專利名稱：緊急避孕藥的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物傳送領(lǐng)域。本發(fā)明尤其涉及緊急避孕藥的鼻腔和/或肺部給藥途 徑，包括合成的孕酮或合成的雌激素或兩者的結(jié)合。
背景技術(shù)：
節(jié)育，更普遍地稱為“避孕”，是為了刻意避免或降低妊娠或分娩的可能性的一個(gè)或多 個(gè)行為、設(shè)備、性行為或隨后的藥物治療方案。節(jié)育包括約三種方式，即，預(yù)防卵子的受精或 “避孕”;預(yù)防胚胎的著床，或墮胎藥和化學(xué)藥品或手術(shù)引導(dǎo)胚胎或胎兒流產(chǎn)。節(jié)育的歷史開始于對(duì)性交與懷孕之間關(guān)系的發(fā)現(xiàn)。傳統(tǒng)上，為避免精子或精液進(jìn) 入女性生殖系統(tǒng)中的性交的中斷或退出或拔出的方法是使用子宮托或使用墮胎草藥。現(xiàn)代的方法包括使用口服避孕藥。口服避孕藥使得世界范圍內(nèi)的婦女和夫妻能有 效和方便的計(jì)劃生育，并且由于它們?cè)?0世紀(jì)60年代的采用而使得數(shù)以百萬計(jì)的婦女擁 有徹底改變的生育生活方式?，F(xiàn)在，口服避孕藥也用于避免需要緊急避孕(EC)的妊娠，作 為無安全措施性交的補(bǔ)救。雖然，口服避孕藥(OCs)使得世界范圍內(nèi)的婦女和夫妻能有效和方便的計(jì)劃生育， 并且由于它們?cè)?0世紀(jì)60年代的采用而使得數(shù)以百萬計(jì)的婦女擁有徹底改變的生育生活 方式。所有口服避孕藥都會(huì)干擾內(nèi)源性合成的類固醇激素的產(chǎn)生及功能(肯特等， 2002)。同時(shí)，口服避孕藥對(duì)肝酶的誘導(dǎo)也會(huì)干擾其他藥物的效能及持續(xù)時(shí)間，如抗凝血藥 (埃里森等，2000)，抗生素或抗驚厥藥物。此外，口服類固醇不同程度地干擾了促凝血的肝 蛋白合成及纖溶蛋白(羅森等，1999)，而脂肪肝成為了長期治療的后果。來自于或由于外源 性類固醇的因素引起高血壓及血脂異常也是可能的，這些是常常伴隨口服避孕藥的治療所 觀察到的副作用。因此，有必要開發(fā)溫和的避孕藥，而非目前的沒有平衡好安全性及患者依 從性的口服避孕藥。新材料和新技術(shù)刺激了醫(yī)藥研究人員確定和使用傳統(tǒng)的口服和注射途徑的替代 方式。當(dāng)前已經(jīng)研究的一種方式是鼻腔方式。鼻腔內(nèi)用藥提供了一種使用一系列系統(tǒng)性藥 物的有效的方式。與注射方式相比較，由于鼻腔內(nèi)用藥的簡單和舒適，已證實(shí)對(duì)需要長期藥 物治療的患者的依從性更好(潘蒂羅力等，1985 ;赫睿等，1981)。同時(shí)，由于豐富的血管及鼻 粘膜的高滲透性，鼻腔給藥途徑的吸收率、血藥濃度及藥代動(dòng)力學(xué)通常比靜脈用藥好。在選 定藥物中，通過鼻腔方式的與藥物吸收及代謝相關(guān)的藥代動(dòng)力學(xué)是更好的。最近已經(jīng)證實(shí)，類固醇藥物孕酮、17 0-雌留二醇、17 a-炔雌醇在大鼠模型上通 過鼻腔途徑給藥的生物利用度遠(yuǎn)優(yōu)于通過口服途徑(巴哇西 納賽爾等，1989)。同時(shí)，炔諾 酮的鼻腔給藥的研究也顯示了該種途徑的優(yōu)越性(阿南德 庫馬爾等，1991)。發(fā)現(xiàn)通過鼻 腔給藥的睪酮的生物利用度與靜脈注射方式相似(侯賽因等，1984)。在上皮表面下的大量 有孔毛細(xì)血管可能有助于吸收(費(fèi)希爾，1990)。作為通過鈣離子絡(luò)合的高分子膠的弱交聯(lián)的聚丙烯酸酯能觸發(fā)細(xì)胞之間的緊密 連接的可逆打開，并且能使多肽細(xì)胞旁轉(zhuǎn)運(yùn)(盧森等，1996，尤因哥及范霍夫，1998)。已證實(shí)脫殼聚糖具有這種相似的可逆打開緊密連接的特性。這種機(jī)制被認(rèn)為是由殼聚糖分子的 正電荷及多糖包被的負(fù)電荷(硫酸鹽和含鹽基團(tuán))之間的離子電荷的轉(zhuǎn)移而發(fā)生(塔努等， 2000)。然而，對(duì)于具有非常短生物半衰期的藥物，快速吸收不利于維持體循環(huán)中藥物的 水平，并且大的鼻粘膜的纖毛清除(席佩爾等，1991)會(huì)導(dǎo)致某些藥物的吸收不良。由于藥物 與粘膜之間接觸的時(shí)間很少，在正常情況下纖毛清除會(huì)迅速清除掉所應(yīng)用的物質(zhì)。因此，為 保持物質(zhì)長時(shí)間地在粘膜上而又不改變鼻子的功能，采用延長釋藥的鼻腔給藥需要開發(fā)特 殊的策略。通過適當(dāng)?shù)膫魉拖到y(tǒng)來延長藥物與吸收表面的接觸能增加鼻腔內(nèi)給藥的生物利 用度。據(jù)報(bào)道，帶生物粘附復(fù)合物的藥物，如卡波姆及殼聚糖，其生物利用度因血漿中藥物 濃度的持久性而增加，因其通過聚合物生物粘附至粘液。作為通過鈣離子絡(luò)合的高分子膠的弱交聯(lián)的聚丙烯酸酯(FDA所認(rèn)證的)能觸發(fā)細(xì) 胞之間的緊密連接的可逆打開，并且能使多肽細(xì)胞旁轉(zhuǎn)運(yùn)(盧森等，1996，尤因哥及范霍夫， 1998)。已證實(shí)脫殼聚糖具有這種相似的可逆打開緊密連接的特性。這種機(jī)制被認(rèn)為是由 殼聚糖分子的正電荷及多糖包被的負(fù)電荷(硫酸鹽和含鹽基團(tuán))之間的離子電荷的轉(zhuǎn)移而 發(fā)生(塔努等，2000)。肺部給藥途徑也用于藥物進(jìn)入體循環(huán)的有效傳送途徑。很長一段時(shí)間，肺已經(jīng)用 于傳統(tǒng)情況治療的給藥。然而，最近，在新型給藥設(shè)備問世的帶動(dòng)下，越來越大的興趣在于 挑戰(zhàn)性的分子在肺部全身給藥的使用，例如多肽和蛋白質(zhì)、以及鎮(zhèn)痛藥甚至疫苗(維亞斯和 哈爾，2002)。眾所周知，肺具有較大的表面面積，然而，有趣的是，肺組織本身的滲透性不同 于其他的粘膜表面；它是用于快速吸收而提供的大面積。具有挑戰(zhàn)性的方面仍然保持無響 應(yīng)的，是脂質(zhì)體包裹藥物至肺的傳送模式。由于聯(lián)合國在對(duì)氟氯化合物(CFCs)的使用方面 在全世界實(shí)施的禁令，定量吸入器(MDI)目前正在重新研制。為迎接這一挑戰(zhàn)，一個(gè)替代方 法是開發(fā)新的改進(jìn)的“干粉吸入器(DPI)”系統(tǒng)，其可以使用目前定量吸入器傳送所有藥物 所需要的吸入劑。對(duì)傳統(tǒng)注射方式給藥的藥物的全身傳送的鼻腔途徑的使用已經(jīng)被極大的注意到。 作為一個(gè)潛在的藥物傳送位點(diǎn)，鼻子有許多的優(yōu)點(diǎn)；容易上手，方便自我用藥，與傳統(tǒng)方式 相比較，提高了病人的依從性。鼻粘膜具有相對(duì)大的吸收表面面積及高度地血管化。進(jìn)一 步地，血液直接從鼻子流入體循環(huán)，因此，避免了主要由肝臟的首過代謝。進(jìn)一步地，鼻腔內(nèi)或肺部給藥提供了使用一系列系統(tǒng)性藥物的有效方式，克服由 于口服或靜脈給藥產(chǎn)生的缺點(diǎn)。對(duì)于某些藥物，通過鼻腔內(nèi)和肺途徑給藥的與藥物吸收和 代謝相關(guān)的藥代動(dòng)力學(xué)是更好的。美國專利號(hào)4383993，該專利公開了適合鼻腔給藥的天然雌性激素、17-0-雌二 醇和/或孕酮的鼻腔給藥方法。該專利沒有說明人工合成替代品的鼻腔給藥的使用，例如 左炔諾孕酮。阿爾薩公司的美國專利號(hào)4816258及申請(qǐng)人為敏捷治療公司的W0/2001/037770 都公開了乙炔雌二醇和左炔諾孕酮的給藥的經(jīng)皮傳送系統(tǒng)。所述專利公開文本并沒有公開 或說明鼻腔主動(dòng)給藥。Hra藥物實(shí)驗(yàn)室的W0/2010/066883，弗朗絲公開了一種包含口服150吒左炔諾孕 酮的緊急避孕方法?！?018〕 據(jù)此，目前的發(fā)明者開發(fā)了利用兩種不同方法在男性和女性中避孕的以載體為基 礎(chǔ)的鼻腔及肺部藥物傳送，即使用第二代孕酮衍生物左炔諾孕酮的留體類的避孕以及強(qiáng)效 的促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑醋酸亮丙瑞林的多肽的避孕；其目的是加強(qiáng)和維持藥物的 有效治療濃度，延長利用脂質(zhì)體和/或粘附物的藥物傳送系統(tǒng)的時(shí)間，最大化治療指數(shù)，降 低劑量/頻率，及系統(tǒng)性副作用，由此，降低治療成本。
發(fā)明概要
〔0019〕 本發(fā)明的主要目的是提供緊急避孕藥的新的傳送方法，通過克服了上述緊急避孕 藥的口服給藥副作用的鼻腔途徑，包括單獨(dú)的左炔諾孕酮或結(jié)合17 α -乙炔雌二醇。
〔0020〕 另一方面，本發(fā)明提供了加強(qiáng)及維持藥物的有效治療濃度的方法，延長利用脂質(zhì) 體和丨或粘附物的藥物傳送系統(tǒng)的時(shí)間。
〔0021〕 另一方面，本發(fā)明提供了用于緊急避孕的方法，所述制劑以溶液、懸浮液或以載體 為基礎(chǔ)的系統(tǒng)的形式提供給需要這種治療的人，其中載體來自于微乳劑和脂質(zhì)體。
〔0022〕 發(fā)明詳述
現(xiàn)在將結(jié)合某些優(yōu)選的和任意的實(shí)施例來詳細(xì)描述本發(fā)明以便于更完全地理解和領(lǐng) 會(huì)其中的各個(gè)方面。
〔0023〕 在此，本發(fā)明描述了新的用于鼻腔和I或肺部傳送的左炔諾孕酮的制劑。已經(jīng)評(píng) 估了這些制劑的藥代動(dòng)力學(xué)功效、藥效作用及在動(dòng)物上的避孕功效。
〔0024〕 在另一個(gè)實(shí)施例中，上述制劑包括或單獨(dú)的乙基雌二醇或其與左炔諾孕酮以1:1 摩爾比的結(jié)合。
〔0025〕 已證明，發(fā)明的制劑能增強(qiáng)大腦的吸收并且在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭斜茉羞_(dá)到100%。本 發(fā)明側(cè)重于減輕所報(bào)道的口服避孕藥的副作用。藥代動(dòng)力學(xué)研究最終證明，這些給藥途徑 可增強(qiáng)大腦的藥物沉積，由此很好地改變促黃體激素及促卵泡激素水平以達(dá)到100%的避 孕而沒有明顯的副作用。
〔0026〕 進(jìn)一步地，與傳統(tǒng)途徑比較，由于本發(fā)明給藥的簡單和舒適，需要長期藥物治療的 病人的依從性更好。進(jìn)一步地，由于豐富的血管及鼻腔和肺泡粘膜的高滲透性，鼻腔和肺部 給藥的吸收率、血漿濃度及藥代動(dòng)力學(xué)通常能與靜脈用藥相當(dāng)。避孕藥物的鼻腔內(nèi)和肺部 給藥避免了與口服給藥相關(guān)的首過代謝。
〔0027〕 這些避孕用激素類藥物的靶標(biāo)是中樞神經(jīng)系統(tǒng)和生殖系統(tǒng)(子宮內(nèi)膜)。進(jìn)一步 地，鼻子的嗅覺區(qū)域證實(shí)了顯著的鼻子到大腦的傳輸，從而幫助避孕治療。在所選的藥物 中，通過鼻子和肺部的與藥物吸收和代謝相關(guān)的藥代動(dòng)力學(xué)以更有利的方式改變。
〔0028〕 已證明，在大鼠模型上通過鼻腔及肺部途徑給藥的留體藥物孕酮、17 β-雌二醇、 17α-乙炔雌二醇的生物利用度優(yōu)于通過口腔途徑給藥所得到的生物利用度。同時(shí)，對(duì)于炔 諾酮的鼻腔和肺部給藥的研究顯示了該途徑的優(yōu)勢(shì)。
〔0029〕 在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明提供了用于緊急避孕的鼻腔或肺部傳送的制劑，包括用
于緊急避孕的單獨(dú)的左炔諾孕酮或以規(guī)定的劑量與17α-炔雌醇結(jié)合。
〔0030〕 在進(jìn)一步的實(shí)施例中，本發(fā)明提供了用于單獨(dú)的左炔諾孕酮或與17 α-炔雌醇結(jié)
合的鼻腔給藥的以載體為基礎(chǔ)的系統(tǒng)，如微乳劑或脂質(zhì)體，溶液，懸浮液。
〔0031〕 在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施例中，本發(fā)明提供了用于單獨(dú)的左炔諾孕酮或與17 α-炔雌醇結(jié)合的脂質(zhì)體制劑。本發(fā)明進(jìn)一步的提供了制作脂質(zhì)體的過程。本發(fā)明的脂質(zhì)體能通過已知的現(xiàn)有技 術(shù)的方法較好地準(zhǔn)備，本發(fā)明的脂質(zhì)體通過薄膜水化法或逆相蒸發(fā)法制備。薄膜水化法包括在圓底燒瓶中將卵磷脂、膽固醇、a生育酚(相當(dāng)于卵磷脂的1% 重量比)及左炔諾孕酮溶解于氯仿甲醛{1 :2}混合物中。此圓底燒瓶在30° C真空下以 120 rpm旋轉(zhuǎn)并且在氮?dú)鈱酉赂稍?0分鐘以形成光滑的、均勻的和干的膜。由此形成的膜 在氮?dú)鈱酉虏ＡЩD(zhuǎn)變溫度中通過雙蒸水水化45分鐘。最后，脂質(zhì)體在玻璃化轉(zhuǎn)變溫度中 退火2小時(shí)。逆相蒸發(fā)法包括在玻璃沸騰管中將卵磷脂、膽固醇、a生育酚(相當(dāng)于卵磷脂的 1%重量比)及左炔諾孕酮溶解于乙醚中。利用附帶5毫升針筒的23劑量注射針以推力將 雙蒸水快速地注入所述玻璃沸騰管中。該沸騰管以玻璃塞封閉；在水浴超聲發(fā)生器中超聲 處理5分鐘并且加于旋轉(zhuǎn)閃蒸器中以在真空下37 ° C中干燥內(nèi)容物直到凝膠形成。然后 釋放真空并且將該管子從蒸發(fā)器中移除，然后將其置于渦旋混合器上劇烈的機(jī)械振蕩5分 鐘直到凝膠瓦解。當(dāng)凝膠瓦解為液體，沸騰管再次置于旋轉(zhuǎn)閃蒸器以移除有機(jī)溶劑。重復(fù) 兩次干燥及振蕩的循環(huán)。在高真空下處理由此形成的懸浮液15分鐘以移除有機(jī)溶劑的最 后痕跡，得到脂質(zhì)體。在超聲處理后，在室溫下2小時(shí)完成脂質(zhì)體的退火。以上兩種處理形成的脂質(zhì)體進(jìn)一步的特征在于形態(tài)、尺寸、粒徑分布、碳化物帶狀 組織及P0E和卵磷脂及膽固醇的含量。通過對(duì)不同配方及工藝變量的選擇實(shí)現(xiàn)最優(yōu)化。由此制備的脂質(zhì)體可以分散液、溶液或干粉的形式通過鼻腔給藥?？商鎿Q地，以上所描述的溶液包含單獨(dú)的乙基雌二醇或其與左炔諾孕酮結(jié)合。在另一個(gè)更優(yōu)選的實(shí)施例中，本發(fā)明提供了用于左炔諾孕酮鼻腔給藥的殼聚糖溶 液。所述制劑包括左炔諾孕酮脂質(zhì)體，如上述所制備，伴隨著藥用輔料，選自至少一個(gè)增溶 劑，選自丙二醇、聚乙二醇400、乙醇或上述的結(jié)合，至少一個(gè)表面活性劑，優(yōu)選的為非離子 表面活性劑阿可拉，至少一個(gè)溶劑，例如殼聚糖醋酸鹽水溶液。本發(fā)明進(jìn)一步提供了制備用于左炔諾孕酮的鼻腔給藥的殼聚糖溶液的過程。該過 程包括分別制備殼聚糖溶液及左炔諾孕酮脂質(zhì)體溶液，然后混合兩種溶液以形成最終的制 劑。制備殼聚糖溶液的過程包括將準(zhǔn)確稱重的殼聚糖粉末分散于0.01%醋酸中。然 后，利用磁攪拌器攪拌該分散液直到得到清澈的溶液。形成的溶液冷凍過夜以移除裹入的 空氣。最終將殼聚糖濃度調(diào)整至1%的重量體積比。制備左炔諾孕酮的過程包括準(zhǔn)確地稱量左炔諾孕酮并將左炔諾孕酮分散至雙蒸 水中，然后超聲約1小時(shí)以得到大小在10-15微米范圍的顆粒。稀釋該懸浮液以得到最終 濃度為2mg/ml的藥物。產(chǎn)生的懸浮液進(jìn)一步以等體積的如上述所制備的殼聚糖溶液稀釋。 產(chǎn)生的混合物均勻混合并存儲(chǔ)在玻璃小瓶中置于冰箱中直至使用?？商鎿Q地，左炔諾孕酮本身可以加入至所制備的溶液中?？商鎿Q地，如前面所描述的溶液可包括單獨(dú)的乙基雌二醇或其與左炔諾孕酮結(jié)合。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施例中，本發(fā)明提供了用于左炔諾孕酮的鼻腔給藥的干粉制 劑。所述干粉制劑包括伴隨藥用輔料的左炔諾孕酮，輔料可選自載體，如蔗糖及優(yōu)選的糖醇，可選自研磨乳糖400或藥用乳糖325及HPMC?？商鎿Q地，包裹在載體系統(tǒng)中的藥物混合物，例如但不限干，脂質(zhì)體，對(duì)其進(jìn)行冷 凍干燥以形成自由流動(dòng)的粉末然后與HPMC混合。可替換地，如上述粉末可包括單獨(dú)的こ基雌ニ醇或其與左炔諾孕酮結(jié)合。在另ー個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明提供了緊急避孕的方法，其中，需要這種治療的人包括 使用左炔諾孕酮的鼻腔給藥。在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明提供了緊急避孕的方法，包括左炔諾孕酮與こ基雌ニ醇 以1:1摩爾比結(jié)合的給藥。所述制劑以溶液、懸浮液或以選自微乳劑及脂質(zhì)體的載體為基礎(chǔ)的系統(tǒng)的方式給藥。在另ー個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明提供了用于緊急避孕的上述制劑的用法。通過以下實(shí)施例更詳細(xì)地解釋本發(fā)明。然而，應(yīng)該理解，本發(fā)明的范圍不以任何方 式限于實(shí)施例。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)該了解，本發(fā)明包括以下實(shí)施例及能在本發(fā)明的技術(shù)范 圍內(nèi)的任何修改及變型。實(shí)施例I :
脂質(zhì)體
權(quán)利要求
1.用于鼻腔和/或肺部給藥的緊急避孕制劑，包含左炔諾孕酮及粘膜粘著劑。
2.根據(jù)權(quán)利要求I中所要求的緊急避孕制劑，其中粘膜粘著劑選自聚卡波非或殼聚糖。
3.根據(jù)權(quán)利要求I中所要求的緊急避孕制劑，其中所述制劑是溶液、懸浮液、粉末或選自微乳劑及脂質(zhì)體的以載體為基礎(chǔ)的系統(tǒng)。
4.根據(jù)權(quán)利要求3中所要求的緊急避孕制劑，其中溶液包括左炔諾孕酮，至少一個(gè)增溶劑，選自丙二醇、聚乙二醇400、乙醇或其組合，至少一個(gè)表面活性劑，如非離子表面活性劑阿可拉，至少一個(gè)溶劑，如殼聚糖醋酸鹽水溶液。
5.根據(jù)權(quán)利要求3中所要求的緊急避孕制劑，其中懸浮液包括載體溶液中的左炔諾孕酮，載體溶液包含1%殼聚糖醋酸鹽作為載體。
6.根據(jù)權(quán)利要求3中所要求的緊急避孕制劑，其中微乳劑包括左炔諾孕酮，至少一個(gè)表面活性劑，如甘油單/雙酯的凱普莫MCM、聚氧乙烯(6)辛酸-癸甘油酯的阿可拉CC6 ；乙醇；水及粘膜粘著劑，如聚卡波非/殼聚糖。
7.根據(jù)權(quán)利要求3中所要求的緊急避孕制劑，其中干粉制劑包括伴隨藥用輔料的左炔諾孕酮，藥用輔料選自載體，如蔗糖及優(yōu)選的糖醇，選自研磨乳糖400或藥用乳糖325及HPMC。
8.根據(jù)權(quán)利要求3中所要求的緊急避孕制劑，其中脂質(zhì)體包括脂質(zhì)，如卵磷脂、膽固醇及a -生育酚(相當(dāng)于1%重量百分比的PC)混合物。
9.根據(jù)權(quán)利要求1-8中所要求的緊急避孕制劑，其中所述制劑進(jìn)一步包括乙基雌二醇。
10.根據(jù)權(quán)利要求9中所要求的緊急避孕制劑，其中左炔諾孕酮和乙基雌二醇的摩爾比為1:1。
11.在人類中的緊急避孕方法，包括左炔諾孕酮的鼻腔和/或肺部給藥至所述主體。
12.根據(jù)權(quán)利要求11中所要求的方法，其中所述方法進(jìn)一步包括服用乙基雌二醇。
13.根據(jù)權(quán)利要求12中所要求的緊急避孕制劑，其中所服用的左炔諾孕酮及乙基雌二醇的摩爾比為1:1。
14.根據(jù)權(quán)利要求11-13中所要求的方法，其中左炔諾孕酮以任意比例與乙基雌二醇結(jié)合并以溶液、懸浮液、粉末或選自微乳劑及脂質(zhì)體的以載體為基礎(chǔ)的系統(tǒng)的形式給藥。
15.藥物的用法包括用于緊急避孕的左炔諾孕酮任意比例與乙基雌二醇結(jié)合并以鼻腔和/或肺部給藥。
全文摘要
本發(fā)明公開了用于鼻腔和/或肺部給藥的緊急避孕制劑，包括以任意比例與乙基雌二醇結(jié)合的左炔諾孕酮。所述制劑是以溶液、懸浮液或以選自微乳劑及脂質(zhì)體的載體為基礎(chǔ)的系統(tǒng)的形式。
文檔編號(hào)A61K9/107GK102665683SQ201080052491
公開日2012年9月12日 申請(qǐng)日期2010年10月12日 優(yōu)先權(quán)日2009年10月12日
發(fā)明者A·R·米斯拉, B·B·沙阿, M·R·巴加捷, N·I·剛德海, R·S·薩滿特 申請(qǐng)人:麗卡實(shí)驗(yàn)有限公司