層掃描獲得。如本文所使用的術(shù)語“過度中心凹厚度”是指大于約180微米的中心凹厚度。在某些實施方案中，本發(fā)明提供治療或預(yù)防眼睛疾病或病癥的方法，其包括以小于約0. 5、約0. 4、約0. 3、約0. 2或甚至小于約0. I微克/天的速率施用合適的治療劑(例如，如本文所述的任何合適的藥劑)。在某些其它實施方案中，本發(fā)明提供治療或預(yù)防眼睛病癥的方法，其包括以小于約0. 4、約0. 3、約0. 2或甚至約0. I微克/天的速率施用合適的治療劑(例如，如本文所述的任何合適的藥劑)。在某些此類實施方案中，治療劑以本文公開的速率在至少一個月，或至少兩個月，或至少六個月，或至少12個月，或至少18個月，或至少24個月，或至少30個月的過程中，或甚至在至少36個月的過程中穩(wěn)定地施用。在前述某些實施方案中，眼睛疾病或病癥是例如糖尿病性黃斑水腫的黃斑水腫、例如濕性年齡相關(guān)黃斑變性的年齡相關(guān)黃斑變性、青光眼、高眼壓，或過度中心凹厚度。
此化合物的任何藥學(xué)上可接受的形式可用于實踐本發(fā)明，S卩，游離堿或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯。藥學(xué)上可接受的鹽例如包括硫酸鹽、乳酸鹽、醋酸鹽、硬脂酸鹽、鹽酸鹽、酒石酸鹽、馬來酸鹽等。如本文所使用的措詞“藥學(xué)上可接受的載體”是指涉及將本發(fā)明的拮抗劑從身體的一個器官或部分載運或運輸?shù)缴眢w的另一個器官或部分的藥學(xué)上可接受的材料、組合物或載體，例如液體或固體填充劑、稀釋劑、賦形劑或包囊材料。每一種載體必須在與制劑的其它成分相容并且對于患者無害的意義上為“可接受的”。可充當(dāng)藥學(xué)上可接受的載體的材料的一些實例包括(I)糖，例如乳糖、葡萄糖和蔗糖；(2)淀粉，例如玉米淀粉和馬鈴薯淀粉；(3)纖維素和其衍生物，例如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素和醋酸纖維素；(4)粉狀黃蓍膠；(5)麥芽；(6)明膠；(7)滑石粉；(8)賦形劑，例如可可脂和栓劑蠟；(9)油，例如花生油、棉籽油、紅花油、芝麻油、橄欖油、玉米油和大豆油；(10) 二醇，例如丙二醇；(11)多元醇，例如甘油、山梨糖醇、甘露糖醇和聚乙二醇；(12)酯，例如油酸乙酯和月桂酸乙酯；(13)瓊脂；(14)緩沖劑，例如氫氧化鎂和氫氧化鋁；(15)褐藻酸；和(16)在醫(yī)藥制劑中使用的其它無毒相容物質(zhì)。如本文所使用，術(shù)語“預(yù)防”是本領(lǐng)域中公知的，并且當(dāng)相對于如局部復(fù)發(fā)(例如，疼痛)、疾病、綜合征或任何其它醫(yī)學(xué)病狀的病狀來使用時，在本領(lǐng)域中已得到充分理解，并且包括施用相對于未接受組合物的受試者來說可降低受試者的醫(yī)學(xué)病狀的癥狀頻率，或延緩癥狀發(fā)病的組合物。因此，預(yù)防癌癥包括(例如)相對于未治療的對照群體，(例如)以統(tǒng)計和/或臨床上顯著的量來減少接受預(yù)防治療的患者群體中的可檢測癌生長的數(shù)量，和/或相對于未治療的對照群體延緩經(jīng)過治療的群體中的可檢測癌生長的出現(xiàn)。預(yù)防感染包括(例如)相對于未治療的對照群體減少經(jīng)過治療的群體中的感染診斷的數(shù)量，和/或相對于未治療的對照群體延緩經(jīng)過治療的群體中的感染癥狀的發(fā)病。預(yù)防疼痛包括例如相對于未治療的對照群體減少經(jīng)過治療的群體中的受試者經(jīng)歷疼痛感覺的程度，或者延緩所述疼痛感覺。如本文所使用，術(shù)語“治療”包括以改善或穩(wěn)定受試者病狀的方式來逆轉(zhuǎn)、減少或阻止病狀的癥狀、臨床征象和潛在病變。可使用輔藥或前藥來以持續(xù)方式遞送藥物。在某些實施方案中，輔藥和前藥可適用于如上所述的藥物遞送裝置的核心116或表層114中。使用輔藥和前藥的緩釋系統(tǒng)的實例可見于美國專利第6，051，576號中。此參考文獻(xiàn)全部以引用方式并入本文。在其它實施方案中，輔藥和前藥可包含于凝膠、混懸液和本文所述的其它實施方案中。如本文所使用，術(shù)語“輔藥”是指第一組成部分，其與至少一個其它組成部分以化學(xué)方法連接，所述其它組成部分與第一組成部分相同或不同。在偶聯(lián)之前，個別組成部分重構(gòu)為同一部分或其輔藥的藥學(xué)活性形式。組成部分可經(jīng)由例如酯、酰胺、氨基甲酸酯、碳酸酯、環(huán)狀縮酮、硫酯、硫代酰胺、硫代氨基甲酸酯、硫代碳酸酯、黃原酸酯和磷酸酯鍵的可逆共價鍵來連接在一起，以使得在體內(nèi)的所需部位，其裂解以再生藥物化合物的活性形式。如本文所使用，術(shù)語“組成部分”是指如本文所述進(jìn)行連接以形成根據(jù)本發(fā)明的輔藥的兩個或兩個以上藥學(xué)活性部分中的任一個。在根據(jù)本發(fā)明的一些實施方案中，將同一組成部分的兩個分子組合以形成二聚體(可具有或可不具有對稱平面)。在提及所述部分 的游離、未偶聯(lián)的形式的情況下，術(shù)語“組成部分”是指在與另一個藥學(xué)活性部分組合以形成輔藥之前，或在輔藥水解以去除兩個或兩個以上組成部分之間的鍵合之后的藥學(xué)活性部分。在此類情況下，組成部分與偶聯(lián)之前的同一部分或其輔藥的藥學(xué)活性形式在化學(xué)性質(zhì)上相同。規(guī)定術(shù)語“前藥”涵蓋在生理條件下轉(zhuǎn)化為本發(fā)明的治療活性劑的化合物。制造前藥的常見方法是包括在生理條件下進(jìn)行水解以將前藥轉(zhuǎn)化為活性生物部分的經(jīng)過選擇的部分，如酯。在其它實施方案中，前藥由宿主動物的酶活性來轉(zhuǎn)化。前藥通常通過生物活性部分的化學(xué)修飾來形成。選擇和制備合適的前藥衍生物的常規(guī)程序描述于例如《前藥設(shè)計》(Design of Prodrugs)，H. Bundgaard 編,Elsevier, 1985 中。在提及根據(jù)本發(fā)明的輔藥的情況下，術(shù)語“組成部分的殘基”是指在結(jié)構(gòu)上衍生自組成部分的輔藥的一部分，所述組成部分與借以將所述部分連接至另一個組成部分的官能團分離。例如，在官能團是-NH2，并且組成基團與另一個組成部分形成酰胺(-NH-C0-)鍵的情況下，組成部分的殘基是包括酰胺的-NH-，但是不包括在形成酰胺鍵時損失的氫(H)的組成部分的部分。在這個意義上，如本文所使用的術(shù)語“殘基”與在肽和蛋白質(zhì)化學(xué)中用來指肽中的胺基酸殘基的措詞“殘基”的意義是類似的。輔藥可由直接或通過連接基團共價連接在一起的兩個或兩個以上組成部分形成。殘基之間的共價鍵包括如以下的鍵合結(jié)構(gòu)
X其中Z是0、N、-CH2-、-CH2-0-或-CH2-S-, Y是0，或N，并且X是0或S。個別組成部分的裂解速率可通過鍵的類型、組成部分的選擇，和/或輔藥的物質(zhì)形式來控制。所選擇鍵類型的不穩(wěn)定性可為酶特異性的。在一些實施方案中，鍵選擇性地在酯酶存在下是不穩(wěn)定的。在本發(fā)明的其它實施方案中，鍵例如相對于酸或堿催化水解是化學(xué)不穩(wěn)定的。在一些實施方案中，連接基不包括糖、還原的糖、焦磷酸酯或磷酸酯基。生理學(xué)不穩(wěn)定的鍵可為在接近于生理液體中存在的那些條件的條件下不穩(wěn)定的任何鍵。該鍵可為直接鍵(例如，酯、酰胺、氨基甲酸酯、碳酸酯、環(huán)狀縮酮、硫酯、硫代酰胺、硫代氨基甲酸酯、硫代碳酸酯、黃原酸酯、磷酸酯、磺酸鹽或氨基磺酸酯鍵)或可為連接基(例如，C1-C12 二醇、C1-C12羥基烷酸、C1-C12羥基烷基胺、C1-C12 二酸、C1-C12氨基酸或C1-C12二胺)。尤其優(yōu)選的鍵是直接酰胺、酯、碳酸酯、氨基甲酸酯和氨基磺酸酯鍵，以及經(jīng)由丁二酸、水楊酸、二甘醇酸、草酸、氧雜次甲基和其鹵化物的鍵。鍵在生理條件下是不穩(wěn)定的，所述生理條件通常是指約6至約8的pH值。鍵的不穩(wěn)定性取決于鍵的特定類型、生理液體的精確PH和離子強度，以及存在或不存在傾向于在體內(nèi)催化水解反應(yīng)的酶。在一般情況下，鍵在體內(nèi)的不穩(wěn)定性相對于在輔藥未溶解于生理液體中時的鍵的穩(wěn)定性來測量。因此，雖然一些輔藥可能在一些生理液體中是相對穩(wěn)定的，但是與其呈純凈狀態(tài)或溶解于非生理液體(例如，如丙酮的非水溶劑)時相比，其在體 內(nèi)(或在體外，在溶解于自然產(chǎn)生或模擬的生理液體中時)相對易于發(fā)生水解。因此，不穩(wěn)定的鍵使得在輔藥溶解于水溶液中時，將反應(yīng)驅(qū)動至水解產(chǎn)物，其包括以上闡明的組成部分。用于制備供本文所述系統(tǒng)使用的藥物遞送裝置的輔藥可以在以下任一合成方案中示出的方式來合成。在一般情況下，當(dāng)?shù)谝缓偷诙M成部分直接連接時，第一部分在適合于形成在生理條件下不穩(wěn)定的鍵的條件下與第二部分稠合。在某些情況下，必需阻斷所述部分中一個、另一個或兩者上的一些反應(yīng)基團。當(dāng)組成部分經(jīng)由例如氧雜次甲基、丁二酸或二甘醇酸的連接物來共價連接時，可有利地首先使第一組成部分與連接物稠合。在某些情況下，可有利地在例如乙腈的合適溶劑中，在例如包括EDCI (I-乙基-3-(3- 二甲氨基丙基)-碳二亞胺)和DCC (DCC :二環(huán)己基碳二亞胺)的碳二亞胺的合適催化劑存在下，或在適合于分離凝結(jié)水或其它反應(yīng)產(chǎn)物(例如，回流或分子篩)的條件下，或在兩個或兩個以上所述條件的組合下執(zhí)行反應(yīng)。在第一組成部分與連接物稠合之后，然后可使組合的第一組成部分和連接物與第二組成部分稠合。此外，在某些情況下，可有利地在如乙腈的合適溶劑中，在如包括EDCI和DCC的碳二亞胺的合適催化劑存在下，或在適合于分離凝結(jié)水或其它反應(yīng)產(chǎn)物(例如，回流或分子篩)的條件下，或在兩個或兩個以上所述條件的組合下執(zhí)行反應(yīng)。在已阻斷一個或多個活性基團時，可有利地在選擇性條件下去除阻斷基團，然而當(dāng)阻斷基團和被阻斷基團的水解產(chǎn)物為生理良性時，也可有利地保持活性基團阻斷。本領(lǐng)域技術(shù)人員將認(rèn)識到，雖然二酸、二醇、胺基酸等被描述為合適的連接物，但是其它連接物預(yù)期在本發(fā)明范圍內(nèi)。例如，雖然本文所述的輔藥的水解產(chǎn)物可包含二酸，但是用于制造鍵的實際試劑可例如為?；u，例如丁二酰氯。本領(lǐng)域技術(shù)人員將認(rèn)識到其它可能的酸、醇、氨基、硫酸根絡(luò)和氨磺酰衍生物可用作產(chǎn)生相應(yīng)鍵的試劑。當(dāng)?shù)谝缓偷诙M成部分經(jīng)由共價鍵直接連接時，除了在這種情況下不需要添加連接物的步驟以外，基本上執(zhí)行相同的方法。第一和第二組成部分僅僅在適合于形成共價鍵的條件下組合。在某些情況下，可能需要阻斷所述組成部分中一個、另一個或兩者上的某些活性基團。在某些情況下，可能需要使用例如乙腈的合適溶劑、例如包括EDCI和DCC的碳二亞胺的適合于形成直接鍵的催化劑，或旨在分離凝結(jié)水(例如，回流)或其它反應(yīng)產(chǎn)物的條件。雖然在某些情況下第一和第二部分可以其原始形式直接連接，但是可使活性基團衍生以增加其反應(yīng)性。例如，當(dāng)?shù)谝徊糠质撬岵⑶业诙糠质谴?即，具有游離羥基)，第一部分可經(jīng)過衍生以形成相應(yīng)酸性齒化物，例如酸性氯化物或酸性溴化物。本領(lǐng)域技術(shù)人員將認(rèn)識到存在通過使用制造本文所述輔藥的常規(guī)衍生起始材料來增加本文所述輔藥的產(chǎn)率、降低生產(chǎn)成本、提高純度等的其它可能性。輔藥的第一和第二組成部分可為任何藥物，包括以上列出的任何藥劑，和其類似物、衍生物、藥學(xué)上可接受的鹽、酯、前藥、輔藥和受保護(hù)形式。在某些實施方案中，第一和第二組成部分是不同藥物；在其它實施方案中，其為同一的。在某些輔藥實施方案中，第一組成部分是NSAID。在一些實施方案中，第二組成部分是皮質(zhì)類固醇。在某些實施方案中，第一組成部分是5-FU并且第二組成部分是TA。在某些實施方案中，第一組成部分是例如阿莫西林(amoxicillin)的P內(nèi)酰胺抗生素并且第二組成部分是例如克拉維酸鉀(clavulanate)的0內(nèi)酰胺酶抑制劑。根據(jù)本發(fā)明的示例性反應(yīng)方案在以下方案1-4中示出。這些方案可通過替換其它治療劑來一般化，所述治療劑具有可直接或間接地通過藥學(xué)上可接受的連接物與另一個具 有相似或不同官能團的治療劑形成共價鍵的至少一個官能團。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)了解，這些方案還可通過使用其它合適連接物來一般化。方案IR1-C00H+R2-0H->R1-COO-R2=R1-L-R2其中L是酯連接物-C00-，并且R1和R2分別是第一和第二組成部分或藥理學(xué)部分的殘基。方案2R1-CooI^R2-NH2R1-CoNH-R2=R1-L-R2其中L是酰胺連接物-C0NH-，并且R1和R2具有以上給出的含義。方案3步驟I :RrC00H+H0-L-C0-Prot R1-COO-L-CO-Prot其中Prot是合適的可逆保護(hù)基。步驟2 =R1-COO-L-CO-Prot R1-COO-L-COOH步驟3 A-COO-L-COOH+RfOH R1-COO-L-COOR2其中札、L和R2具有以上闡明的含義。方案權(quán)利要求
1.一種經(jīng)過成形并且大小設(shè)定以便進(jìn)行注射的藥物遞送裝置，其包括 包含一種或多種藥物的核心；以及 至少部分地圍繞所述核心的聚合物表層，所述表層包含第一個一種或多種聚合物。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的裝置，其中所述核心包含具有所述一種或多種藥物和第二個一種或多種聚合物的基質(zhì)。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的裝置，其中所述第二個一種或多種聚合物中至少一種是可生物蝕解的。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的裝置，其中所述第二個一種或多種聚合物包含以下至少一種 聚(醋酸乙烯酯)(PVAC)、聚(己內(nèi)酯)(PCL)、聚乙二醇(PEG)、聚(dl-丙交酯-共-乙交酯)(PLGA)、乙烯-醋酸乙烯聚合物(EVA)、聚(乙烯醇)(PVA)、聚(乳酸)(PLA)、聚(乙醇酸)(PGA)、聚氰基丙烯酸烷基酯、聚氨基甲酸乙酯或尼龍或其共聚物。
5.根據(jù)權(quán)利要求I所述的裝置，其中所述一種或多種藥物包括輔藥或前藥中至少一種。
6.根據(jù)權(quán)利要求I所述的裝置，其中所述核心包含生物相容性膠凝制劑。
7.根據(jù)權(quán)利要求I所述的裝置，其中所述一種或多種藥物包括類固醇。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的裝置，其中所述類固醇包含以下至少一種氯替潑諾碳酸乙酯(loteprednol etabonate)、曲安奈德(triamcinolone acetonide ;TA)、氟輕松(fluocinolone acetonide)或醋酸阿奈可他(anecortave acetate)。
9.根據(jù)權(quán)利要求I所述的裝置，其中所述一種或多種藥物中至少一種包含抗代謝物。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的裝置，其中所述抗代謝物包括5-氟尿嘧啶(5-FU)。
11.根據(jù)權(quán)利要求I所述的裝置，其中所述一種或多種藥物中至少一種包含腎上腺素能劑。
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的裝置，其中所述腎上腺素能劑包含溴莫尼定(brimonidine)。
13.根據(jù)權(quán)利要求I所述的裝置，其中所述一種或多種藥物中至少一種包含碳酸酐酶抑制劑。
14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的裝置，其中所述碳酸酐酶抑制劑包含以下至少一種乙酰唑胺、醋甲唑胺(methazolamide)、依索唑胺(ethoxzolamide)、雙氯非那胺(dichlorphenamide)、多佐胺(dorzolamide)或布林佐胺(brinzolamide)。
15.根據(jù)權(quán)利要求I所述的裝置，其中所述一種或多種藥物中至少一種包含抗病毒劑。
16.根據(jù)權(quán)利要求15所述的裝置，其中所述抗病毒劑包含奈韋拉平(nevirapine)。
17.根據(jù)權(quán)利要求I所述的裝置，其中所述聚合物表層對于所述一種或多種藥物中至少一種來說是以下的一種不可滲透性聚合物表層、半滲透性聚合物表層或滲透性聚合物表層。
18.根據(jù)權(quán)利要求I所述的裝置，其中所述聚合物表層包含以下至少一者PVAC、PCL、PEG、PLGA, EVA、PVA, PLA, PGA、聚氰基丙烯酸烷基酯、聚氨基甲酸乙酯或尼龍或其共聚物。
19.根據(jù)權(quán)利要求2所述的裝置，其中所述第一個一種或多種聚合物和所述第二個一種或多種聚合物中至少一種是可生物蝕解的。
20.根據(jù)權(quán)利要求2所述的裝置，其中所述第一個一種或多種聚合物和所述第二個一種或多種聚合物中至少一種是輻射可固化的。
21.根據(jù)權(quán)利要求2所述的裝置，其中所述第一個一種或多種聚合物和所述第二個一種或多種聚合物中至少一種是熱可固化的。
22.根據(jù)權(quán)利要求2所述的裝置，其中所述第一個一種或多種聚合物和所述第二個一種或多種聚合物中至少一種是蒸發(fā)可固化的。
23.根據(jù)權(quán)利要求2所述的裝置，其中所述第一個一種或多種聚合物和所述第二個一種或多種聚合物中至少一種是通過催化可固化的。
24.根據(jù)權(quán)利要求I所述的裝置，其中所述聚合物表層進(jìn)一步包含至少一種藥物。
25.根據(jù)權(quán)利要求I所述的裝置，其進(jìn)一步包含錨定物，其中所述裝置經(jīng)過成形并且大小設(shè)定以便通過具有約30號至約15號大小的針或具有約30號至約15號大小的套管中至少一種來注射。
26.根據(jù)權(quán)利要求I所述的裝置，其中所述裝置經(jīng)過成形并且大小設(shè)定以便通過具有約30號至約15號大小的套管或具有約30號至約15號大小的針中至少一種來注射。
27.根據(jù)權(quán)利要求I所述的裝置，其中所述裝置經(jīng)過成形并且大小設(shè)定以用于眼周或眼內(nèi)注射中至少一種。
28.根據(jù)權(quán)利要求I所述的裝置，其進(jìn)一步包含用于在注射之后將所述裝置固定的錨定物。
29.根據(jù)權(quán)利要求I所述的裝置，其中所述裝置在暴露于生物介質(zhì)時提供所述一種或多種藥物的緩釋。
30.根據(jù)權(quán)利要求2所述的裝置，其進(jìn)一步包含第二聚合物表層。
31.根據(jù)權(quán)利要求30所述的裝置，其中與所述第二聚合物表層相比，所述聚合物表層具有對于所述一種或多種藥物的不同滲透性，并且所述核心由所述聚合物表層和所述第二聚合物表層的組合來完全覆蓋。
32.根據(jù)權(quán)利要求30所述的裝置，其中所述聚合物表層或所述第二聚合物表層中至少一種是可生物蝕解的。
33.根據(jù)權(quán)利要求32所述的裝置，其中所述一種或多種藥物中至少一種的釋放速率受所述聚合物表層或所述第二聚合物表層中至少一種的蝕解所影響。
34.根據(jù)權(quán)利要求32所述的裝置，其中所述一種或多種藥物中至少一種的釋放速率不依賴于所述聚合物表層或所述第二聚合物表層中至少一種的蝕解。
35.根據(jù)權(quán)利要求31所述的裝置，其中所述核心、所述聚合物表層和所述第二聚合物表層中的每一個為可生物蝕解的。
36.根據(jù)權(quán)利要求31所述的裝置，其中所述一種或多種藥物中至少一種的釋放速率由以下至少一個來控制所述第二聚合物表層對于所述一種或多種藥物中所述至少一種的所述滲透性，和未由所述聚合物表層覆蓋的所述核心的表面積。
37.根據(jù)權(quán)利要求31所述的裝置，其中所述聚合物表層和所述第二聚合物表層中至少一種防止生物液體與所述核心的直接相互作用。
38.根據(jù)權(quán)利要求31所述的裝置，其中所述一種或多種藥物中至少一種的釋放速率由所述核心的表面積來控制。
39.根據(jù)權(quán)利要求31所述的裝置，其中所述一種或多種藥物中至少一種的釋放速率未受所述至少一種藥物在所述核心中擴散的實質(zhì)性影響。
40.根據(jù)權(quán)利要求31所述的裝置，其中所述一種或多種藥物中至少一種的釋放速率受所述至少一種藥物在所述核心中擴散的顯著影響。
41.根據(jù)權(quán)利要求31所述的裝置，其中所述一種或多種藥物中至少一種的釋放速率受所述至少一種藥物在所述核心中的溶解性的顯著影響。
42.根據(jù)權(quán)利要求31所述的裝置，其中所述一種或多種藥物中至少一種在所述裝置中比在生物介質(zhì)中更穩(wěn)定。
43.根據(jù)權(quán)利要求31所述的裝置，其中所述裝置提供所述一種或多種藥物中至少一種對固化工藝的增強的穩(wěn)定性。
44.根據(jù)權(quán)利要求31所述的裝置，其中所述裝置提供所述一種或多種藥物中至少一種對儲存的增強的穩(wěn)定性。
45.根據(jù)權(quán)利要求I至44中任一項所述的裝置，其中所述裝置以小于約0.5、小于約0. 4、小于約0. 3、小于約0. 2或甚至小于約0. I微克/天的速率釋放所述藥物。
46.一種治療糖尿病性黃斑水腫的方法，其包括施用根據(jù)權(quán)利要求I至45中任一項所述的裝置。
47.根據(jù)權(quán)利要求46所述的方法，其中所述藥物以小于約0.4微克/天的速率穩(wěn)定地和連續(xù)地釋放至少六個月時間。
48.根據(jù)權(quán)利要求47所述的方法，其中所述方法包括以副作用較少的方式來治療所述糖尿病性黃斑水腫。
49.根據(jù)權(quán)利要求48所述的方法，其中所述副作用包括IOP增加。
50.一種藥物遞送裝置，其包含 藥物核心，其優(yōu)選包含糖皮質(zhì)激素，如氟輕松； 聚合物管，優(yōu)選為對于藥物的所述傳送具有不可滲透性的管，如包含聚酰亞胺的管；以及 外層，其覆蓋所述裝置的至少一個末端，優(yōu)選覆蓋所述裝置的兩個末端和所述管的一部分，其中所述外層對于藥物的所述傳送為可滲透性的； 其中所述裝置以小于約0. 5、約0. 4、約0. 3、約0. 2或甚至小于約0. I微克/天的速率釋放所述藥物。
51.根據(jù)權(quán)利要求50所述的裝置，其中所述外層包含聚乙烯醇。
52.根據(jù)權(quán)利要求50或51所述的裝置，其中所述裝置以實質(zhì)上連續(xù)釋放速率來釋放所述藥物。
53.一種用于治療糖尿病性黃斑水腫的方法，其包括施用根據(jù)權(quán)利要求50至52中任一項所述的裝置。
54.一種用于以副作用較少的方式來治療眼睛疾病或病癥的方法，其包括每天施用藥物至有需要的患者的眼睛歷經(jīng)至少3個月的時間，其中所述藥物以小于或等于0. 4微克/天的釋放速率施用以便治療所述疾病或病癥而不會在相當(dāng)大百分比的所治療患者中造成IOP顯著增加。
55.根據(jù)權(quán)利要求54所述的方法，其中所述眼睛的所述疾病或病癥是黃斑水腫或黃斑變性。
56.根據(jù)權(quán)利要求54或55所述的方法，其中所述藥物以小于或等于0.3微克/天、0. 2微克/天或0. I微克/天的釋放速率施用。
57.根據(jù)權(quán)利要求54至56中任一項所述的方法，其中所述藥物的施用在少于20%的所治療患者中導(dǎo)致IOP顯著增加。
58.根據(jù)權(quán)利要求54至56中任一項所述的方法，其中所述藥物的施用在少于10%的所治療患者中導(dǎo)致IOP顯著增加。
59.根據(jù)權(quán)利要求54至56中任一項所述的方法，其中所述藥物的施用在少于5%的所治療患者中導(dǎo)致IOP顯著增加。
60.根據(jù)權(quán)利要求54至56中任一項所述的方法，其中以足夠低的頻率發(fā)生IOP的增加以致于被認(rèn)為是與治療相關(guān)的罕見事件。
61.一種用于在有需要的患者中減少過度中心凹厚度的方法，其包括施用藥物至所述患者的眼睛歷經(jīng)至少3個月的時間，其中所述藥物以小于或等于0. 4微克/天的釋放速率施用以減少過度中心凹厚度。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種可注射的藥物遞送裝置，其包括含有一種或多種藥物和一種或多種聚合物的核心。所述核心可被一個或多個聚合物外層(在本文中稱為“涂層”、“表層”或“外層”)包圍。在某些實施方案中，所述裝置通過擠塑藥物核心的聚合物表層或以其它方式使藥物核心的聚合物表層預(yù)成型來形成。所述藥物核心可與所述表層一起進(jìn)行共擠塑，或在表層經(jīng)過擠塑并且可能固化之后再插入表層中。在其它實施方案中，所述藥物核心可涂有一個或多個聚合物涂層。這些技術(shù)可有效地應(yīng)用于制造呈適合于使用標(biāo)準(zhǔn)或非標(biāo)準(zhǔn)口徑的針頭進(jìn)行注射的形式的裝置，其具有可被選擇來控制藥物核心中的藥物的釋放速率曲線和各種其它性質(zhì)的多種藥物制劑和表層。所述裝置可通過將至少一種聚合物、至少一種藥物和至少一種液體溶劑組合以形成液體混懸液或溶液來形成，其中在注射后，此混懸液或溶液經(jīng)歷相變并形成凝膠。所述配置可提供藥物在長時間內(nèi)的控制釋放。
文檔編號A61K31/74GK102740830SQ201080061273
公開日2012年10月17日 申請日期2010年12月22日 優(yōu)先權(quán)日2009年12月23日
發(fā)明者P·阿什通 申請人:普西維達(dá)公司