專利名稱：供左炔諾孕酮給藥用的透皮治療系統(tǒng)(tts)的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及在較長(zhǎng)的一段時(shí)間內(nèi)經(jīng)皮膚單獨(dú)地或與其它性甾體激素一起給予左炔諾孕酮的透皮治療系統(tǒng)(TTS)，以及不使用溶劑來制備該系統(tǒng)的方法，該方法對(duì)活性成分具有特別的保護(hù)作用。
口服給予活性組分的生物利用度常常是不令人滿意的。首次通過肝臟時(shí)，多種活性組分在肝中的代謝可導(dǎo)致不理想的與濃度相關(guān)的毒副產(chǎn)品和活性降低以及甚至喪失活性。與口服給藥相比，透皮給予活性組分具有各種優(yōu)點(diǎn)。可在較長(zhǎng)的一段時(shí)間內(nèi)較好地控制活性組分的引入，其結(jié)果是避免了血中濃度大幅度波動(dòng)。另外，在大多數(shù)情況下，所需治療有效劑量可明顯降低。而且，在膏劑和片劑中，病人常常選擇前者，因?yàn)槠瑒┟刻毂仨毞靡淮位蚨啻巍?br> 在過去，為了克服非透皮給予上述活性組分的缺點(diǎn)，針對(duì)治療不同疾病的各種活性組分來說，提出了大量具有不同結(jié)構(gòu)的透皮治療系統(tǒng)(TTS)。
因此，下列技術(shù)文獻(xiàn)描述了各種各樣起全身作用或局部作用的活性組分，其非胃腸道給藥或者基于控釋系統(tǒng)或者基于常規(guī)的釋放系統(tǒng)。
例如，這些文獻(xiàn)是美國專利3598122；3598123；3731683；3797494；4031894；4201211；4286592；4314557；4379454；4435180；4559222；4568343；4573995；4588580；4645502；4702282；4788062；4816258；4849226；4908027；4943435和5004610。
在本世紀(jì)后60年中，最初從理論上設(shè)想所有半衰期短而活性高和透皮好的活性組分會(huì)適于通過TTS來安全和有效地給藥。這些早期對(duì)通過TTS透皮給予活性組分可能性的期望沒有實(shí)現(xiàn)。其主要原因是皮膚天然具有未知的各種特性來維持其對(duì)體外物質(zhì)滲透完整屏障的功能。(參見Transdermal Drug DeliveryProblems andPossibilities，B.M.Knepp等人，CRC Critical Review andTherapeutic Drug Carrier Systems，第4卷，第1版(1987))所以，透皮給藥僅僅適用于少數(shù)的那些具有許多有利特性合適組合的活性組分。對(duì)于給定的活性組分來說，不能通過理論或?qū)嵺`的方式預(yù)見允許安全和有效透皮給藥所需的全部特性。
對(duì)適于透皮給藥的活性組分的要求如下-經(jīng)皮膚的滲透性，-活性組分對(duì)膏藥的粘合沒有不利影響，-避免皮膚刺激，-避免過敏反應(yīng)，-有利的藥代動(dòng)力學(xué)特性，-有利的藥效學(xué)特性，-較寬的治療窗(window)，-治療應(yīng)用與連續(xù)給藥一致的代謝特性。
無容置疑的是，上文所列的要求不是窮舉的。為了使活性組分適于透皮使用，所有這些要求的“正確”組合是合乎需要的。
上文對(duì)活性組分所描述的內(nèi)容類似地應(yīng)用于含有特定組分的TTS組合物并應(yīng)用于其結(jié)構(gòu)。
一般來說，透皮治療系統(tǒng)(TTS)是膏藥，它具有不能滲透的覆蓋層、可揭去的保護(hù)層和含有活性組分的基料或具有半滲透膜的含有活性組分的儲(chǔ)藥庫。前者被稱為基料膏藥，后者被稱為膜系統(tǒng)。
對(duì)于覆蓋層，通常使用由聚酯、聚丙烯、聚乙烯、聚尿烷等制備的膜，它們也可被敷以金屬或著色。對(duì)于可除去的保護(hù)層，考慮使用由聚酯、聚丙烯或甚至含有聚硅氧烷和/或聚乙烯敷層的紙制備的膜。
對(duì)于通?？伤幱没蜥t(yī)用的含活性組分的基料，可使用以聚丙烯酸酯、聚硅氧烷、聚異丁烯、丁基橡膠、苯乙烯/丁二烯共聚物或苯乙烯/異戊二烯共聚物為基質(zhì)的聚合物材料。
在膜系統(tǒng)中所使用的膜可以是多微孔膜或半透膜并且通常基于惰性聚合物、特別是聚丙烯、聚醋酸乙烯酯或聚硅氧烷。
盡管依賴于所使用的活性組分，活性組分基質(zhì)組合物可能是自粘性的，但是也可以存在非自粘性包含活性組分的基料，因此膏藥或TTS在其結(jié)構(gòu)上必須具有一附加膠帶(overtape)。
為了確保所需要的活性組分的流出速度，通常，作為添加劑的皮膚滲透促進(jìn)劑是必需的，如脂肪族、環(huán)脂族和/或芳香-脂肪族醇，它們可以是單價(jià)的或多價(jià)的并且可以具有最多8個(gè)C-原子，包括醇/水混合物，飽和的和/或不飽和的具有8-18個(gè)碳原子的脂肪醇，飽和的和/或不飽和的具有8-18個(gè)碳原子的脂肪酸和/或它們的酯以及維生素。
而且，通常將穩(wěn)定劑如聚乙烯吡咯烷酮、α-生育酚琥珀酸鹽(或酯)、沒食子酸丙酯、蛋氨酸、半胱氨酸和/或半胱氨酸鹽酸鹽加到包含活性組分的基料中。
如上所述，所使用的眾多的TTS結(jié)構(gòu)和材料是已知的。無論如何，當(dāng)一個(gè)藥物要滿足TTS形式中的醫(yī)學(xué)要求時(shí)，應(yīng)該考慮很多相互影響作用。
在包含活性組分的TTS的開發(fā)中，主要應(yīng)該考慮下列問題1.為了獲得治療上必需的活性組分通過皮膚時(shí)的滲透速度，大多數(shù)情況下要求在聚合物基料中加入高含量的活性組分。在敷用結(jié)束后，保留在TTS中的活性組分沒有起到治療作用而是滯留在膏藥中。然而，這是不理想的，特別是在高活性的和昂貴的活性組分的情況下，從環(huán)境保護(hù)和費(fèi)用考慮，更是如此。
2.用于負(fù)載活性組分和任選地還有皮膚滲透促進(jìn)劑的聚合物基料在長(zhǎng)期貯存時(shí)，其物理性質(zhì)不穩(wěn)定。尤其，可發(fā)生活性組分再結(jié)晶，這導(dǎo)致無法控制的、TTS釋放活性組分的能力降低。
3.在自粘性聚合物膜中，高負(fù)載活性組分和/或皮膚滲透促進(jìn)劑的聚合物載體使得透皮系統(tǒng)最佳粘著性的調(diào)節(jié)困難。
4.在用不適宜的方法應(yīng)用幾天后，活性組分的吸收速度降低，因此，需要附加的控制層和/或控制組分。
5.如果負(fù)載活性組分的層是由有機(jī)溶液制備的，那么干燥后，出現(xiàn)溶劑殘留物滯留在含活性組分的層中的問題。除此之外，在生產(chǎn)過程中，存在不希望的、揮發(fā)性添加劑蒸發(fā)的危險(xiǎn)。由于系統(tǒng)的物理穩(wěn)定性和與皮膚相容性的原因，通常，必須嘗試制備一種完全不含溶劑的系統(tǒng)，因此，如果可以，必須分?jǐn)?shù)層構(gòu)建儲(chǔ)藥庫。這再次導(dǎo)致生產(chǎn)費(fèi)用提高。
因此，上述問題需要有各種各樣透皮治療系統(tǒng)的實(shí)施方案，這反映在對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)的描述之中。
例如，近期在美國專利5,662,926(Wick等人，1997)中，就此提出綜述。該文獻(xiàn)描述了包含單片熱塑性聚合物膜的透皮系統(tǒng)，在所述膜中均勻地分布著活性組分，優(yōu)選尼古丁，也描述了通過將活性組分與聚合物載體材料在170℃-200℃的聚合物熔融狀態(tài)下混合來無溶劑生產(chǎn)包含該活性組分層的方法。為了將包含活性組分的基料附著在皮膚上，有一附加的應(yīng)用在活性組分基料上的接觸粘膜，并且如果需要，有一附加的具有較大面積并應(yīng)用在遠(yuǎn)離皮膚基料一側(cè)上的含活性組分聚合物膜上的硬膏。
在開發(fā)必須用于治療更年期病的雌激素膏劑中要解決具體的藥物技術(shù)問題。每周僅僅使用一次或兩次。從花費(fèi)和病人順應(yīng)的原因考慮，被稱作7-天的膏劑越來越受到關(guān)注。花費(fèi)方面是特別重要的，這是因?yàn)樵S多性甾體激素是能產(chǎn)生連續(xù)治療作用的但費(fèi)用高的藥物。另外，從醫(yī)學(xué)的角度來看，給予激素時(shí)，常常需要聯(lián)合治療。因此，經(jīng)常連續(xù)不斷地或者順序地與促孕激素一起給予天然雌激素-17β-雌二醇來治療更年期病。
一種已知的這種TTS的實(shí)施形式是由單片的活性組分膏劑代表的，它使得從一薄薄的粘著層中控釋活性成分成為可能。然而，實(shí)際上，含有性甾體激素的該活性組分膏藥的開發(fā)將會(huì)遇到下述一個(gè)或幾個(gè)困難，特別是當(dāng)使用幾天時(shí)，通常，僅僅可通過昂貴的手段來解決并且它們?cè)黾恿碎_發(fā)和/或生產(chǎn)的費(fèi)用。主要存在下列問題1.性甾體激素以每單位時(shí)間相對(duì)低的速度從粘合膜釋放透過皮膚，這樣，必須應(yīng)用相對(duì)大的膏藥以便在經(jīng)過一段較長(zhǎng)的時(shí)間后，血液中能夠保持治療必需的激素水平和/或必需與活性組分一起給予所謂的滲透促進(jìn)劑以便獲得所需要的透皮轉(zhuǎn)運(yùn)速度。
2.在自粘膜中，性甾體激素是物理上不穩(wěn)定的，這依賴于貯存條件，也就是說，在貯存期間，特別存在活性組分再結(jié)晶的危險(xiǎn)，這涉及不可控制的活性組分釋放能力的降低。
3.在通過不適宜的方法使用幾天后，活性組分的吸收速度降低，這樣，需要附加的控制層或控制成分。
4.高負(fù)載活性組分和滲透促進(jìn)劑使得在開發(fā)期間TTS最佳粘著性的調(diào)節(jié)困難。
例如，自粘性儲(chǔ)藥庫層的冷流動(dòng)表現(xiàn)出特殊的問題，在用于人時(shí)，它可導(dǎo)致含活性組分物質(zhì)在膏藥邊緣外的滲漏并因此導(dǎo)致弄臟邊緣。此外，由于潮濕的作用(例如在淋浴、游泳、大汗期間)和/或由于導(dǎo)致肌肉和皮膚移動(dòng)的強(qiáng)拉力的作用引起的TTS部分或完全分離可在皮膚/膏藥邊界觀察到。
5.因?yàn)橥钙?yīng)用的儲(chǔ)藥庫層通常是由溶液制備的，所以干燥后，出現(xiàn)下列問題，即，溶劑殘留物滯留在含活性組分的層上，以及在生產(chǎn)過程中，存在或不存在相關(guān)的蒸發(fā)和/或不希望的揮發(fā)性添加劑的蒸發(fā)。通常，由于系統(tǒng)的物理穩(wěn)定性和與皮膚相容性的原因，應(yīng)該努力嘗試獲得一種完全不含溶劑的系統(tǒng)，任選地應(yīng)該分?jǐn)?shù)層構(gòu)建儲(chǔ)藥庫，但是，這將導(dǎo)致生產(chǎn)費(fèi)用更高。
關(guān)于以單片系統(tǒng)透皮應(yīng)用雌激素和/或促孕激素和/或雄激素，其中將活性組分或活性組分的混合物混入自粘性基料中，根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)的描述-其中，由于它們對(duì)該組活性組分具有較好的溶劑特性-優(yōu)選使用不加(EP04168412，WO93/10772)或加有(WO96/08255，DE4405898)滲透促進(jìn)劑、結(jié)晶抑制劑(WO95/09618，WO93/08795)、活性組分增溶劑(DE OS4405898)和結(jié)合水(DE3933460)物質(zhì)的基于丙烯酸酯共聚物的粘合劑。
通常，所述制劑要求使用有機(jī)溶劑，該有機(jī)溶劑必須在生產(chǎn)過程中又定量地除去。而且，盡管單片TTS結(jié)構(gòu)相對(duì)簡(jiǎn)單，但由于上文所述的困難，對(duì)粘著性、活性成分釋放的重現(xiàn)性和儲(chǔ)存穩(wěn)定性的常規(guī)藥物質(zhì)量要求需要高額的開發(fā)和生產(chǎn)技術(shù)費(fèi)用才能實(shí)現(xiàn)。常常是為了維持使用的幾天內(nèi)血液中所需的活性組分濃度，必須使用大面積的膏藥，特別是給予促孕激素時(shí)更是如此，其結(jié)果是，首先，使用特性和相關(guān)病人的順應(yīng)性變得更壞，另一方面，制備費(fèi)用進(jìn)一步增加。
而且，文獻(xiàn)中公開了以聚苯乙烯嵌段共聚物作為載體材料的性甾體單片系統(tǒng)，該系統(tǒng)的使用原則上允許經(jīng)熔融而不使用有機(jī)溶劑來生產(chǎn)自粘性活性組分儲(chǔ)藥庫。因此，在WO94/26257中描述含有載體物質(zhì)的粘合劑，其中含有松香的酯并因此可通過長(zhǎng)時(shí)間在高溫下熔融或強(qiáng)化捏和來制備含有雌二醇和/或左炔諾孕酮的粘合基料。以這種方式生產(chǎn)的透皮治療系統(tǒng)有這樣一些缺點(diǎn)，即活性組分和/或藥物添加劑在制備過程的條件下部分分解，在幾天內(nèi)膏藥的粘合性和/或皮膚相容性不足，和特別是對(duì)于促孕激素成分來說，可得到的血漿濃度不足以達(dá)到治療水平。
再者，EP0186019公開了活性組分膏藥，其中將可膨脹的聚合物加到在水中的橡膠粘合物質(zhì)中，由此可釋放雌二醇，為此，在某些具體情況下，可能使用熱溶法來制備。這些制劑仍難以保持溶液狀態(tài)的膏藥基料中足夠量的性甾體激素并且也難以在長(zhǎng)的時(shí)間內(nèi)以大約恒定的速率將這些活性組分通過皮膚釋放。
另外，DE4429667中公開了透皮釋放雌二醇的制劑，不使用有機(jī)溶劑而通過熔融制劑成分來制備，加入甘油來防止儲(chǔ)存期間雌二醇半水合物沉淀。在本申請(qǐng)說明書和實(shí)施例中命名的基于聚苯乙烯嵌段共聚物的的粘合制劑相應(yīng)于現(xiàn)有技術(shù)狀態(tài)，即該類型TTS的活性組分?jǐn)z取和釋放容量通常在使用激素膏藥的幾天內(nèi)太低，特別是促孕激素和雄激素為活性組分時(shí)更是如此。
除了單片系統(tǒng)外，文獻(xiàn)中也充分公開了多層基料和儲(chǔ)藥庫的系統(tǒng)，其中活性組分儲(chǔ)藥庫層、粘合層和/或釋放控制層在功能上和/或空間地相互分離。EP0285563描述了結(jié)合使用雌激素和促孕激素的TTS。其中，活性組分儲(chǔ)藥庫中含有作為活性成分溶劑和釋放控制劑的乙醇。而且，膜也參與控制甾體激素的釋放，位于儲(chǔ)藥庫和分別安置的粘合層之間。使用此TTS可能的期限極大地取決于儲(chǔ)藥庫中乙醇的含量(J.A.Simon等人(1991)，F(xiàn)ertility and Sterility，561029-1033)，在使用期間，此TTS在吸收期間持續(xù)減少并因此限制了系統(tǒng)起作用期限。因此，除了活性組分，增加吸收的另一成分也以較高的速率釋放，這取決于環(huán)境、儲(chǔ)存和使用的條件，有物理不穩(wěn)定、減少粘合力和/或局部皮膚刺激的危險(xiǎn)。
被稱作“增強(qiáng)”的系統(tǒng)是已知的，其中除將活性組分外滲透促進(jìn)劑也被釋放到皮膚上和還含有分離的儲(chǔ)藥庫、控制和粘合層，這些在現(xiàn)有技術(shù)中有所描述，而且也描述了透皮使用睪酮(US5152997)。
這種TTS對(duì)病人有益處，不再需要粘合到較易滲透的陰囊皮膚，相反地，由于無滲透助劑的睪酮膏藥的活性組分低吸收性，不得不將其粘合于陰囊皮膚(參見DE OS 3523065)。然而，使用超過24小時(shí)時(shí)，這種“增強(qiáng)”的系統(tǒng)的應(yīng)用會(huì)增加局部刺激皮膚的危險(xiǎn)，這是由控制睪酮皮膚滲透的添加劑引起的。特別是在不適宜的使用條件下(出汗、皮膚強(qiáng)烈運(yùn)動(dòng)、淋濕)，問題的發(fā)生涉及粘合特性。
最后，在透皮系統(tǒng)的開發(fā)中，基于丙烯酸酯和甲丙烯酸酯的聚合物是特別有意義的，這是因?yàn)閷?duì)各種活性組分的溶解和釋放具有較好的能力。為了避免在制備聚(甲)丙烯酸酯的基料系統(tǒng)中使用溶劑，DE4310012描述了皮膚治療系統(tǒng)，其中一層或多層是由聚(甲)丙烯酸酯混合物制成的并且通過熔融來生產(chǎn)，首先混合的成分由含有功能基的(甲)丙烯酸酯聚合物組成，其次混合的成分控制流動(dòng)行為并且只含有少量的功能基。具有功能基的聚(甲)丙烯酸酯復(fù)合系統(tǒng)應(yīng)該使控制活性組分在皮膚上或通過皮膚的釋放成為可能并且使制備方法簡(jiǎn)單。然而，雖然與使用溶劑的方法相比在制備方法具有優(yōu)點(diǎn)，但根據(jù)經(jīng)驗(yàn)這些系統(tǒng)顯示各種缺點(diǎn)并由下列原因引起1.在(1)聚合物熔融物制備，(2)活性組分或活性組分的混合物均勻混合和/或(3)熱的含有活性組分的物質(zhì)在合適載體材料上涂敷過程中所有TTS成分較長(zhǎng)時(shí)間的熱暴露，并且聚合物熔融物和/或含有活性組分的聚合物膜儲(chǔ)存期間增加了降解或分解反應(yīng)的危險(xiǎn)。
2.含有聚(甲)丙烯酸酯層最佳粘合/粘著平衡方面的困難，因?yàn)樵谌廴谥苽浜钚越M分聚合物基料過程中丙烯酸酯共聚物不可能以共價(jià)鍵交聯(lián)，以及因在皮膚上應(yīng)用和/或儲(chǔ)存期間聚合物冷流動(dòng)發(fā)生的問題。
3.在聚(甲)丙烯酸酯的聚合物基料中活性組分/甾體激素，特別是17β-雌二醇，與高含量的游離氨基強(qiáng)烈結(jié)合，其結(jié)果是與不含游離氨基的聚(甲)丙烯酸酯基料相比在相同負(fù)載活性組分的情況下降低了性甾體的流動(dòng)速度(參見

圖1，對(duì)比實(shí)施例)。
如上所示，已知許多用于這些目的的膏藥結(jié)構(gòu)和材料。類似地，今天對(duì)于許多混入透皮治療系統(tǒng)的并且可以使用的活性組分仍然極大地需要，該系統(tǒng)可以釋放治療所需的活性組分，不昂貴并且總的來說各種成分具有最佳的關(guān)系。
這種系統(tǒng)也應(yīng)用于經(jīng)皮給予作為活性組分的左炔諾孕酮。
所以，本發(fā)明的任務(wù)是避免上文所述的性甾體TTS的缺陷并且提供具有好的粘合特性的單獨(dú)或與其它性甾體一起透皮給予左炔諾孕酮的TTS，該TTS制備簡(jiǎn)單，與皮膚相容并且在長(zhǎng)的儲(chǔ)存和使用期間物理和化學(xué)性質(zhì)是穩(wěn)定的，并且a)在皮膚上和通過皮膚釋放盡可能多的活性組分，b)不含溶劑，并且c)其中所使用的活性組分或活性組分的混合物遭受盡可能少的熱暴露。
為了完成這項(xiàng)任務(wù)，獲得了含有單一的或與其它性甾體混合的活性組分左炔諾孕酮的TTS及其不使用溶劑的制備方法，這種特定的組合(與要求專利保護(hù)相對(duì)應(yīng))令人驚奇地完成了上文所述的任務(wù)。
本發(fā)明的透皮治療系統(tǒng)(TTS)含有層形式的含有甾體激素的，特別是含有左炔諾孕酮的基料組合物，其中基料組合物具有含銨基(甲)丙烯酸酯共聚物，擠出熔點(diǎn)為最高達(dá)200℃并且也含有至少一種增塑劑和脂肪酸酯，如果需要還可含有聚乙二醇，以及至少2％重量的存在于基料組合物中且沒有熔融而混入的各甾體激素，并且在外側(cè)具有覆蓋層。本發(fā)明的TTS不需要任何另外的用來與皮膚結(jié)合的粘合層?；蠈影钚越M分并且也能將TTS結(jié)合到皮膚上。本發(fā)明TTS所產(chǎn)生的釋放速度是如此的高以致于與現(xiàn)有技術(shù)中已知的膏藥系統(tǒng)相比可延長(zhǎng)應(yīng)用時(shí)間而沒有增加應(yīng)用面積(參見圖1)。
令人驚奇的是，在本發(fā)明TTS開發(fā)中，可能有利地一方面將TTS的粘合/粘著特性調(diào)到最佳并且另一方面將活性組分的溶解性、溶出速度和釋放行為調(diào)到最佳。特別令人驚奇的是，本發(fā)明含銨基(甲)丙烯酸酯共聚物、三乙基檸檬酸酯和活性組分左炔諾孕酮的組合增加了活性組分左炔諾孕酮的釋放。而且，本發(fā)明TTS還有下列驚奇之處(1)在相同時(shí)間，聚合物基料中活性組分的濃度比現(xiàn)有技術(shù)高，在長(zhǎng)期儲(chǔ)存過程中系統(tǒng)提供了充分的物理穩(wěn)定性并且(2)省去了引入含活性組分層和不含活性組分層之間的獨(dú)立的分離層或膜。
令人驚奇的是，在本發(fā)明的TTS類型中，含有活性組分基料的突出的流出特性與杰出的粘合特性相結(jié)合。TTS粘合后，活性組分基料和皮膚之間立即產(chǎn)生緊密接觸。如果，按照本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案，將可交聯(lián)粘合層直接層壓在活性組分層上作為結(jié)合助劑，由此獲得的自粘性TTS由覆蓋層、活性組分層和粘合層構(gòu)成，也令人驚奇地在長(zhǎng)期的應(yīng)用過程中提供高的甾體釋放速度。
根據(jù)本發(fā)明的另一實(shí)施方案，由覆蓋層和活性組分層構(gòu)成的TTS可被較大的不含活性組分的用于與使用部位結(jié)合的膏藥包圍，其在皮膚上的釋放區(qū)域除外。在該實(shí)施方案中，該結(jié)合助劑的伸出的寬度可以是非常窄的，因?yàn)楹钚越M分的基料層具有突出的粘合特性。有利的是，該結(jié)合助劑以2-4mm的寬度包圍在TTS邊緣。
本發(fā)明特別有利的是TTS含有遭受最少熱暴露的特定的活性組分。活性組分不用熔融便加入到經(jīng)熔融擠出加熱的基料組合物中。
有利的是本發(fā)明的實(shí)施方案中含有甾體激素的基料組合物是固體溶液。
本發(fā)明含有甾體激素的基料組合物含有作為增塑劑的檸檬酸三酯以及優(yōu)選地含有作為脂肪酸酯的油酸酯或壬酸酯。
本發(fā)明的實(shí)施方案包括含有單一的雌激素或促孕激素或其組合物的TTS。
有利的是，用于TTS的載體膜在基料側(cè)具有金屬蒸氣或金屬氧化物層。
本發(fā)明中，如下給出下列術(shù)語和/或詞語的定義a)“無溶劑”在制備聚合物基料中不使用溶劑，在“基于溶劑”的方法中，制備期間不得不再大量地除去溶劑。
b)“較長(zhǎng)的使用期”本發(fā)明TTS可用于皮膚上，治療性使用長(zhǎng)達(dá)7天。
c)“固體溶液”藥物活性組分以分子分散的形式存在于膏藥基料中。
d)“經(jīng)皮”與透皮具有相同的意思和功能。
e)“熱最少暴露活性組分”活性組分不用熔融即被加到通過熔融擠出加熱的基料物質(zhì)中，在加入活性組分后冷卻。
本發(fā)明制備TTS方法的特征在于，通過熔融擠出來生產(chǎn)可涂敷的含甾體激素的基料組合物，其中稱重活性成分并且不用預(yù)熔融即將其連續(xù)混入加熱至最高達(dá)200℃的熱聚合物熔融物中，然后將熱的含活性組分聚合物熔融物直接以0.02-0.4mm的厚度涂敷在可剝離的保護(hù)層(＝底物)上并且用覆蓋層覆蓋獲得的2-層層壓材料。
如果需要，可將不含活性組分的由交聯(lián)的丙烯酸酯共聚物制備的粘合膜直接層壓在含有活性組分的聚合物基料上。本發(fā)明TTS具有保護(hù)膜，該膜在將制劑用于皮膚前被揭去。
本發(fā)明方法的基本優(yōu)點(diǎn)是(I)不用有機(jī)溶劑來生產(chǎn)活性組分儲(chǔ)藥庫和(II)以連續(xù)的并且降低成本的方法步驟來制備含有活性組分的基料組合物并進(jìn)一步將其加工成含有活性組分的層制備時(shí)間可被縮短到幾分鐘并且同時(shí)含活性組分的聚合物熔融物中分解反應(yīng)的危險(xiǎn)被降到最低。驚奇的是，發(fā)現(xiàn)聚合物熔融物中性甾體于實(shí)施例中進(jìn)一步解釋的條件下完全溶解，而不受短的制備時(shí)間影響。而且，因連續(xù)制備含甾體激素的聚合物物質(zhì)，避免了放大的問題。也就是說，為了增加批量規(guī)模或裝料量，不需要為了制備含活性組分的聚合物熔融物或?qū)訅何锒鼡Q較大的生產(chǎn)設(shè)備，這種更換通常需要花費(fèi)時(shí)間和昂貴的設(shè)備、鑒定和批準(zhǔn)工作以及可能也需要改變配方。
用下列實(shí)施例來解釋本發(fā)明左炔諾孕酮和雌二醇的組合TTSI.實(shí)施例1-4將均勻固體混合物A以及液體混合物B(見表1中混合物A和B的組成)在兩個(gè)相繼的工藝區(qū)連續(xù)裝載在裝備有兩個(gè)計(jì)量裝置的具有以相同方向螺旋轉(zhuǎn)動(dòng)的雙-擠壓機(jī)中。并在150℃的溫度下以1kg/小時(shí)的總輸出量熔融擠出混合物，從計(jì)量裝置1，將混合物A以690g/小時(shí)的速度引入第一個(gè)工藝部分，并從計(jì)量裝置2，以310g/小時(shí)的速度將混合物B引入第二工藝部分。
將獲得的熱聚合物熔融物作為一層涂敷在一層大約100μm厚的涂敷聚硅氧烷的聚酯膜(＝保護(hù)膜)上，以使使用聚合物物質(zhì)的重量約為80g/m2。將該兩層材料(由保護(hù)膜和基料組合物構(gòu)成)冷卻到室溫，然后用約20微米厚的聚酯膜(＝載體膜)覆蓋。由此獲得的三層層壓物壓印為16cm2的片。
所得的組合TTS含有表2所示量的活性組分。表1TTS的組成(實(shí)施例1-4
II.體外研究體外測(cè)定皮膚滲透性為了體外評(píng)價(jià)活性組分的釋放情況，將5cm2壓印面積的TTS固定在由裸鼠皮膚制備的改良Franz擴(kuò)散池中。此后立即使用作為釋放介質(zhì)的蒸餾水填充該池，除去氣泡并將溫度保持在32±0.5℃。
每次取樣時(shí)，使用新鮮的溫度保持在32±0.5℃的水替代釋放介質(zhì)。
使用高效液相色譜法測(cè)定取出的釋放介質(zhì)中活性組分的含量。實(shí)施例1-4以及聲稱每天釋放50μg雌二醇和20μg左炔諾孕酮的商購基料組合膏藥的研究結(jié)果顯示在表2中。經(jīng)所示流出速度比較，本發(fā)明TTS中左炔諾孕酮經(jīng)皮膚的釋放量明顯高于對(duì)比膏藥。甚至在不含任何滲透介質(zhì)并且與實(shí)施例1-3相比具有較低活性組分裝載量的實(shí)施例4中，24小時(shí)后的流出速度仍然高于含有滲透介質(zhì)的商購制劑。在較高雌二醇濃度的TTS(實(shí)施例2和3)中，雌二醇流出速度也高于對(duì)商購制劑測(cè)量的值。表2(1)左炔諾孕酮(LN)含量和經(jīng)切除的鼠皮膚的流出速度
>(2)雌二醇(E2)含量和經(jīng)切除的鼠皮膚的流出速度
>注-＝未測(cè)定
權(quán)利要求
1.用于長(zhǎng)時(shí)間透皮給予性甾體的透皮治療系統(tǒng)(TTS)，其特征在于該TTS包含一層含甾體激素的基料組合物，其中包含含有銨基(甲)丙烯酸酯共聚物、至少一種選自弱有機(jī)酸的酯的增塑劑、脂肪酸酯以及至少2％重量的以分子分散形式分布在基料組合物中的各甾體激素。
2.權(quán)利要求1的TTS，至少一種甾體激素為左炔諾孕酮。
3.用于長(zhǎng)時(shí)間透皮給予性甾體的透皮治療系統(tǒng)(TTS)，其特征在于該TTS包含一層含左炔諾孕酮的基料組合物，其中包含含有銨基(甲)丙烯酸酯共聚物、至少一種選自弱有機(jī)酸的酯的增塑劑、脂肪酸酯以及至少2％重量的以分子分散形式分布在基料組合物中的左炔諾孕酮。
4.權(quán)利要求1-3的TTS，其特征在于除了其在皮膚上的釋放表面之外，它由較大的用于在使用部位結(jié)合的不含活性組分的皮膚膏藥包圍。
5.權(quán)利要求1-3的TTS，其特征在于它含有在皮膚一側(cè)的由交聯(lián)的丙烯酸酯共聚物構(gòu)成的用于在使用部位結(jié)合的不含活性組分的粘合膜。
6.權(quán)利要求1-5的TTS，其特征在于它含有至少一種活性組分，該活性組分遭受最小的熱暴露。
7.權(quán)利要求1-6的TTS，其特征在于含甾體激素的基料組合物是固體溶液。
8.權(quán)利要求1-7的TTS，其特征在于含甾體激素的基料含有檸檬酸三酯作為增塑劑。
9.權(quán)利要求1-8的TTS，其特征在于含甾體激素的基料含有油酸酯或壬酸酯作為脂肪酸酯。
10.權(quán)利要求1-9的TTS，其特征在于它含有單一的雌激素或促孕激素或其組合物。
11.權(quán)利要求1-10的TTS，其特征在于載體膜在其基料側(cè)具有金屬蒸氣或氧化物涂層。
12.制備權(quán)利要求1、2和6-11的TTS的方法，其特征在于(1)通過熔融擠出來制備均勻的、可涂敷的含甾體激素的基料組合物，其中連續(xù)稱重至少達(dá)2％重量的各甾體激素并不用熔融便混入加熱到最高達(dá)200℃的聚合物熔融物中，該聚合物由含銨基(甲)丙烯酸酯共聚物和至少一種單一的或與脂肪酸酯混合的增塑劑構(gòu)成，(2)用(1)中制備的熱的含活性組分的聚合物熔融物連續(xù)地涂敷載體到一個(gè)0.02-0.4mm的厚度，(3)由(2)獲得的2-層層壓物用覆蓋層覆蓋。
13.權(quán)利要求12和4的TTS的制備方法，其特征在于在根據(jù)上述方法獲得的并具有覆蓋層的2-層層壓物上，涂敷較大的不含活性組分的膏藥來用于使TTS結(jié)合在皮膚上。
14.權(quán)利要求13和5的TTS的制備方法，其特征在于在皮膚一側(cè)涂敷用于與皮膚結(jié)合的由交聯(lián)丙烯酸酯共聚物組成的不含活性組分的粘合膜。
15.權(quán)利要求3的TTS的制備方法，其特征在于按照權(quán)利要求12的方法，以至少最高達(dá)2％重量比的量連續(xù)稱重單一的左炔諾孕酮并且不用熔融便混入。
全文摘要
本發(fā)明涉及用于長(zhǎng)時(shí)間透皮釋放單一的左炔諾孕酮或也釋放其它性甾體激素的物理和化學(xué)穩(wěn)定的透皮治療系統(tǒng)(TTS)。本發(fā)明系統(tǒng)的特征是具有好的固定特性并且包含待通過接觸來固定的含甾體激素的聚甲丙烯酸酯基的基料。本發(fā)明也涉及制備該系統(tǒng)的方法,有利的特征是不含任何溶劑和不需要對(duì)活性物質(zhì)防腐。本發(fā)明TTS的特征在于是物理和化學(xué)穩(wěn)定的,顯示長(zhǎng)時(shí)間給藥時(shí)好的固定特性并且在單位表面上經(jīng)皮膚大量釋放活性物質(zhì)。本制備方法的一個(gè)優(yōu)點(diǎn)是活性物質(zhì)遭受盡可能少的熱暴露,由此所述活性物質(zhì)產(chǎn)生最少的降解或分解反應(yīng)。
文檔編號(hào)A61P15/12GK1269717SQ98808863
公開日2000年10月11日 申請(qǐng)日期1998年7月2日 優(yōu)先權(quán)日1997年7月4日
發(fā)明者H·M·沃爾夫, C·阿斯 申請(qǐng)人:施瓦茨制藥有限公司