專利名稱：新的氨基酸衍生物、其制備方法及其作為由Met家族引起的致癌信號的抑制劑的治療用途的制作方法
新的氨基酸衍生物、其制備方法及其作為由Met家族引起的致癌信號的抑制劑的治療用途本發(fā)明涉及新的氨基酸衍生物、包含所述衍生物的藥物組合物、制備所述衍生物的方法以及所述組合物的用途。具體而言，本發(fā)明涉及包含一些氨基酸酰胺衍生物的藥物組合物以及它們在治療或預(yù)防Met引發(fā)的或與Met相關(guān)的病癥例如癌癥、利斯特菌感染(參見 Cossart, P. (2001) Trends Microbiol 9，105-107 和 Veiga, Ε·等人，(2007) · Cell130,218-219)以及與Met家族成員Ron相關(guān)的疾病中的用途。而且，另據(jù)報道Met存在于DRG神經(jīng)元中(Maina等人，Genes Dev 11, 3341-3350, 1997)并且其調(diào)控感覺神經(jīng)元亞群的同一11"生獲取(identity acquisition),因此表明Met可能與痛覺相關(guān)。
背景技術(shù)：
癌癥治療正從經(jīng)驗性地給藥化學(xué)治療劑發(fā)展為精確地采用分子靶向藥劑。抑制受體酪氨酸激酶(RTK)以及它們的下游信號的靶向治療已顯示出有希望的抗癌活性。然而，由于癌細(xì)胞形成腫瘤抗藥性，它們在一些實(shí)體瘤中的功效一直是中等的和/或有限的。Met RTK及其配體肝細(xì)胞生長因子/分散因子(HGF/SF)已成為靶向癌癥治療的先導(dǎo)候選靶標(biāo)。通過自分泌、旁分泌、擴(kuò)增和突變激活的不適當(dāng)?shù)腗et信號轉(zhuǎn)導(dǎo)出現(xiàn)在幾乎所有類型的實(shí)體瘤中，促進(jìn)形成增殖性、侵襲性、存活性或血管生成性癌癥表型中的一種或組合。Met參與惡性進(jìn)展的所有階段，并且代表了多種癌癥類型(包括癌、肉瘤和腦腫瘤)中的有希望的藥物靶標(biāo)。通過揭示Met引起對用于治療的其它RTK抑制劑的抗藥性的性質(zhì)，已進(jìn)一步闡明了其在癌癥中的關(guān)鍵作用。特別地，Met通過替代ErbB的功能經(jīng)“RTK交換”引發(fā)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)重接(rewiring),由此引起對抗癌ErbB拮抗劑的抗藥性。鑒于這些原因,可將Met視作不僅是癌癥惡化中而且是治療抗性中的“結(jié)點(diǎn)信號(nodal signal)”。因此，能夠拮抗致癌性Met的藥劑預(yù)期在靶向抗癌分子治療中具有強(qiáng)效的作用，以破壞Met在腫瘤形成、侵襲性獲得和治療抗性中的作用。在特定的生理和病理條件下對Met的絕對需要支持以下觀點(diǎn)由Met引起的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)在一些癌細(xì)胞中具有獨(dú)特的功能，并且抑制Met信號轉(zhuǎn)導(dǎo)對于治療轉(zhuǎn)移性和/或抗藥性癌癥會特別有效。在過去幾年中，已付出了大量的努力來鑒定包含許多種化學(xué)結(jié)構(gòu)的Met化學(xué)抑制劑(參見 Cui, J. J. (2007) Expert. Opin. Ther. Patents 17，1035-1045)，并且一些候選藥物目前正處于臨床評價階段。已公布了許多專利和專利申請(僅最近5年內(nèi)就超過80項)以及科技論文，由此證明了該問題的關(guān)聯(lián)性以及尋找適合的候選藥物的難度。然而，這些現(xiàn)有技術(shù)文件均未公開具有本發(fā)明化合物的結(jié)構(gòu)的化合物。特別地，Patan6等人[(2008)Biochemical and Biophysical Research Communications 375 (2008) 184-189]公開了緊密相關(guān)的Met抑制劑。然而，所公開的化合物表現(xiàn)出可證明功效不足的微摩爾范圍內(nèi)的體外活性和/或毒性水平。已公布了接近的結(jié)構(gòu)，然而未公開任何C-Met活性。特別地，W007109120公開了4[(咪唑并[2，Ι-b]苯并噻唑-2-基)苯胺衍生物，但是此類衍生物具有包含-NH-C(=O)-NH-片段的特定的側(cè)鏈，與本發(fā)明的化合物相反不例示任何氨基酸衍生物，對FLT3、KIT、CSFlR特別具有活性，但是未提供關(guān)于可能的抗c-Met活性的信息。因此，有必要鑒定新的主題化合物以將靶標(biāo)抑制增至最大、避免抗性(例如由Erb拮抗劑引發(fā)的抗性)獲得，或者通過建模或通過經(jīng)驗性嘗試改進(jìn)現(xiàn)有的骨架(scaffold)。另外，相對簡單并且可工業(yè)放大的合成是先決條件。結(jié)晶學(xué)研究已證明一些Met抑制劑例如“SU11274” [(3Z)-N_(3-氯苯基)-3-({3，5-二甲基-4-[(4-甲基哌嗪-I-基)羰基]-IH-吡咯-2-基}亞甲基)_N_甲基-2-氧代-2，3- 二氫-IH-吲哚-5-磺酰胺]和“AM7” [(5-(3-氟-4-((6-(甲氧基)-7-((3-(4-嗎啉基)丙基)氧基)-4-喹啉基)氧基)苯基)-3-甲基-2-(苯基甲基)-4(3H)_嘧啶酮)]以不同的方式與Met的ATP結(jié)合
權(quán)利要求
1.式(I)化合物及其藥學(xué)可接受的鹽，所述化合物為外消旋混合物或者純的或?qū)τ钞悩?gòu)體富集的對映異構(gòu)體的形式
2.權(quán)利要求I的化合物，其中m= 0或l,p = 0,r = 0并且T = H。
3.權(quán)利要求I或2的化合物及其藥學(xué)可接受的鹽，所述化合物具有式(Ia)，其為外消旋混合物或者純的或?qū)τ钞悩?gòu)體富集的對映異構(gòu)體的形式
4.權(quán)利要求1、2或3的化合物，其中W1= W2 = H。
5.權(quán)利要求1-4中任一項的化合物，其中n= 0或I并且X是H或任選取代的芳基或雜芳基。
6.前述權(quán)利要求中任一項的化合物，其中X是苯基。
7.權(quán)利要求1-6中任一項的化合物，其中Y是-烷基芳基例如-CH2芳基，其中所述芳基任選被一個或多個選自鹵素、OR、NRR’、SR、烷基、CN、全鹵代烷基的相同或不同的取代基取代。
8.前述權(quán)利要求中任一項的化合物，其選自 2-(3，5-二甲基苯基乙酰氨基)-3-苯基-N-[4-(咪唑并[2，l-b]苯并噻唑-2-基)苯基]丙酰胺； 2-(3，5_ 二甲基苯基乙酰氨基)-3-(4-羥基苯基)-N-[4-(咪唑并[2，l_b]苯并噻唑-2-基)苯基]丙酰胺； 2-[(3，5_ 二(三氟甲基)苯基乙酰氨基)-3-苯基-N-[4-(咪唑并[2，l-b]苯并噻唑-2-基)苯基]丙酰胺； 2-[(3，5-二氟苯基乙酰氨基)-3-苯基-N-[4-(咪唑并[2，l-b]苯并噻唑-2-基)苯基]丙酰胺； 2-[(3，5_ 二(三氟甲基)苯基乙酰氨基)-N-[4-(咪唑并[2，l-b]苯并噻唑-2-基)苯基]丙酰胺； 2-[(3，5-二氟苯基乙酰氨基)-N-[4-(咪唑并[2，l-b]苯并噻唑-2-基)苯基]丙酰胺； 2-(3，5-二甲基苯基乙酰氨基)-N-[4-(咪唑并[2，l-b]苯并噻唑-2-基)苯基]丙酰 胺； 2-(3，5-二甲基苯基乙酰氨基)-N-[4-(咪唑并[2，l-b]苯并噻唑-2-基)苯基]乙酰胺； 2-(3,5- 二甲基苯基乙酰氨基)-3-(3-吲哚基)-N-[4-(咪唑并[2，l_b]苯并噻唑-2-基)苯基]丙酰胺； 2-[(3，5_ 二(三氟甲基)苯基乙酰氨基)-3-(3-吲哚基)-N-[4-(咪唑并[2，l_b]苯并噻唑-2-基)苯基]丙酰胺； 2-[(3，5_ 二(三氟甲基)苯基乙酰氨基)-3-(2-萘基)-N-[4-(咪唑并[2，l_b]苯并噻唑-2-基)苯基]丙酰胺； 2-(3,5- 二甲基苯基乙酰氨基)-3-(2-萘基)-N-[4-(咪唑并[2，l_b]苯并噻唑-2-基)苯基]丙酰胺； 2-(3，5-二甲基苯基乙酰氨基)-N-[4-(咪唑并[2，l-b]苯并噻唑-2-基)苯基]苯基乙酰胺； 2-(3，5-二甲基苯基乙酰氨基)-3-(羥基)-N-[4-(咪唑并[2，l-b]苯并噻唑-2-基)苯基]丙酰胺； 2-[(3，5_ 二(三氟甲基)苯基乙酰氨基)-3-苯基-N-[4-(咪唑并[2，l-b] (6-甲氧基)苯并噻唑-2-基)苯基]丙酰胺； 2-[(3，5-二(三氟甲基)苯基乙酰氨基)-3-苯基-N-[4-(咪唑并[2，l-b] (6-(3-( 二甲基氨基)丙氧基)苯并噻唑-2-基)苯基]丙酰胺； 2-[(3，5-二(三氟甲基)苯基乙酰氨基)-3-苯基-N-[4-(咪唑并[2，l-b] (6-(3-(羥基)丙氧基)苯并噻唑-2-基)苯基]丙酰胺； 2-(3，5-二甲基苯基乙酰氨基)-N-[4-(咪唑并[2，l-b] (6-(3-(羥基)丙氧基)苯并噻唑-2-基)苯基]苯基乙酰胺； 2-(3，5_ 二甲基苯基乙酰氨基)-N-[4-(咪唑并[2，l-b] (6-(3-(1-哌嗪基)丙氧基)苯并噻唑-2-基)苯基]苯基乙酰胺； (S)-2-(3，5-二(三氟甲基)苯基乙酰氨基)-3-苯基-N-[4-(7-溴)咪唑并[2，l_b]苯并噻唑-2-基)苯基]丙酰胺； (S)-2-(4-甲基苯基乙酰氨基)-3-苯基-N-[4-(咪唑并[2，l-b]苯并噻唑-2-基)苯基]丙酰胺； (S)-2-(3，5-二甲基)苯基乙酰氨基)-3-(4-甲基苯基)-N-[4-(咪唑并[2，l_b]苯并噻唑-2-基)苯基]丙酰胺；(S)-2-(3，5-二(三氟甲基)苯基乙酰氨基)-3-(4-甲基苯基)-N-[4-(咪唑并[2，Ι-b]苯并噻唑-2-基)苯基]丙酰胺； (S)-2-(3，5-二甲基苯基乙酰氨基)-3-(1H-吲哚-3-基)-N-[4-(咪唑并[2，l_b]苯并噻唑-2-基)苯基]丙酰胺； (S)-2-(3，5-二(三氟甲基苯基乙酰氨基)-3-(1Η-吲哚-3-基)-N-[4-(咪唑并[2，Ι-b]苯并噻唑-2-基)苯基]丙酰胺； (S) -2- (3，5- 二甲基苯基乙酰氨基)-3-苯基-N- [4- (7- (2-嗎啉-4-基乙氧基)咪唑并[2，Ι-b]苯并噻唑-2-基)苯基]丙酰胺； (S) -2- (3，5- 二(三氟甲基)苯基乙酰氨基)-3-苯基-N- [4- (7- (2-嗎啉-4-基乙氧基)咪唑并[2，Ι-b]苯并噻唑-2-基)苯基]丙酰胺； (S) -2- (3，5- 二甲基苯基乙酰氨基)-3-苯基-N- [4- (6- (2-嗎啉-4-基乙氧基)咪唑并[2，l_b]苯并噻唑-2-基)苯基]丙酰胺， 或它們的外消旋混合物或者純的或?qū)τ钞悩?gòu)體富集的對映異構(gòu)體，以及其藥學(xué)可接受的鹽。
9.前述權(quán)利要求中任一項的化合物，其選自 (S)-2-(3，5-二甲基苯基乙酰氨基)-3-苯基-N-[4-(咪唑并[2，l-b]苯并噻唑-2-基)苯基]丙酰胺； (R)-2-(3，5-二甲基苯基乙酰氨基)-3-苯基-N-[4-(咪唑并[2，l_b]苯并噻唑-2-基)苯基]丙酰胺； (S)-2-[(3，5-二(三氟甲基)苯基乙酰氨基)-3-苯基-N-[4-(咪唑并[2，l-b]苯并噻唑-2-基)苯基]丙酰胺； (R)-2-[(3，5-二(三氟甲基)苯基乙酰氨基)-3-苯基-N-[4-(咪唑并[2，l_b]苯并噻唑-2-基)苯基]丙酰胺； (S) -2- [(3,5- 二氟苯基乙酰氨基)-3-苯基-N- [4-(咪唑并[2，l_b]苯并噻唑_2_基)苯基]丙酰胺； (R) -2-[(3,5- 二氟苯基乙酰氨基)-3-苯基-N-[4-(咪唑并[2，l_b]苯并噻唑_2_基)苯基]丙酰胺； (S)-2-(3，5-二(三氟甲基)苯基乙酰氨基)-3-苯基-N-[4-(7-溴)咪唑并[2，l_b]苯并噻唑-2-基)苯基]丙酰胺； (S)-2-(4-甲基苯基乙酰氨基)-3-苯基-N-[4-(咪唑并[2，l-b]苯并噻唑-2-基)苯基]丙酰胺， 以及它們的藥學(xué)可接受的鹽。
10.制備前述權(quán)利要求中任一項的式(I)化合物的方法，其包括使式(II)的對應(yīng)化合物與式(III)的對應(yīng)化合物或其前體反應(yīng)的步驟
11.制備權(quán)利要求1-9中任一項的化合物(I)的方法，其包括使式(IV)的對應(yīng)化合物與式(V)的對應(yīng)化合物或其前體反應(yīng)的步驟-孤 P
12.制備權(quán)利要求1-9中任一項的化合物(I)的方法，其包括使式(VI)的對應(yīng)化合物與式(VII)的對應(yīng)化合物或其前體反應(yīng)的步驟
13.權(quán)利要求10、11或12的方法，其還包括分離所得化合物的步驟。
14.藥物組合物，其包含如權(quán)利要求1-9中任一項所定義的式(I)化合物和藥學(xué)可接受的載體。
15.權(quán)利要求14的組合物，其中所述載體是環(huán)糊精。
16.如權(quán)利要求1-9中任一項所定義的式(I)化合物，其用于抑制Met家族。
17.如權(quán)利要求1-9中任一項所定義的式(I)化合物，其用于治療和/或預(yù)防Met家族引發(fā)的病癥。
18.權(quán)利要求17的式(I)化合物，其用于治療和/或預(yù)防一種或多種癌癥、傳染病和疼痛。
19.如權(quán)利要求1-9中任一項所定義的化合物與一種或多種用于治療和/或預(yù)防一種或多種癌癥、傳染病和疼痛的藥劑和/或藥物組合物的組合。
20.如權(quán)利要求1-9中任一項所定義的式(I)化合物，其用于治療和/或預(yù)防以選擇性信號的改變?yōu)樘卣鞯牟煌哪[瘤。
全文摘要
本發(fā)明涉及新的氨基酸衍生物，特別是一些氨基酸酰胺衍生物，它們的制備方法以及它們用于抑制Met引發(fā)的病癥特別是癌癥的用途。
文檔編號A61P29/00GK102741261SQ201080053671
公開日2012年10月17日 申請日期2010年9月28日 優(yōu)先權(quán)日2009年9月28日
發(fā)明者B·邁格雷, C·康比約, D·帕薩雷拉, F·科隆博, F·馬伊納, J·博施, O·皮克洛, R·多諾, V·勒魯 申請人:國立科學(xué)研究中心, 奧雷斯特皮克洛科技咨詢公司, 巴塞羅那大學(xué), 洛林大學(xué), 艾克斯-馬賽大學(xué)