專利名稱：鉀通道調(diào)節(jié)劑的制作方法
技術領域：
公開了鉀通道調(diào)節(jié)劑，包括這樣的化合物的組合物，和使用這樣的化合物和組合物治療狀況和病癥的方法。
背景技術：
鉀通道是膜-結合蛋白，負責調(diào)節(jié)鉀離子通過細胞膜的流動。KCNQ(或Kv7)家族是重要類別的鉀通道，其在神經(jīng)元興奮性過程中起關鍵作用。存在著KCNQ通道的5種識別亞型KCNQ1，KCNQ2, KCNQ3, KCNQ4，和 KCNQ5。KCNQ2-KCNQ5 亞型表示神經(jīng)元 KCNQ 亞型。Miceli, Curr. Op. Pharmacol. , 2008, 8, 65。功能性KCNQ通道通過將四個單獨的亞單元組裝成同源四聚體(homotetramer)或異源四聚體(heterotetramer)而形成。KCNQ2/3通道由KCNQ2和KCNQ3蛋白的異源四聚體(heterotetrameric)組裝組成。神經(jīng)元KCNQ通道是電壓門控的鉀通道，其通過超極化膜電勢，還原潛能開啟(firing),和降低神經(jīng)遞質(zhì)釋放來控制細胞興奮性。Jentsch, Nature Reviews Neurosci.,2000, I, 21; Dalby-Brown, Curr. Top. Med. Chem. , 2006, 6, 999; Munro, J. Med.Chem. , 2007, 50, 2576。當細胞去極化(即電壓改變)時，神經(jīng)元KCNQ通道變活化。參見，Roza et al. , Pain, 2008, 138, 537; Wickenden et al. , Mol. Pharmacol. , 2000,58， 591。通過KCNQ開啟工具的KCNQ通道的活化引起鉀離子從細胞中流出，這降低膜電勢(即，超極化)，并且由此降低細胞興奮性和作用電勢產(chǎn)生。Miceli, Curr. Op.Pharmacol. , 2008，8，65。鑒于KCNQ通道在控制細胞興奮性中的作用和它們貫穿于神經(jīng)系統(tǒng)的分布，已經(jīng)報道了 KCNQ通道開啟工具在治療許多特征為異常的神經(jīng)元興奮性的病癥包括癲癇癥，疼痛，偏頭痛，焦慮，和膀胱過度活動癥中具有治療效力。Dalby-Brown，Curr. Top. Med. Chem. , 2006，6，999; Streng, J. Urol. , 2004，172，2054.對KCNQ打開的神經(jīng)元興奮性的阻尼效應也已經(jīng)作為用于抑制精神分裂癥，焦慮，和物質(zhì)濫用中所涉及的神經(jīng)遞質(zhì)(例如多巴胺和血清素)的釋放機理被提及。Hansen, J. Physiol. 2008,1823。許多KCNQ開啟工具，包括氟吡丁和瑞替加濱，已經(jīng)被報道有效地治療各種人或嚙齒動物中的疼痛狀態(tài)。這些疼痛狀態(tài)包括神經(jīng)性疼痛(包括糖尿病多發(fā)神經(jīng)病變)，炎性疼痛，持續(xù)性痛，癌痛，和術后痛。Munro, J. Med. Chem. , 2007, 50, 2576; Dalby-Brown,Curr. Top. Med. Chem. , 2006, 6，999。因而，KCNQ開啟工具在治療各種疼痛狀況(包括但不限于上述類型的疼痛)中具有效用。在治療癲癇癥中的KCNQ開啟工具的效用已經(jīng)由氟吡丁，瑞替加濱，和ICA-27243的抗驚厥和抗癲癇活性顯示。Roeloffs, J. Pharmacol. Exp. Ther. , 2008, 326, 818;Miceli, Curr. Op. Pharmacol. , 2008, 8, 65; BIackburn-Munro, CNS Drug Rev.,2005，11，I。在治療偏頭痛中的KCNQ開啟工具的效用由KCNQ開啟工具在偏頭痛的動物模型中的活性表明。Wu, J. Med. Chem. , 2003，46，3197; ffu, J. Med. Chem. , 2003，46，3778。作為抗焦慮藥的KCNQ開啟工具的效用由瑞替加濱在焦慮的動物模型中的活性表明。Dalby-Brown, Curr. Top. Med. Chem. , 2006, 6, 999。在治療精神分裂癥中的KCNQ開啟工具的效用由瑞替加濱抑制多巴胺能系統(tǒng)的活性的能力(Hansen, J. Pharmacol. Exp. Ther. , 2006, 318, 1006; Hansen, J.Physiol. 2008, 1823; Sotty, J. Pharmacol. Exp. Ther. , 2009, 328, 951)和瑞替加濱在精神分裂癥的動物模型中的效カ表明。Sotty，J. Pharmacol. Exp. Ther. , 2009， 328， 951。氟吡丁和瑞替加濱具有副作用，包括衰弱，共濟失調(diào)，失眠，頭痛，嗜臥，眩暈，嗜眠，ロ干燥，惡心，嘔吐，胃和腹部不適，鎮(zhèn)靜或運動協(xié)調(diào)的損失。Miceli，Curr. Op. Pharmacol. , 2008, 8, 65; Munro, J. Med. Chem. , 2007, 50, 2576;BI ackburn-Munr ο, CNS Drug Rev. , 2005, 11, I。這些副作用可能關系到活化一種或多種對于令人期望的治療響應不主要負責的KCNQ亞型。因而，需要在上述病癥，狀態(tài)，或狀況的ー種或多種中具有效力，但沒有氟吡丁或瑞替加濱的副作用的KCNQ開啟工具。選擇性活化特定的一種或多種亞型的KCNQ開啟工具可以具有這樣的效カ和降低的副作用。

發(fā)明內(nèi)容
在本文中提供了式⑴的化合物
O
丫
Ri
CU,
或藥用可接受的鹽，溶劑化物，前藥，或其組合，其中
Z1是與噠嗪環(huán)稠合的環(huán)，選自苯并，環(huán)烷基，環(huán)烯基，雜環(huán)，和雜芳基；
R1是任選的取代基，其中毎次出現(xiàn)的R1獨立地是G%烷基，烯基，炔基，鹵素，鹵代烷基，氧代，-CN，-NO2, -0Ra, -0C(0)Ra，-OC(0)NRaRb, -NRaRb, _SRa，-S(O)Ra，-S (0) 2Ra, -S (0) 2NRaRb, -C (0) Ra，-C (0) 0Ra, -C (0) NRaRb, -N (Ra) COORb, -N (Ra) CONRaRb, -N (Ra)SO2NRaRb, -(CRzaRzb)ni-CN, -(CRzaRzb)ni-NO2, -(CRzaRzb)ni-ORa, -(CRzaRzb)ni-OC(O)Ra, - (CRzaRzb)m-0C (O)NRaRb, -(CRzaRzb)ni-SRa, -(CRzaRzb)m-S(O)Ra, -(CRzaRzb)m-S(O)2Ra, -(CRzaRzb),S(O)2NRaRb, -(CRzaRzb)m-C(O) Ra, -(CRzaRzb)m-C(O) 0Ra, -(CRzaRzb)m-C(O) NRaRb, - (CRzaRzb)m-NRaRb, -(CRzaRzb)ni-N (Ra)CTORb, -(CRzaRzb) m-N(Ra) CONRaRb, -(CRzaRzb)m-N(Ra)SO2NRaRb,或-(CRzaRzb)m-Ga;P 是 0，1，2，3，或 4 ;
R3是氫，烷基，烯基，炔基，齒素，齒代烷基，-(CR3aR3b)m-G3a,或G3a ；
G3a，在每一次出現(xiàn)時，獨立地是芳基，環(huán)烷基，或環(huán)烯基；其每個是任選被取代的；
R4是烯基，炔基，鹵代烷基，G4a, -(CR4aR4b)n-G4a,或烷基，其任選被ー或兩個獨立地選自以下的基團 取代=S(Rla), O(Rla)和N(Rla)2 ；
每次出現(xiàn)的Rla獨立地是氫，Ga,-(CRzaRzb)m-Ga，烷基，齒代烷基，羥烷基，或烷氧基烷基；G4a,在每一次出現(xiàn)時，獨立地是芳基，雜芳基，雜環(huán)，環(huán)烷基或環(huán)烯基；其每個是任選被取代的；
G3a和G4a，在每一次出現(xiàn)時，各自獨立地是未被取代的或被1，2，3或4個獨立地選自以下的取代基取代的Ga，烷基，烯基，炔基，齒素，齒代烷基，氧代，-CN, -NO2, -ORa, -OC(O)Ra, -OC (O) NRaRb, -NRaRb, _SRa，-S(O) Ra, -S(O)2Ra, -S(O)2NRaRb, -C(O)Ra, -C (O) ORa, -C(O)NRaRb, -N (Ra) COORb, -N (Ra) CONRaRb, -N (Ra) SO2NRaRb, - (CRzaRzb) m-Ga, - (CRzaRzb) m-CN, - (CRzaRzb)m-N02, -(CRzaRzb)m-ORa, -(CRzaRzb)m-OC(O)Ra, -(CRzaRzb)m-OC(O)NRaRb, -(CRzaRzb)m-SRa, -(CRzaRzb)m-S(O) Ra, -(CRzaRzb) m-S (O)2Ra, -(CRzaRzb)ni-S(O)2NRaRb, -(CRzaRzb)ni-C(O)Ra, -(CRzaRzb)m-C(O) ORa, -(CRzaRzb)m-C(O)NRaRb, -(CRzaRzb)m-NRaRb, -(CRzaRzb)m-N(Ra)COORb, - (CRzaRzb) m-N (Ra) CONRaRb,和-(CRzaRzb) m-N (Ra) SO2NRaRb ；
Ga,在甸一次出現(xiàn)時，獨立地是芳基，雜芳基，雜環(huán)，環(huán)燒基或環(huán)稀基；其甸個獨立地是未被取代的或被1，2或3個選自以下的取代基取代的烷基，烯基，炔基，鹵素，鹵代烷基，氧代，-CN，-NO2, -ORa, -OC(O)Ra, -OC(O)NRaRb, -NRaRb, _SRa，-S(O)Ra，-S (O) 2Ra, -S (O) 2NRaRb, -C (O) Ra，-C (O) ORa, -C (O) NRaRb, -N (Ra) COORb, -N (Ra) CONRaRb, -N (Ra)SO2NRaRb, -(CRzaRzb)ni-CN, -(CRzaRzb)ni-NO2, -(CRzaRzb)ni-ORa, -(CRzaRzb)ni-OC(O)Ra, - (CRzaRzb)m-0C(0)NRaRb, -(CRzaRzb)ni-SRa, -(CRzaRzb)m-S(O)Ra, -(CRzaRzb)m-S(O)2Ra, -(CRzaRzb),S(O)2NRaRb, -(CRzaRzb)m-C(O) Ra, -(CRzaRzb)m-C(O) ORa, -(CRzaRzb)m-C(O) NRaRb, - (CRzaRzb)m-NRaRb, - (CRzaRzb) m-N (Ra) COORb, - (CRzaRzb) m-N (Ra) CONRaRb,和-(CRzaRzb) m-N (Ra) SO2NRaRb ；
Rza, Rzb, R3a, R3b, R4a，和R4b，在每一次出現(xiàn)時，各自獨立地是氫，烷基，鹵素，或鹵代烷基； Ra和Rb，在每一次出現(xiàn)時，各自獨立地是氫，烷基，或鹵代烷基；和 m和n，在每一次出現(xiàn)時，各自獨立地是1，2，3或4 ;
ill提是當Z1是苯并，P是O或4,R1是齒素,R3是G3a,和G3a是被I或2個選自燒基和未被取代的芳基的取代基取代的芳基時，那么R4不是未被取代的芳基，未被取代的烷基，或鹵代燒基。本文中所述的化合物或其藥用可接受的鹽或溶劑化物是KCNQ鉀通道的調(diào)節(jié)劑并且由此可用于治療響應于鉀通道的調(diào)節(jié)的打開的受試者的疾病，病癥，或狀況。式(I)的化合物是KCNQ鉀通道的打開工具(openers)并且可用于治療響應于KCNQ鉀通道的打開的狀況或病癥，包括疼痛。另ー方面涉及藥物組合物，其包括治療有效量的ー種或多種本文中所述的化合物或其藥用可接受的鹽或溶劑化物，以及ー種或多種藥用可接受的載體。這樣的組合物可以根據(jù)本發(fā)明的方法給予，典型地作為用于治療或預防與KCNQ通道的調(diào)節(jié)相關的狀況和病癥的治療方案的一部分。更具體地說，該方法可用于治療與以下相關的病癥或狀況疼痛如神經(jīng)性疼痛(包括糖尿病多發(fā)神經(jīng)病變)，傷害性疼痛，持續(xù)性痛，骨關節(jié)炎疼痛，癌痛，炎性疼痛，和術后痛，纖維肌痛，慢性廣布性痛，肌肉骨骼痛，肌盤膜痛，顳頜關節(jié)疼痛(TMJ疼痛)，以及癲癇癥，偏頭痛，膀胱過度活動癥，精神分裂癥，焦慮，和物質(zhì)濫用。在本文中進ー步提供本發(fā)明化合物或其藥用可接受的鹽或溶劑化物在制造藥物中的用途，所述藥物単獨或與一種或多種藥用可接受的載體結合地用于治療上述疾病狀況，特別地用于治療或減輕與神經(jīng)性疼痛(包括糖尿病多發(fā)神經(jīng)病變)，傷害性疼痛，持續(xù)性痛，骨關節(jié)炎疼痛，癌痛，炎性疼痛，術后痛，纖維肌痛，慢性廣布性痛，肌肉骨骼痛，肌盤膜痛，顳頜關節(jié)疼痛(TMJ疼痛)，癲癇癥，偏頭痛，膀胱過度活動癥，精神分裂癥，焦慮，和物質(zhì)濫用相關的病癥或狀況。在本文中進ー步描述了該化合物， 包括該化合物或其藥用可接受的鹽或溶劑化物的組合物，和通過給予該化合物或其組合物治療或預防狀況和病癥的方法。在以下段落中描述了這些及其他目標。這些目標不應當被認為限制了本發(fā)明的范圍。
具體實施例方式詳細說明。在本文中提供了式⑴的化合物
R3
IIK
其中Z1，R1, R3, R4，和P是如以上發(fā)明內(nèi)容中和以下詳細說明中限定的。還公開了含這樣的化合物的組合物和用這樣的化合物和組合物治療狀況和病癥的方法。在各種實施方案中，可能存在著這樣的變量，其在任何取代基中或在化合物或本文中的任何其它式中出現(xiàn)多于一次。毎次出現(xiàn)時變量的定義獨立于其在另一次出現(xiàn)時的定義。進ー步，只有這樣的組合產(chǎn)生穩(wěn)定的化合物時，變量或取代基的組合才可允許。穩(wěn)定的化合物為可從反應混合物中分離的化合物。a.定義
如在說明書和所附權利要求中使用的，除非相反規(guī)定，以下術語具有所指明的含義
如本文中使用的術語〃烷氧基〃是指通過氧原子連接到母體分子部分的如本文中定義的燒基。燒氧基的代表性實例包括但不局限于甲氧基，こ氧基，丙氧基，2-丙氧基，丁氧基，叔丁氧基，戊氧基，和己氧基。如本文中使用的術語〃烷氧基烷基〃是指通過亞烷基(alkylenyl)基團連接到母體分子部分的如本文中定義的烷氧基。如本文中使用的術語〃烷基〃是指包含1-10個碳原子的飽和的直或支鏈烴鏈。燒基的代表性實例包括但不局限于甲基，こ基，正丙基，異丙基，正丁基，仲丁基，異丁基，叔丁基，正戊基，異戊基，新戊基，正己基，I-甲基丁基，2-甲基丁基，3-甲基丁基，I, I-ニ甲基丙基，1，2_ _.甲基丙基，2, 2- _.甲基丙基，I-甲基丙基，I-こ基丙基，1，2，2- ニ甲基丙基，2-こ基己基，3-甲基己基，2，2- ニ甲基戊基，2，3- ニ甲基戊基，正庚基，正辛基，正壬基，和正癸基。術語〃亞燒基(alkyIene) 〃或〃亞燒基(alkylenyl) 〃是指衍生自1-10個碳原子的飽和的直或支鏈烴鏈的ニ價基團。亞烷基的代表性實例包括但不局限于-CH2-,-CH(CH3)-，-CH (C2H5)，-CH (CH (CH3) (C2H5)) -，-C (H) (CH3) CH2CH2-, -C (CH3) 2_，-CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2-，和-CH2CH (CH3) CH2-。如本文中使用的術語〃芳基〃是指苯基或雙環(huán)芳基。雙環(huán)芳基是萘基，或稠合至單環(huán)環(huán)烷基的苯基，或稠合至單環(huán)環(huán)烯基的苯基。雙環(huán)芳基的代表性實例包括但不局限于ニ氫茚基，茚基，萘基，ニ氫萘基，和四氫萘基(包括1，2，3，4-四氫萘-I-基)。苯基和雙環(huán)芳基分別通過苯基或雙環(huán)芳基中所含的任何碳原子連接到母體分子部分。 如本文中使用的術語〃環(huán)烯基〃是指在環(huán)中含三，四，五，六，七，或八個碳原子和零個雜原子的單環(huán)烴環(huán)系。三或四元環(huán)系具有I個雙鍵，五或六元環(huán)系具有I或2個雙鍵，和七或八元環(huán)系具有1，2或3個雙鍵。單環(huán)環(huán)烯基的代表性實例包括但不局限于2-環(huán)己稀_1_基，3-環(huán)己稀-I-基，2, 4-環(huán)己ニ稀-I-基和3_環(huán)戍稀-I-基。環(huán)稀基環(huán)可以具有分別通過一或兩個1，2，3或4個碳原子的亞烷基橋連接的環(huán)系中的一或兩對的非相鄰的碳原子。這樣的橋接環(huán)烯基的實例包括但不局限于降冰片烯(雙環(huán)[2. 2. I]庚-5-烯)。環(huán)烯基通過基團中任何可取代的碳原子連接到母體分子部分。如本文中使用的術語〃環(huán)烷基〃是指單環(huán)，或雙環(huán)環(huán)烷基，或螺環(huán)環(huán)烷基。單環(huán)環(huán)烷基是包含3，4，5，6，7或8個碳原子和零個雜原子作為環(huán)原子，和零雙鍵的碳環(huán)環(huán)系。單環(huán)環(huán)烷基的實例包括環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基，環(huán)庚基，和環(huán)辛基。雙環(huán)環(huán)烷基例證為稠合至單環(huán)環(huán)烷基的單環(huán)環(huán)烷基。雙環(huán)環(huán)烷基的代表性實例包括但不局限于雙環(huán)[4. I. O]庚烷，雙環(huán)[6. I. O]壬烷，八氫茚，和十氫萘。螺環(huán)環(huán)烷基例證為單環(huán)或雙環(huán)環(huán)烷基，其中在所述環(huán)的相同碳原子上的兩個取代基，與所述碳原子一起，形成4-，5_，或6元單環(huán)環(huán)烷基環(huán)。螺環(huán)環(huán)烷基的實例是螺[2.5]辛烷。單環(huán)環(huán)烷基和雙環(huán)環(huán)烷基環(huán)可以具有分別通過一或兩個1，2，3或4個碳原子的亞烷基橋連接的環(huán)系中的一或兩對的非相鄰的碳原子。這樣的環(huán)烷基的非限制性實例包括，六氫_2，5-橋亞甲基并環(huán)戊ニ烯(methanopentalen)-3a(lH)-基，雙環(huán)[2. 2. I]庚基，雙環(huán)[3. I. I]庚基(包括雙環(huán)[3. I. I]庚-2-基)，雙環(huán)[2. 2. 2]辛基，雙環(huán)[3. 3. I]壬基，金剛烷(三環(huán)[3. 3. I. I3’7]癸烷)，和降金剛燒(noradamantane)(八氫_2，5_橋亞甲基并環(huán)戍ニ烯(methanopentalene))。單環(huán)，雙環(huán)，和螺環(huán)環(huán)烷基基團是通過該基團的任何可取代的碳原子連接到母體分子部分。如本文中使用的術語“鹵”或“鹵素”表示-Cl，-Br, -I或-F。
如本文中使用的術語〃鹵代烷基〃是指如本文中定義的烷基，其中1，2，3，4，5，6或7個氫原子被鹵素替代。鹵代烷基的代表性實例包括但不局限于氯甲基，2-氟こ基，2-氟丙基,2_氣-I-甲基こ基，2，2_ ニ氣こ基,ニ氣甲基,2，2, 2_ニ氣こ基,2，2, 2-ニ氣-1，I-ニ甲基こ基，ニ氣甲基，3-氣_3_甲基丁基，3，3, 3- ニ氣丙基，五氣こ基，2-氣_3_氣戍基，和2-碘こ基。如本文中使用的術語〃鹵代烷氧基〃是指如本文中定義的烷氧基，其中1，2，3，4， 5，6或7個氫原子被鹵素替代。鹵代烷氧基的非限制性實例包括三氟甲氧基，2，2，2-三氟こ氧基，和2-氟こ氧基。
如本文中使用的術語〃鹵代烷氧基烷基〃是指通過亞烷基(alkylenyl)基團連接到母體分子部分的如本文中定義的鹵代烷氧基。如本文中使用的術語〃雜芳基〃是指單環(huán)雜芳基或雙環(huán)雜芳基。單環(huán)雜芳基是含至少ー個獨立地選自0，N和S的雜原子的5-或6-元環(huán)。5元環(huán)包含兩個雙鍵和1，2，3或4個雜原子。6元環(huán)包含3個雙鍵和1，2，3或4個雜原子。單環(huán)雜芳基的代表性實例包括但不局限于呋喃基，咪唑基，異噁唑基，異噻唑基，噁ニ唑基，噁唑基，吡啶基，噠嗪基，嘧啶基，吡嗪基，吡唑基，吡咯基，四唑基，噻ニ唑基，噻唑基，噻吩基，三唑基，和三嗪基。雙環(huán)雜芳基例證為稠合至苯基的單環(huán)的雜芳基，或稠合至單環(huán)的環(huán)烷基的單環(huán)的雜芳基，或稠合至單環(huán)的環(huán)烯基的單環(huán)的雜芳基，或稠合至單環(huán)的雜芳基的單環(huán)的雜芳基，或稠合至單環(huán)的雜環(huán)的單環(huán)的雜芳基。雙環(huán)雜芳基的代表性實例包括但不局限于苯并呋喃基，苯并噁ニ唑基，I, 3-苯并噻唑基，苯并咪唑基，苯并ニ氧雜環(huán)戊烯基，苯并噻嗯基，苯并吡喃基(chromenyl)，噌啉基，呋喃并吡唆，吲哚基，吲唑基，異吲哚基，異喹啉基，萘啶基，噁唑并吡啶，喹啉基，喹唑啉基，喹喔啉基，和噻吩并吡啶基。單環(huán)和雙環(huán)雜芳基基團通過基團中所含的任何可取代的碳原子或任何可取代的氮原子連接到母體分子部分。雜芳基環(huán)的氮和硫雜原子可以任選地被氧化和氮原子可以任選地被季銨化(quarternized),并且被預期在本發(fā) 明的范圍內(nèi)。如本文中使用的術語〃雜環(huán)〃或〃雜環(huán)的〃是指含至少ー個雜原子的單環(huán)，雙環(huán)，或螺環(huán)環(huán)系。單環(huán)雜環(huán)是含至少ー個獨立地選自0，N和S的雜原子的3，4，5，6，7或8元單環(huán)環(huán)。3-或4-元環(huán)包含I個選自0，N和S的雜原子，和任選地I個雙鍵。5元環(huán)包含零或一個雙鍵，和1，2或3個選自0，N和S的環(huán)中的雜原子。6_，7_，或8-元環(huán)包含零，一個或兩個雙鍵，和1，2或3個選自0，N和S的環(huán)中的雜原子。單環(huán)雜環(huán)的代表性實例包括但不局限于氮雜環(huán)丁燒基(azetidinyl),氮雜環(huán)庚燒基(azepanyl),氮雜環(huán)丙燒基(aziridinyl),ニ氮雜環(huán)庚燒基(diazepanyl), I, 3_ ニ氧雜環(huán)己燒基(dioxanyl), I, 4_ ニ氧雜環(huán)己燒基，I, 3-ニ氧雜環(huán)戊烷基(dioxolanyl)，4，5-ニ氫異噁唑-5-基，3，4-ニ氫吡喃-6-基，I, 3-ニ硫雜環(huán)戍燒基(dithiolanyl), 1，3-ニ硫雜環(huán)己燒基(dithianyl),咪唑啉基,咪唑燒基,異噻唑啉基，異噻唑烷基，異噁唑啉基，異噁唑烷基，嗎啉基，噁ニ唑啉基，噁ニ唑烷基，噁唑啉基，噁唑烷基，氧雜環(huán)丁基，哌嗪基，哌啶基，吡喃基，吡唑啉基，吡唑烷基，吡咯啉基，吡咯烷基，四氫呋喃基，四氫吡喃基，四氫噻吩基，噻ニ唑啉基，噻ニ唑烷基，噻唑啉基，噻唑烷基，硫代嗎啉基，噻喃基，和三硫雜環(huán)己烷基。雙環(huán)雜環(huán)例證為稠合至苯基的單環(huán)雜環(huán)，或稠合至單環(huán)環(huán)烷基的單環(huán)雜環(huán)，或稠合至單環(huán)環(huán)烯基的單環(huán)雜環(huán)，或稠合至單環(huán)雜環(huán)的單環(huán)雜環(huán)。雙環(huán)雜環(huán)的非限制性實例包括1，3-苯并ニ氧雜環(huán)戊烯基，1，3-苯并ニ硫雜環(huán)戊烯基，2，3- ニ氫-1，4-苯并ニ氧雜環(huán)己ニ烯基，2，3- ニ氫苯并呋喃基，2，3- ニ氫-I-苯并噻吩基，2，3- ニ氫-IH-吲哚基，和1，2，3，4-四氫喹啉基。螺環(huán)雜環(huán)是指單環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)環(huán)，其中在同一碳原子上的兩個取代基，與所述碳原子一起，形成4_，5_，或6元單環(huán)環(huán)烷基。螺雜環(huán)的ー個實例是5-氧雜螺[3，4]辛烷。單環(huán)或雙環(huán)環(huán)系中的一或兩對的非相鄰的碳原子可以分別通過ー或兩個1，2，3或4個碳原子的亞烷基橋連接，亞烷基橋的ー或兩個碳原子任選地被選自0，N或S的雜原子代替，其中氮和硫原子任選地被氧化，和氮原子任選地被季銨化(quarternized)。含這樣的橋的雜環(huán)燒基的非限制性實例包括,氧雜金剛燒(氧雜三環(huán)[3. 3. I. I3,7]癸燒)，氣雜金剛燒，和氣雜雙環(huán)[2. 2. I]庚基。雜環(huán)基團通過基團中所含的任何可取代的碳原子或任何可取代的氮原子連接到母體分子部分。雜環(huán)環(huán)中的氮和硫雜原子可以任選地被氧化(例如1，I-ニ氧化硫代嗎啉基(硫代嗎啉砜))和氮原子可以任選地被季銨化(quarternized)。在有些情況下，取代基(例如燒基，稀基，塊基，燒氧基，1 代燒氧基，或環(huán)燒基)中的碳原子數(shù)目是由前綴"Cx-Cy"表明的，其中X是取代基中碳原子的最小數(shù)目，和y是取代基中碳原子的最大數(shù)目。因此，例如，"C1-C6烷基〃是指含I至6個碳原子的烷基取代基。進ー步舉例說明的是，C3-C6環(huán)烷基是指含3-6個碳環(huán)原子的飽和碳環(huán)環(huán)。如果取代基被稱作任選被至多特定數(shù)目的非氫基團取代，該取代基可以是⑴未、被取代的；或者(2)被至多該特定數(shù)目的非氫基團或者被至多最大數(shù)目的在所述取代基上的可取代位置取代，兩者取小者。因而，例如，如果取代基被稱作任選被至多5個非氫基團取代的雜芳基，那么具有小于5個可取代位置的任何雜芳基將任選被至多僅僅與雜芳基具有可取代的位置一祥多的非氫基團取代。為舉例說明，噻吩基(其僅僅具有四個可取代的位置)將任選被至多四個非氫基團取代。術語〃雜原子〃是指N，0，或S。術語〃氧代〃是指=O。術語“治療”是指減輕或消除疾病和/或其伴隨的癥狀的方法。術語“預防”是指預防疾病和/或其伴隨的癥狀的發(fā)作或者阻止受試者患病的方法。如本文中使用的，“預防”還包括延遲疾病和/或其伴隨的癥狀的發(fā)作并且降低受試者患病風險。術語〃調(diào)節(jié)〃是指化合物増加或降低KCNQ通道的功能或活性的能力。如本文中使用的〃調(diào)節(jié)"，以其各種形式，意圖包括與KCNQ通道有關的活性的拮抗，激動，局部拮抗和/或局部激動。KCNQ通道活化劑是這樣的化合物，其，例如，結合至，刺激，増加，打開，活化，或促進KCNQ通道如但不限于，KCNQ2，和/或KCNQ3，和/或KCNQ2/3鉀通道。KCNQ通道的活化包括以下之一或兩者(I)増加通過KCNQ通道的電流；或(2)將KCNQ通道的半活化電勢向更低電壓移動(即活化的V1/2的超極化移動。"受試者"在本文中被定義為包括動物如哺乳動物,包括但不限于,靈長類動物(例如人)，牛，綿羊，山羊，馬，狗，貓，兔，大鼠，小鼠等。在優(yōu)選實施方案中，受試者是人。b.化合物
KCNQ通道調(diào)節(jié)劑具有如上所述的式(I)。式⑴的化合物中的可變基團的特定值如下。在適當?shù)那闆r下，這樣的值可以與任何上下文中限定的其他值，定義，權利要求或?qū)嵤┓桨敢黄鹗褂?。在?I)的化合物中，環(huán)Z1具有如在發(fā)明內(nèi)容中公開的值。在某些實施方案中，環(huán)Z1是苯井，雜芳基，或環(huán)烷基。在某些實施方案中，環(huán)Z1是苯并，因此，在本文中包括式(I-a)的化合物
權利要求
1.式⑴的化合物
2.根據(jù)權利要求I的化合物或其藥用可接受的鹽，溶劑化物，或溶劑化物的鹽，其中Z1是苯并，雜芳基，或環(huán)烷基。
3.根據(jù)權利要求I的式(I_a)的化合物或其藥用可接受的鹽，溶劑化物，或溶劑化物的鹽，
4.根據(jù)權利要求I的式(I-b)的化合物或其藥用可接受的鹽，溶劑化物，或溶劑化物的鹽
5.根據(jù)權利要求I的式(1-c)的化合物或其藥用可接受的鹽，溶劑化物，或溶劑化物的鹽
6.根據(jù)權利要求I的式(I-d)的化合物或其藥用可接受的鹽，溶劑化物，或溶劑化物的鹽 I I
7.根據(jù)權利要求I的式(I-e)的化合物或其藥用可接受的鹽，溶劑化物，或溶劑化物的鹽
8.根據(jù)權利要求I的式(I)的化合物，或其藥用可接受的鹽，溶劑化物，或溶劑化物的鹽，其中 R3是烷基，齒素，齒代烷基，G3a,或-(CR3aR3b)m-G'
9.根據(jù)權利要求I的式(I)的化合物，或其藥用可接受的鹽，溶劑化物，或溶劑化物的鹽，其中R4是未被取代的烷基，鹵代烷基，-C (R4aR4b)n-G4a,或被-S(Rla)基團取代的烷基。
10.根據(jù)權利要求I的式(I)的化合物，或其藥用可接受的鹽，溶劑化物，或溶劑化物的鹽，其中Z1是苯并，環(huán)烷基，或雜芳基；和R4是未被取代的烷基，鹵代烷基，-C (R4aR4b)n_G4a，或被-S (Rla)基團取代的烷基。
11.根據(jù)權利要求I的式(I)的化合物，或其藥用可接受的鹽，溶劑化物，或溶劑化物的鹽，其中 Z1是苯并，環(huán)烷基，或雜芳基；和 R4 是-C (R4aR4b)n-G4a0
12.根據(jù)權利要求I的式(I)的化合物，或其藥用可接受的鹽，溶劑化物，或溶劑化物的鹽，其中 Z1是苯并，環(huán)烷基，或雜芳基；R4 是-C (R4aR4b)n-G4a ;和 R3是烷基，齒素，齒代烷基，G3a,或-(CR3aR3b)m-G'
13.根據(jù)權利要求I的式(I)的化合物，或其藥用可接受的鹽，溶劑化物，或溶劑化物的鹽，其中 Z1是苯并，環(huán)烷基，或雜芳基； R4 是-C (R4aR4b)n-G4a ； R3是烷基，齒素，齒代烷基，G3a,或-(CR3aR3b)m-G3a ;和 G3a是芳基或環(huán)燒基。
14.根據(jù)權利要求I的式(I)的化合物，或其藥用可接受的鹽，溶劑化物，或溶劑化物的鹽，其中 Z1是苯并，環(huán)烷基，或雜芳基；和 R4是未被取代的烷基或齒代烷基。
15.根據(jù)權利要求I的式(I)的化合物，或其藥用可接受的鹽，溶劑化物，或溶劑化物的鹽，其中 Z1是苯并，環(huán)烷基，或雜芳基； R4是未被取代的烷基或鹵代烷基；和 R3是烷基，齒素，齒代烷基，G3a,或-(CR3aR3b)m-G'
16.根據(jù)權利要求I的式(I)的化合物，或其藥用可接受的鹽，溶劑化物，或溶劑化物的鹽，其中 Z1是苯并，環(huán)烷基，或雜芳基； R4是未被取代的烷基或齒代烷基； R3是烷基，齒素，齒代烷基，G3a,或-(CR3aR3b)m-G3a ;和 G3a是芳基或環(huán)燒基。
17.根據(jù)權利要求I的式(I)的化合物，或其藥用可接受的鹽，溶劑化物，或溶劑化物的鹽，其中 Z1是苯并，環(huán)烷基，或雜芳基；和 R4是被-S (Rla)基團取代的烷基。
18.根據(jù)權利要求I的式(I)的化合物，或其藥用可接受的鹽，溶劑化物，或溶劑化物的鹽，其中 Z1是苯并，環(huán)烷基，或雜芳基； R4是被-S(Rla)基團取代的烷基；和 R3是烷基，齒素，齒代烷基，G3a,或-(CR3aR3b)m-G'
19.根據(jù)權利要求I的式(I)的化合物，或其藥用可接受的鹽，溶劑化物，或溶劑化物的鹽，其中 Z1是苯并，環(huán)烷基，或雜芳基； R4是被-S (Rla)基團取代的烷基； R3是烷基，齒素，齒代烷基，G3a,或-(CR3aR3b)m-G3a ;和 G3a是芳基或環(huán)燒基。
20.根據(jù)權利要求I的式(I)的化合物或其藥用可接受的鹽，溶劑化物，或溶劑化物的鹽，其選自 2- (4-氯苯基)-N- (4-異丙基-I-氧代2，3- 二氮雜萘-2 (IH)-基)乙酰胺； 2-(1-金剛烷基)-N-[4-(4-溴苯基)-I-氧代2，3- 二氮雜萘-2 (IH)-基]乙酰胺； N- [4- (4-溴苯基)-I-氧代2，3- 二氮雜萘-2 (IH)-基]-2- (4-氯苯基)乙酰胺； 2- (4-氯苯基)-N-(I-氧代-4-苯基2，3- 二氮雜萘-2 (IH)-基)乙酰胺； 2- (3, 5- 二氟苯基)-N- (4-異丙基-I-氧代2，3- 二氮雜萘-2 (IH)-基)乙酰胺； 2-(1-金剛烷基)-N-(4-異丙基-I-氧代2，3- 二氮雜萘-2 (IH)-基)乙酰胺； 2-(1-金剛烷基)-N-(8-氧代-5-苯基吡啶并[2，3-d]噠嗪-7 (8H)-基)乙酰胺；2-(1-金剛烷基)-N-(4-異丙基-I-氧代_5，6，7，8-四氫-5，8-橋亞乙基(ethano) 2，3_ 二氮雜萘 _2 (IH)-基)乙酰胺； 2-(1-金剛烷基)-N-(4-氧代-7-苯基噻吩并[2，3-d]噠嗪-5 (4H)-基)乙酰胺； 2- (3，5- 二氟苯基)-N- (4-氧代-7-苯基噻吩并[2，3-d]噠嗪-5 (4H)-基)乙酰胺； 2-(3, 5- 二氟苯基)-N-[I-氧代_4_( 二氟甲基)2, 3- 二氮雜萘-2 (IH)-基]乙酰胺； 2-(1-金剛烷基)-N-[I-氧代-4-(三氟甲基)2，3- 二氮雜萘-2 (IH)-基]乙酰胺； 2-(4-氯苯基)-N-[I-氧代_4_( 二氟甲基)2, 3- 二氮雜萘-2 (IH)-基]乙酰胺； N- (5, 8- 二氟-I-氧代-4-苯基2，3- 二氮雜萘-2 (IH)-基)~2~ (4-氟苯基)乙酰胺； 2-(1-金剛燒基)-N_(5, 8- 二氟-I-氧代-4-苯基2，3- 二氮雜萘_2(1H)_基)乙酰胺； 2- (4-氯苯基)-N- (5, 8- 二氟-I-氧代-4-苯基2，3- 二氮雜萘-2 (IH)-基)乙酰胺； 2-(1-金剛燒基)-N-(I-氧代-4-苯基2，3- 二氮雜萘-2 (IH)-基)乙酰胺； 2- (3, 5- 二氟苯基)-N-(I-氧代-4-苯基2，3- 二氮雜萘-2 (IH)-基)乙酰胺； N- (4-氯-I-氧代2，3- 二氮雜萘-2 (IH)-基)-2- (3, 5- 二氟苯基)乙酰胺； 2-(1-金剛燒基)-N-(4-氯-I-氧代2, 3- 二氮雜萘-2 (IH)-基)乙酰胺； N- (4-氯-I-氧代2，3- 二氮雜萘-2 (IH)-基)-2- (4-氯苯基)乙酰胺； 2-(4-氯苯基)-N- (4-環(huán)丙基-I-氧代2，3- 二氮雜萘-2 (IH)-基)乙酰胺； N- (4-環(huán)丙基-I-氧代2，3- 二氮雜萘-2 (IH)-基)-2- (3, 5- 二氟苯基)乙酰胺； 2-(1-金剛烷基)-N-(4-環(huán)丙基-I-氧代2，3- 二氮雜萘-2 (IH)-基)乙酰胺； 2- (2, 3- 二氟苯基)-N-(I-氧代-4-苯基2，3- 二氮雜萘-2 (IH)-基)乙酰胺；、 2- (4-氟苯基)-N-(I-氧代-4-苯基2，3- 二氮雜萘_2 (IH)-基)乙酰胺； 、 2- (2, 5- 二氟苯基)-N-(I-氧代-4-苯基2，3- 二氮雜萘-2 (IH)-基)乙酰胺； 、2-(4-氯苯基)-N-(4-甲基-I-氧代2，3-二氮雜萘-2(1H)_基)乙酰胺； 、2-(1-金剛烷基)-N-(7-氧代-4-苯基噻吩并[2，3-d]噠嗪-6 (7H)-基)乙酰胺；、2-[(lS，2S，5S)-6，6-二甲基雙環(huán)[3. I. I]庚_2_基]-N-(7-氧代-4-苯基噻吩并[2，3-d]噠嗪-6 (7H)-基)乙酰胺；、2- (4-氯苯基)-N- (7-氧代-4-苯基噻吩并[2，3-d]噠嗪-6 (7H)-基)乙酰胺； 、2- (4-氟苯基)-N- (7-氧代-4-苯基噻吩并[2，3-d]噠嗪-6 (7H)-基)乙酰胺； 、2- (3，5- 二氟苯基)-N- (7-氧代-4-苯基噻吩并[2，3-d]噠嗪-6 (7H)-基)乙酰胺；、2- [3，5- 二甲基-I-金剛烷基]-N- (4-異丙基-I-氧代2，3- 二氮雜萘_2 (IH)-基)乙酰胺； 、2- (3, 5- 二氟苯基)-N- (6-氟-I-氧代-4-苯基2，3- 二氮雜萘-2 (IH)-基)乙酰胺； 、2- (4-氯苯基)-N- (6-氟-I-氧代-4-苯基2，3- 二氮雜萘-2 (IH)-基)乙酰胺； 、 2-(1-金剛燒基)-N-(6-氟-I-氧代-4-苯基2，3- 二氮雜萘-2 (IH)-基)乙酰胺； 、2-(3, 5- 二氟苯基)-N- (4-甲基-I-氧代2，3- 二氮雜萘-2 (IH)-基)乙酰胺； 、 2-[I-(4-氯苯基)環(huán)丙基]-N-[I-氧代-4-(三氟甲基)2，3- 二氮雜萘-2 (IH)-基]乙酰胺； 、 2-[I- (4-氯苯基)環(huán)丁基]-N-[I-氧代-4-(三氟甲基)2，3- 二氮雜萘-2 (IH)-基]乙酰胺；、 2-(2-萘基)-N-[I-氧代_4_(二氟甲基)2, 3- 二氮雜萘-2 (IH)-基]乙酰胺；、3-(4-氯苯基)-3-甲基-N-[I-氧代-4-(三氟甲基)2，3- 二氮雜萘-2 (IH)-基]丁酰胺；、 2-環(huán)戊基-N-[I-氧代-4-(三氟甲基)2，3- 二氮雜萘-2 (IH)-基]乙酰胺； 、 2，2- 二氟-N_[l-氧代_4_( 二氟甲基)2，3- 二氮雜萘_2(1H)_基]_2_苯乙酰胺； 、2-環(huán)丁基-N-[I-氧代-4-(三氟甲基)2，3- 二氮雜萘-2 (IH)-基]乙酰胺； N-[l_氧代-4-(三氟甲基)2，3_ 二氮雜萘-2(1H)_基]-2-[4-(三氟甲基)苯基]乙酰胺； 、 2-[4- ( 二甲基氨基)苯基]-N-[I-氧代-4-(三氟甲基)2，3- 二氮雜萘-2 (IH)-基]乙酰胺； 、 3，3- 二甲基-N-[I-氧代-4-(三氟甲基)2，3- 二氮雜萘-2 (IH)-基]丁酰胺；、2-[4-(甲磺酰)苯基]-N-[l-氧代-4-(三氟甲基)2，3_二氮雜萘-2(1H)_基]乙酰胺； N-[I-氧代-4-(三氟甲基)2，3- 二氮雜萘-2 (IH)-基]-3-苯基丙酰胺； N-[I-氧代-4-(三氟甲基)2，3- 二氮雜萘-2 (IH)-基]-2-(1-苯基環(huán)丙基)乙酰胺；、3-甲基-N-[I-氧代-4-(三氟甲基)2，3-二氮雜萘-2 (IH)-基]-3-苯基丁酰胺； N-[I-氧代-4-(三氟甲基)2，3- 二氮雜萘-2 (IH)-基]-2- (3-噻吩基)乙酰胺； N-[I-氧代-4-(三氟甲基)2，3- 二氮雜萘-2 (IH)-基]-2- (2-噻吩基)乙酰胺；、2-(5-氯-2-噻吩基)-N-[I-氧代-4-(三氟甲基)2，3- 二氮雜萘_2 (IH)-基]乙酰胺；2- (5-甲基-2-噻吩基)-N- [I-氧代-4-(三氟甲基)2，3- 二氮雜萘-2 (IH)-基]乙酰 胺； N-[I-氧代_4_( 二氟甲基)2，3- 二氮雜萘_2 (IH)-基]_2_苯基乙酰胺；(±)-2-(exo-雙環(huán)[2. 2. I]庚-2-基)-N-[l-氧代-4-(三氟甲基)2，3-二氮雜萘-2 (IH)-基]乙酰胺； 2-(4-氯-3-氟苯基)-N_[l-氧代_4_( 二氟甲基)2，3- 二氮雜萘_2(1H)_基]乙酰胺； 2- (3-氟金剛燒-I-基)-N- (4-異丙基-1-氧代2，3- 二氮雜萘-2 (IH)-基)乙酸胺； 2-(3-羥基金剛烷-I-基)-N-(4-異丙基-I-氧代2，3- 二氮雜萘-2 (IH)-基)乙酰胺； N- (4-叔丁基-I-氧代2，3- 二氮雜萘-2 (IH)-基)-2-環(huán)戊基乙酰胺； (±)-2_(exo-雙環(huán)[2. 2. I]庚 _2_ 基)-N_(4_ 叔丁基 _1-氧代 2，3- 二氣雜萘-2 (IH)-基)乙酰胺； N- (4-叔丁基-I-氧代2，3- 二氮雜萘-2 (IH)-基)-3-甲基-3-苯基丁酰胺； N- (4-叔丁基-I-氧代2，3- 二氮雜萘-2 (IH)-基)-2- (4-氯苯基)乙酰胺； 2-[ (IS, 2S, 4R)-雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基]-N-(4-環(huán)丁基-I-氧代 2，3- 二氮雜萘-2 (IH)-基)乙酰胺； 2-[ (IS, 2S, 4S)-雙環(huán)[2. 2. I]庚-5-烯-2-基]-N-(4-環(huán)丁基-I-氧代 2，3- 二氮雜萘-2 (IH)-基)乙酰胺； (±)-2-(eX0-雙環(huán)[2. 2. I]庚-2-基)-N-(4-環(huán)丁基-I-氧代 2，3- 二氮雜萘-2 (IH)-基)乙酰胺； N- (4-環(huán)丁基-I-氧代2，3- 二氮雜萘-2 (IH)-基)-2- (3, 5- 二氟苯基)乙酰胺； 2- (4-氯苯基)-N- (4-環(huán)丁基-I-氧代2，3- 二氮雜萘-2 (IH)-基)乙酰胺；(±)-2-(eX0-雙環(huán)[2. 2. I]庚-2-基)-N-(4-環(huán)戊基-I-氧代 2，3- 二氮雜萘-2 (IH)-基)乙酰胺； 2- (4-氯苯基)-N- (4-環(huán)戊基-I-氧代2，3- 二氮雜萘-2 (IH)-基)乙酰胺； N- (4-環(huán)戍基-I-氧代2，3- 二氮雜萘-2 (IH)-基)-2- (3, 5- 二氟苯基)乙酰胺；(±)-2-(exo-雙環(huán)[2. 2. I]庚-2-基)-N_(4-環(huán)己基-I-氧代 2，3- 二氮雜萘-2 (IH)-基)乙酰胺； 2-(金剛烷-I-基)-N- (4-環(huán)己基-I-氧代2，3- 二氮雜萘-2 (IH)-基)乙酰胺； 2- (4-氯苯基)-N- (4-環(huán)己基-I-氧代2，3- 二氮雜萘-2 (IH)-基)乙酰胺； N- (4-環(huán)己基-I-氧代2，3- 二氮雜萘-2 (IH)-基)-2-(3, 5- 二氟苯基)乙酰胺； (±)-4-(3-{[(exo-雙環(huán)[2. 2. I]庚-2-基)乙酰]氨基}-4-氧代-3，4-二氫 2，3-二氮雜萘-I-基)苯甲酸； (±)-4-(3-{[exo-雙環(huán)[2. 2. I]庚-2-基乙?；鵠氨基}-4-氧代-3，4-二氫 2，3-二氮雜萘-I-基)苯甲酸甲酯； 4-(3-{[(4-氯苯基)乙酰]氨基}-4-氧代-3，4-二氫2，3-二氮雜萘-I-基)苯甲酸甲酯； (±)-4-(3-{[exo-雙環(huán)[2. 2. I]庚-2-基乙酰基]氨基}-4-氧代-3，4-二氫 2，3-二氮雜萘-I-基)-N, N- 二甲基苯甲酰胺； 3-甲基-N-(I-氧代-4-苯基2，3-二氮雜萘-2 (IH)-基)-3-苯基丁酰胺； 2- (2, 4- 二氯苯基)-N-(I-氧代-4-苯基2，3- 二氮雜萘_2 (IH)-基)乙酰胺； ( + )-2-(exo-雙環(huán)[2. 2. I]庚-2-基)-N-[4-(4-溴苯基)-I-氧代 2，3- 二氮雜萘-2 (IH)-基]乙酰胺； N- [4- (4-溴苯基)-I-氧代2，3- 二氮雜萘-2 (IH)-基]-3-甲基-3-苯基丁酰胺； N-[4-(4-氯苯基)-1-氧代2，3-二氮雜萘-2 (IH)-基]-2-(1-甲基環(huán)戊基)乙酰胺；N-[4- (4-氯苯基)-I-氧代2，3- 二氮雜萘-2 (IH)-基]-2-[I-(三氟甲基)環(huán)戊基]乙酰胺； N- [4- (4-氯苯基)-I-氧代 2，3- 二氮雜萘-2 (IH)-基]~2~ [ (IS, 2S, 5R) -3, 3- 二氟-6，6-二甲基雙環(huán)[3. I. I]庚-2-基]乙酰胺； N- [4- (4-氯苯基)-I-氧代2，3- 二氮雜萘-2 (IH)-基]-3-甲基-3-苯基丁酰胺； N-[4- (4-氯苯基)-1_氧代2，3- 二氮雜萘_2 (IH)-基]_2_氟-2-苯基乙酰胺； N- [4- (4-氯苯基)-I-氧代2，3- 二氮雜萘-2 (IH)-基]-2-苯基乙酰胺； N- [4- (4-氯苯基)-I-氧代2，3- 二氮雜萘-2 (IH)-基]-2-(嗎啉-4-基)乙酰胺； N- [4- (4-氯苯基)-I-氧代2，3- 二氮雜萘-2 (IH)-基]-2-(吡啶-3-基)乙酰胺； N- [4- (4-氯苯基)-I-氧代2，3- 二氮雜萘-2 (IH)-基]-2-(吡啶-2-基)乙酰胺； N- [4- (4-氯苯基)-I-氧代2，3- 二氮雜萘_2 (IH)-基]~2~ (3, 4- 二氯苯基)乙酰胺； N- [4- (4-氯苯基)-I-氧代2，3- 二氮雜萘-2 (IH)-基]-2- (3，5- 二甲氧基苯基)乙酰胺； N-[4- (4-氯苯基)-I-氧代2，3- 二氮雜萘_2 (IH)-基]~2~ (3, 5- 二甲基苯基)乙酸胺； N-[4- (4-氯苯基)_1_氧代2，3- 二氮雜萘-2 (IH)-基]-2-[3- ( 二氟甲氧基)苯基]乙酰胺； N-[4-(4-氯苯基)-I-氧代2，3-二氮雜萘-2 (IH)-基]-2-[4-( 二氟甲基)苯基]乙酰胺； N-[4-(4-氯苯基)-I-氧代2，3-二氮雜萘-2 (IH)-基]-2-[3-( 二氟甲基)苯基]乙酰胺； N- [4- (4-氯苯基)-I-氧代2，3- 二氮雜萘-2 (IH)-基]-2- [4- ( 二甲基氨基)苯基]乙酰胺； 2- (4-溴苯基)-N- [4- (4-氯苯基)-I-氧代2，3- 二氮雜萘-2 (IH)-基]乙酰胺； 2- (3-氯苯基)-N- [4- (4-氯苯基)-I-氧代2，3- 二氮雜萘_2 (IH)-基]乙酰胺； N-[4-(4-氯苯基)-1-氧代2，3-二氮雜萘-2 (IH)-基]-2-(4-甲氧基苯基)乙酰胺； N-[4-(4-氯苯基)-1-氧代2，3-二氮雜萘-2 (IH)-基]-2-(3-甲氧苯基)乙酰胺； N- [4- (4-氯苯基)-I-氧代2，3- 二氮雜萘-2 (IH)-基]-2- (4-羥苯基)乙酰胺； N-[4-(4-氯苯基)-1-氧代2，3-二氮雜萘-2 (IH)-基]-2-(4-甲基苯基)乙酰胺； N-[4-(4-氯苯基)-1-氧代2，3-二氮雜萘-2 (IH)-基]-2-(3-甲基苯基)乙酰胺； N- [4- (4-氯苯基)-I-氧代2，3- 二氮雜萘-2 (IH)-基]-2-環(huán)戊基乙酰胺； N-[4-(4-氯苯基)-1-氧代2，3-二氮雜萘-2 (IH)-基]-4-甲基戊酰胺；N- [4- (4-氯苯基)-I-氧代2，3- 二氮雜萘-2 (IH)-基]-2- [4-(甲磺酰)苯基]乙酰 胺； N- [4- (4-氯苯基)-I-氧代2，3- 二氮雜萘-2 (IH)-基]_2_ (5-氯-2-噻吩基)乙酰胺； ( + )-2-(exo-雙環(huán)[2. 2. I]庚-2-基)-N-[4-(4-氯苯基)-I-氧代 2，3- 二氮雜萘-2 (IH)-基]乙酰胺； .2-(4-氯-3-氟苯基)-N-[4_(4-氯苯基)-1_氧代2，3- 二氮雜萘_2(1H)_基]乙酰胺； N-[4- (4-氯苯基)-I-氧代 2，3- 二氮雜萘-2 (IH)-基]~2~[ (IS，2S，5S) -6，6- 二甲基雙環(huán)[3. I. I]庚-2-基]乙酰胺； .2-(金剛烷-I-基)-N- [4- (4-氯苯基)-I-氧代2，3- 二氮雜萘-2 (IH)-基]乙酰胺； .2-(4-氯苯基)-N-[4-(4-氯苯基)-1_氧代2，3- 二氮雜萘_2(1H)_基]乙酰胺； N-[4- (4-氯苯基)-I-氧代2，3- 二氮雜萘-2 (IH)-基]_2_(3，5- 二氟苯基)乙酰胺； N- [4- (4-氯苯基)-I-氧代2，3- 二氮雜萘-2 (IH)-基]_2_ (I-苯基環(huán)戊基)乙酰胺； N- [4- (4-氯苯基)-I-氧代2，3- 二氮雜萘-2 (IH)-基]-2-苯基環(huán)丙烷甲酰胺； N-[4- (4-氯苯基)-I-氧代2，3- 二氮雜萘-2 (IH)-基]-2_(2_萘基)乙酰胺； N- [4- (4-氯苯基)-I-氧代2，3- 二氮雜萘-2 (IH)-基]-2-(1-萘基)乙酰胺； N- [4- (4-氯苯基)-I-氧代2，3- 二氮雜萘-2 (IH)-基]-4，4，4-三氟丁酰胺； N-[4- (4-氯苯基)-I-氧代2，3- 二氮雜萘_2 (IH)-基]-3，3，3- 二氟丙酰胺；(±)_2_(exo-雙環(huán)[2. 2. I]庚-2-基)-N-[4_(3-氯苯基)-1-氧代 2，3- 二氮雜萘-2 (IH)-基]乙酰胺； .2_(金剛焼-I-基)-N-[4-(3-氯苯基)-1_氧代2，3- 二氮雜萘_2 (IH)-基]乙酰胺； .2-(4-氯苯基)-N-[4-(3-氯苯基)-I-氧代2，3- 二氮雜萘_2 (IH)-基]乙酰胺； N-[4-(3-氯苯基)-1_氧代2，3- 二氮雜萘_2 (IH)-基]_2_(3，5- 二氟苯基)乙酰胺；.2_[(1S，2S，4R)-雙環(huán)[2. 2. I]庚-2-基]-N-[4-(4-氟苯基)-1-氧代 2，3- 二氮雜萘-2 (IH)-基]乙酰胺； .2_[ (1S，2S，4S)-雙環(huán)[2. 2. I]庚 _5_ 稀 ~2~ 基]-N-[4- (4-氣苯基)-I-氧代 2，3- 二氮雜萘-2 (IH)-基]乙酰胺； ( + )-2-(exo-雙環(huán)[2. 2. I]庚-2-基)-N-[4-(4-氟苯基)-I-氧代 2，3- 二氮雜萘-2 (IH)-基]乙酰胺； .2-(4-氯苯基)-N-[4- (4-氟苯基)-I-氧代2，3- 二氮雜萘_2 (IH)-基]乙酰胺；.2-(3, 5- 二氟苯基)-N-[4- (4-氟苯基)-I-氧代2，3- 二氮雜萘_2 (IH)-基]乙酰胺；(±)_2_(exo-雙環(huán)[2. 2. I]庚-2-基)-N_[4_(2，4- 二氟苯基)_1_ 氧代 2，3- 二氮雜萘-2 (IH)-基]乙酰胺； .2-(4-氯苯基)-N-[4-(4-甲基苯基)-1_氧代2，3-二氮雜萘-2 (IH)-基]乙酰胺； .2-(3, 5- 二氟苯基)-N-[4_(4-甲基苯基)-1_氧代2，3- 二氮雜萘_2(1H)_基]乙酰胺； . 2_[(1S，2S，5S)-6，6-二甲基雙環(huán)[3. I. I]庚-2-基]-N-[4-(4-甲基苯基)-1-氧代.2，3- 二氮雜萘-2 (IH)-基]乙酰胺；2-(金剛烷-I-基)-N-[4- (4-甲基苯基)-I-氧代2，3- 二氮雜萘-2 (IH)-基]乙酰 胺； N- (4-芐基-I-氧代2，3- 二氮雜萘-2 (IH)-基)-2-[I-(三氟甲基)環(huán)戊基]乙酰胺； N-(4-芐基-I-氧代2，3-二氮雜萘-2 (IH)-基)-3-甲基-3-苯基丁酰胺； (±) -N- (4-節(jié)基-I-氧代 2，3_ 二氣雜蔡 _2 (IH)_ 基)-2- (exo-雙環(huán)[2. 2. I]庚-2-基)乙酰胺； N- (4-節(jié)基-1-氧代2，3- 二氮雜萘-2 (IH)-基)-2- (4-氯苯基)乙酸胺； N- (4-節(jié)基-I-氧代2，3- 二氮雜萘-2 (IH)-基)-2- (3, 5- 二氟苯基)乙酰胺；(±)-2_(exo-雙環(huán)[2. 2. I]庚 _2_ 基)-N-[4-(4-氣節(jié)基)-1-氧代 2，3- 二氣雜萘-2 (IH)-基]乙酰胺； N- [4- (4-氯節(jié)基)-I-氧代2，3- 二氮雜萘_2 (IH)-基]~2~ (4-氯苯基)乙酰胺； N- [4- (4-氯節(jié)基)-I-氧代2，3- 二氮雜萘_2 (IH)-基]~2~ (3, 5- 二氟苯基)乙酰胺； 2-[(lS,2S, 4R)_雙環(huán)[2. 2. I]庚_2_基]-N_{1-氧代_4-[4_(三氟甲基)苯基]2，3-二氮雜萘-2 (IH)-基}乙酰胺； 3-甲基-N-U-氧代-4-[4-(三氟甲基)苯基]2，3- 二氮雜萘-2 (IH)-基} _3_苯基丁酰胺； 2-(金剛烷-I-基)-N-{I-氧代-4-[4-(三氟甲基)苯基]2，3- 二氮雜萘-2 (IH)-基}乙酰胺； (±)-2-(exo-雙環(huán)[2. 2. I]庚-2-基)-N-{I-氧代-4-[4-(三氟甲基)苯基]2，3-二氮雜萘-2 (IH)-基}乙酰胺； (±)-2-(eX0-雙環(huán)[2. 2. I]庚-2-基)-N-[4-(4-甲氧基苯基)-I-氧代 2，3-二氮雜萘-2 (IH)-基]乙酰胺； N- [4- (4-甲氧基苯基)-I-氧代2，3- 二氮雜萘-2 (IH)-基]-2- (4-甲基環(huán)己基)乙酰胺； 2- (3, 5- 二氟苯基)-N- [4- (4-甲氧基苯基)-I-氧代2，3- 二氮雜萘-2 (IH)-基]乙酸胺； 2-(金剛烷-I-基)-N- [4- (4-甲氧苯基)-I-氧代2，3- 二氮雜萘-2 (IH)-基]乙酰胺； (±)-2-(exo-雙環(huán)[2. 2. I]庚-2-基)-N-[4-(2，5-二甲基苯基)-I-氧代 2，3-二氮雜萘-2 (IH)-基]乙酰胺； 2-(金剛燒-I-基)-N- [4- (2, 5- 二甲基苯基)_1_氧代2，3- 二氮雜萘-2 (IH)-基]乙酰胺； 2- (4-氯苯基)-N- [4- (2, 5- 二甲基苯基)-I-氧代2，3- 二氮雜萘-2 (IH)-基]乙酸胺； 2- (3, 5- 二氟苯基)-N- [4- (2, 5- 二甲基苯基)-I-氧代2，3- 二氮雜萘-2 (IH)-基]乙酰胺； 2- [ (IS, 2S, 4S)-雙環(huán)[2. 2. I]庚-5-稀 ~2~ 基]-N- [4- (2, 4- _■甲基苯基)-I-氧代.2，3- 二氮雜萘-2 (IH)-基]乙酰胺； (±)-2-(exo-雙環(huán)[2. 2. I]庚-2-基)-N-[4-(2，4-二甲基苯基)-1-氧代 2，3-二氮雜萘-2 (IH)-基]乙酰胺； 2- (4-氯苯基)-N- [4- (2，4- 二甲基苯基)-I-氧代2，3- 二氮雜萘_2 (IH)-基]乙酰胺； 2- (3, 5- 二氟苯基)-N- [4- (2, 4- 二甲基苯基)-I-氧代2，3- 二氮雜萘-2 (IH)-基]乙酰胺； (±)-2-(exo-雙環(huán)[2. 2. I]庚-2-基)-N-[4-(3，4-二甲基苯基)-1-氧代 2，3-二氮雜萘-2 (IH)-基]乙酰胺； 2-(金剛烷-I-基)-N- [4- (3，4- 二甲基苯基)-I-氧代2，3- 二氮雜萘_2 (IH)-基]乙酰胺； 2- (4-氯苯基)-N- [4- (3，4- 二甲基苯基)-I-氧代2，3- 二氮雜萘_2 (IH)-基]乙酰胺； 2- (3, 5- 二氟苯基)-N- [4- (3, 4- 二甲基苯基)-I-氧代2，3- 二氮雜萘-2 (IH)-基]乙酰胺； (土)~2~ (exo~ 雙環(huán)[2. 2. I]庚 _2_ 基)-N- [I-氧代-4- (2-苯基乙基)2，3- _■氣雜萘-2 (IH)-基]乙酰胺； (±)-2-(eX0-雙環(huán)[2. 2. I]庚-2-基)-N-[4-(4-異丙基苯基)-1-氧代 2，3-二氮雜萘-2 (IH)-基]乙酰胺； 2-(金剛烷-I-基)-N- [4- (4-異丙基苯基)-I-氧代2，3- 二氮雜萘-2 (IH)-基]乙酰胺； 2- (4-氯苯基)-N- [4- (4-異丙基苯基)-I-氧代2，3- 二氮雜萘-2 (IH)-基]乙酰胺； 2- (3, 5- 二氟苯基)-N- [4- (4-異丙基苯基)-I-氧代2，3- 二氮雜萘-2 (IH)-基]乙酸胺； (±)-2-(eX0-雙環(huán)[2. 2. I]庚-2-基)-N-[I-氧代-4-(I-苯基環(huán)丙基)2，3-二氮雜萘-2 (IH)-基]乙酰胺； 2-(金剛烷-I-基)-N- [4-異丙基-I-氧代-7-(三氟甲基)2，3- 二氮雜萘-2 (IH)-基]乙酰胺； 2-(金剛烷-I-基)-N- [7-溴-4- (4-甲氧基苯基)-I-氧代2，3- 二氮雜萘-2 (IH)-基]乙酰胺； 2-(金剛烷-I-基)-N- [6-溴-4- (4-甲氧基苯基)-I-氧代2，3- 二氮雜萘-2 (IH)-基]乙酰胺； N-[6-溴-4-(4-甲氧基苯基)-1-氧代2，3- 二氮雜萘-2(1H)_基]-2-(3，5- 二氟苯基)乙酰胺； N-[7-溴-4- (4-甲氧基苯基)-I-氧代2，3- 二氮雜萘-2 (IH)-基]_2_ (3，5- 二氟苯基)乙酰胺； 2- (3-溴金剛烷-I-基)-N- (7-氧代-4-苯基噻吩并[2，3-d]噠嗪-6 (7H)-基)乙酰胺； 2- (3-氟金剛烷-I-基)-N- (7-氧代-4-苯基噻吩并[2，3-d]噠嗪-6 (7H)-基)乙酰胺； 2- (3-羥基金剛烷-I-基)-N- (7-氧代-4-苯基噻吩并[2，3-d]噠嗪-6 (7H)-基)乙酰胺； N-[4-(4-氯苯基)-5，8- 二氟-I-氧代 2，3- 二氮雜萘 _2(1H)_ 基]-2_(3，5- 二氟苯基)乙酰胺； 2- (4-氯苯基)-N- [4- (4-氯苯基)-5, 8- 二氟-I-氧代2，3- 二氮雜萘_2 (IH)-基]乙酰胺； 2-(金剛燒-I-基)-N- [4- (4-氯苯基)-5, 8- 二氟-I-氧代2，3- 二氮雜萘_2 (IH)-基]乙酰胺； ( + )-2- (exo-雙環(huán)[2. 2. I]庚-2-基)-N- [4- (4-氣苯基)-5, 8- 二氣-I-氧代 2, 3- 二氮雜萘-2 (IH)-基]乙酰胺； 2-(金剛烷-I-基)-N-(I-氧代-4-苯基-5，6，7，8-四氫2，3- 二氮雜萘_2 (IH)-基)乙酰胺； 2- (3, 5- 二氟苯基)-N- (I-氧代-4-苯基-5，6, 7，8-四氫 2，3- 二氮雜萘 _2 (IH)-基)乙酰胺； 2- (4-氯苯基)-N-(I-氧代-4-苯基-5，6，7，8-四氫2，3- 二氮雜萘_2 (IH)-基)乙酰胺； 2-(3,5-二氟苯基)-N-(l-氧代-4-苯基-1,5，6,7-四氫-2H-環(huán)戊二烯并[d]噠嗪_2_基)乙酰胺； 2_(金剛烷-I-基)-N-(l-氧代-4-苯基-1，5，6，7-四氫-2H-環(huán)戊二烯并[d]噠嗪_2_基)乙酰胺； 2- (4-氯苯基)-N-(I-氧代-4-苯基-1，5，6，7-四氫-2H-環(huán)戊二烯并[d]噠嗪-2-基)乙酰胺； 2~(甲基硫基)-N-[I-氧代_4_( 二氟甲基)2, 3- 二氮雜萘-2 (IH)-基]乙酰胺； 2-(金剛燒-I-基硫基)-N-[I-氧代-4- ( 二氟甲基)2, 3- 二氮雜萘-2 (IH)-基]乙酸胺； 2-(金剛燒-I-基硫基)-N- (I-氧代-4-苯基2，3- 二氮雜萘-2 (IH)-基)乙酸胺；和2-(1，3-苯并二氧雜環(huán)戍烯-5-基)-N-[4-(4-氯苯基)_1_氧代2，3- 二氮雜萘-2 (IH)-基]乙酰胺。
21.藥物組合物，包括治療有效量的根據(jù)權利要求I的式(I)的化合物或其藥用可接受的鹽，溶劑化物，或溶劑化物的鹽，以及一種或多種藥用可接受的載體。
22.根據(jù)權利要求21的藥物組合物，進一步包括一種或多種鎮(zhèn)痛藥或一種或多種非甾類抗炎藥，或其組合。
23.根據(jù)權利要求22的藥物組合物，其中非留類抗炎藥是布洛芬。
24.一種在需要這樣的治療的受試者中治療疼痛的方法，包括單獨地或者與一種或多種藥用可接受的載體相結合地給予受試者治療有效量的根據(jù)權利要求I的式(I)的化合物，或其藥用可接受的鹽，溶劑化物，或溶劑化物的鹽。
25.根據(jù)權利要求24的方法,其進一步包括共同給予一種或多種鎮(zhèn)痛藥,或一種或多種非留類抗炎藥，或其組合的步驟。
26.根據(jù)權利要求25的方法，其中非留類抗炎藥是布洛芬。
27.在需要其的受試者中治療癲癇癥，偏頭痛，膀胱過度活動癥，精神分裂癥，焦慮，或物質(zhì)濫用的方法，所述方法包括單獨地或者與一種或多種藥用可接受的載體相結合地給予受試者治療有效量的根據(jù)權利要求I的式(I)的化合物，或其藥用可接受的鹽，溶劑化物，或溶劑化物的鹽。
28.治療響應于KCNQ鉀通道的打開的疾病或狀況的方法，包括單獨地或者與一種或多種藥用可接受的載體相結合地給予需要其的受試者治療有效量的根據(jù)權利要求I的式(I)的化合物，或其藥用可接受的鹽，溶劑化物，或溶劑化物的鹽。
全文摘要
本文中公開了式(I)的KCNQ鉀通道調(diào)節(jié)劑其中環(huán)Z1，R1，p，R3，和R4是如說明書中定義的。還描述了包括這樣的化合物的組合物；和使用這樣的化合物和組合物治療狀況和病癥的方法。
文檔編號A61K31/502GK102666495SQ201080053544
公開日2012年9月12日 申請日期2010年11月18日 優(yōu)先權日2009年11月25日
發(fā)明者A.佩雷斯-梅德拉諾, B.S.布朗, S.佩迪, 李彤梅 申請人:雅培制藥有限公司