專利名稱：用于施用EpCAMxCD3雙特異性抗體的給藥方案的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種用于給人類患者施用EpCAMxCD3雙特異性抗體的方法(給藥方案)，其包括(a)在第一時(shí)間段連續(xù)施用第一劑量的所述抗體；以及不間斷地(b)在第二時(shí)間段連續(xù)施用第二劑量的所述抗體，其中所述第二劑量所述超過第一劑量。本發(fā)明所述的方法(即本發(fā)明所述的給藥方案)也適用于治療人類患者的EpCAM陽性上皮癌細(xì)胞，或者減輕和/或預(yù)防通過給人類患者連續(xù)施用EpCAMx⑶3雙特異性抗體而介導(dǎo)的病況。本發(fā)明還涉及EpCAMxCD3雙特異性抗體在制備可 用于前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述方法的藥物組合物中的用途。本發(fā)明還公開了包括在本發(fā)明的方法/給藥方案中定義的第一劑量和第二劑量的藥物包或試劑盒。
背景技術(shù)：
基于抗體的癌癥療法需要具有與癌細(xì)胞的表面緊密結(jié)合的靶抗原才能起效。通過與表面靶標(biāo)結(jié)合，抗體能向癌細(xì)胞傳遞死亡信號(hào)。在理想治療方案中，靶抗原在每個(gè)癌細(xì)胞上大量存在且容易接近，而在正常細(xì)胞上不存在、被屏蔽的或少量存在。這種情況就為一個(gè)治療窗提供了基礎(chǔ)，其中一定量的基于抗體的治療藥物避開正常細(xì)胞而有效地攻擊癌細(xì)胞。EpCAM可見于大部分人腺癌，包括具有結(jié)腸直腸、乳腺、肺、胃、膀胱、前列腺、卵巢和胰腺起源的癌癥。比如在結(jié)腸直腸癌中，98%以上患者的原發(fā)腫瘤癌細(xì)胞顯現(xiàn)出EpCAM大量頻繁的表達(dá)(P. Went等人，Br. J. Cancer 94: 128 (2006) XEpCAM在癌細(xì)胞去分化發(fā)展到轉(zhuǎn)移階段時(shí)不會(huì)丟失。在一些癌癥如乳腺癌、卵巢癌及某些鱗狀細(xì)胞癌中，EpCAM的表達(dá)與正常上皮組織相比，要么從頭開始，要么顯著上調(diào)。當(dāng)癌細(xì)胞中EpCAM表達(dá)被反義RNA或siRNA敲除時(shí)，細(xì)胞在軟瓊脂中停止增殖、移動(dòng)和侵入生長。相反地，休眠細(xì)胞中EpCAM的異位表達(dá)具有這些性能，從而導(dǎo)致了它們不依賴于血清生長因子的生長(M. Munz等人，Oncogene 23: 5748 (2004))。EpCAM已經(jīng)加入癌癥干細(xì)胞標(biāo)記物列表(J. Ε· Visvader和G. J. Lindeman, Nat. Rev. Cancer 8: 755 (2008))。據(jù)信,癌癥干細(xì)胞不斷遷入腫瘤,且是導(dǎo)致耐藥性產(chǎn)生及腫瘤復(fù)發(fā)的原因。已經(jīng)在源自乳腺、結(jié)腸、前列腺、肝及胰腺腫瘤的癌癥干細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)EpCAM的表達(dá)。EpCAM現(xiàn)在正成為若干基于抗體的治療方法的目標(biāo)，而這些方法處于不同的臨床開發(fā)階段。已報(bào)道了用這些EpCAM抗體對(duì)患者進(jìn)行治療的以下不良反應(yīng)。Catumaxomab 全身細(xì)胞因子釋放導(dǎo)致發(fā)熱、心動(dòng)過速淋巴細(xì)胞減少高劑量使用且結(jié)合低劑量的地塞米松時(shí)，肝功能的轉(zhuǎn)氨酶參數(shù)升高至4級(jí)VB4-845 低燒、惡心、嘔吐轉(zhuǎn)氨酶升高
MTllO是一種雙特異性單鏈抗體構(gòu)建體(BiTE)，其與在多數(shù)上皮來源的實(shí)體癌癥中表達(dá)的上皮細(xì)胞粘附分子(EpCAM)結(jié)合，也與T細(xì)胞上的⑶3結(jié)合。MTllO在各種臨床前期模型中，包括人結(jié)腸直腸癌(CRC)異種移植物中，顯示具有很高的抗腫瘤活性。已在具有B細(xì)胞淋巴瘤的患者(pt)中采用blinatumomab (⑶19xCT3 BiTE),證實(shí)了 BiTE抗體概念的臨床檢驗(yàn)(Bargou R等人(2008) Science 321:9741)。目前，MTllO正處于對(duì)(轉(zhuǎn)移性)胃腸癌和胃癌患者進(jìn)行劑量遞增I期試驗(yàn)的研究階段。為了評(píng)估抗EpCAM X抗CD3雙特異性單鏈抗體的安全性和耐受性，通過長期連續(xù)輸注施用該化合物。開始輸注后，沒有患者出現(xiàn)發(fā)熱、發(fā)冷或其他輸注反應(yīng)。未能發(fā)現(xiàn)顯著的全身細(xì)胞因子水平。然而，一開始進(jìn)行EpCAMxCD3雙特異性單鏈抗體輸注，就檢測(cè)到肝酶的短暫升高。要設(shè)計(jì)一個(gè)基于抗EpCAM抗體的、又不影響所治療患者的肝功能參數(shù)如肝酶等的療法，明顯是有難度的。

發(fā)明內(nèi)容
因此，本發(fā)明的基礎(chǔ)技術(shù)問題是要提供解決上述難題的方法。 本發(fā)明解決了這種需要，并就此提供了關(guān)于給人類患者施用EpCAMx⑶3雙特異性抗體的方法及給藥方案的實(shí)施方案。本文將對(duì)這些實(shí)施方案進(jìn)行表征和描述，權(quán)利要求中也會(huì)有所反映。應(yīng)注意，除非上下文另有清楚說明，文中所用的單數(shù)形式“一個(gè)”、“一種”及“某個(gè)(種)”均涵蓋復(fù)數(shù)形式。因此，例如，提及“一個(gè)試劑”，包括一個(gè)或多個(gè)不同該試劑；而提及“該方法”，就包括本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的等效步驟及方法，這些步驟和方法是可被改變的或可取代本文所述方法。本發(fā)明所引用的所有出版物及專利都以其整體引用的形式并入。如通過引用形式并入的資料與本說明書相抵觸或不一致，本說明書將優(yōu)先于任何此類資料。除非另有指代，在一系列元素之前的術(shù)語“至少”應(yīng)理解為指代該系列中每一個(gè)元素。本領(lǐng)域的技術(shù)人員將識(shí)別，或僅利用常規(guī)實(shí)驗(yàn)就能確定本文描述的本發(fā)明的具體實(shí)施方案的許多等同物。本發(fā)明意圖包含這些等同物。除非上下文另外規(guī)定，貫穿本說明書始終以及下文的權(quán)利要求中的詞語“包含”和變型如“含有”和“包含著”應(yīng)理解為指代含有某個(gè)指定的整體或步驟，或某些整體或步驟的集合，但不排除任何其他整體或步驟或者整體或步驟的集合。本說明書全篇引用了多篇文件。無論上文或下文本文所引用的每篇文件(包括所有專利、專利申請(qǐng)、科學(xué)出版物、制造商的說明書、說明書等)，均以整體引用的形式并入本說明書。這些均不能解釋為承認(rèn)本發(fā)明由于在先發(fā)明而無權(quán)早于此類公開。一旦根據(jù)本發(fā)明所提供的給藥方案給藥，EpCAMxCD3雙特異性抗體就能被患者很好的耐受，鑒于用EpCAM特異性抗體觀察到的不良事件，尤其是肝功能參數(shù)如ALT、AST、AP等(“ALT、AST、AP等”這些術(shù)語在文中別處有所解釋)的驚人升高，這一發(fā)現(xiàn)肯定是有顯著意義的。具體地，本發(fā)明人觀察到肝酶的血清水平顯著升高到一個(gè)不希望的水平，因?yàn)檫@可能對(duì)接受EpCAM特異性抗體如EpCAMxCD3雙特異性抗體治療的患者來說是一個(gè)額外的負(fù)擔(dān)。然而，引人注意的是，只要根據(jù)文中所公開的的方法/給藥方案施用抗體，再次接受EpCAMxCD3雙特異性抗體時(shí)，未出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶升高。總之，本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，在用EpCAMxCD3雙特異性抗體治療之前讓患者“適應(yīng)"EpCAMx⑶3雙特異性抗體有助于避免不希望的不良反應(yīng)發(fā)生(尤其是肝功能參數(shù)的不希望的升高)。因此，本發(fā)明的第一方面涉及一種用于給人類患者施用EpCAMx⑶3雙特異性抗體的方法(給藥方案)，所述方法包括(a)在第一時(shí)間段連續(xù)施用第一劑量的所述抗體；以及不間斷地(b)在第二時(shí)間段連續(xù)施用第二劑量的所述抗體；其中所述第二劑量高于所述第一劑量。在本發(fā)明的背景下，人類患者優(yōu)選具有或被假設(shè)具有EpCAM陽性上皮癌細(xì)胞。應(yīng)理解在本發(fā)明的背景下，術(shù)語“方法”包括本發(fā)明方法中所用的“給藥方案”。 在本發(fā)明的背景下，“EpCAMx⑶3雙特異性抗體的給藥”或“施用EpCAMx⑶3雙特異性抗體”或其任何其它語法形式意味著EpCAMxCD3抗體為藥物組合物的形式，所述藥物組合物任選地包含藥學(xué)上可接受的載體。因此，應(yīng)理解為給人類患者施用包含EpCAMx⑶3雙特異性抗體的藥物組合物。在本發(fā)明的背景下，術(shù)語“患者”是指需要治療EpCAM陽性上皮癌細(xì)胞的受試者或個(gè)體。患者是哺乳動(dòng)物，優(yōu)選是人類。術(shù)語“施用”的所有語法形式是指EpCAMx⑶3雙特異性抗體(以藥物組合物的形式)作為單獨(dú)治療藥劑或與其他治療藥劑相結(jié)合的給藥。因此預(yù)見到，本發(fā)明的藥物組合物還可用于協(xié)同治療方法，即與其他藥劑或藥物一起協(xié)同給藥，例如，其他用于治療人類患者的EpCAM陽性上皮癌細(xì)胞的藥物，和/或糖皮質(zhì)激素，和/或在本發(fā)明所述方法的背景下可能有利的任何其他治療藥劑。文中提及的藥物組合物的優(yōu)選為靜脈內(nèi)給藥。由此而知，本發(fā)明方法中的步驟(a)的給藥途徑和/或步驟(b)的給藥途徑是靜脈內(nèi)給藥。EpCAMx⑶3雙特異性抗體(例如是藥學(xué)組合物的形式)的給藥是連續(xù)的或在此也可采用用的持續(xù)的。連續(xù)給藥是指基本上無間斷的給藥?！盎旧蠠o間斷”包括連續(xù)給藥但通常不含連續(xù)流動(dòng)或空間延伸。本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，第二劑量具有治療活性。優(yōu)選地，有效劑量影響⑶8+T細(xì)胞的激活。被激活的⑶8+T細(xì)胞的優(yōu)選特征為⑶25和/或⑶69表型。術(shù)語“被激活的CD8+T細(xì)胞”和“CD25和/或CD69表型”在本文別處有所描述。“治療有效量”或“具有治療活性”是指給所施用的目標(biāo)產(chǎn)生療效的EpCAMx⑶3雙特異性抗體的劑量。確切劑量取決于治療的目的，是本領(lǐng)域技術(shù)人員運(yùn)用已知技術(shù)可以確定的。如本領(lǐng)域所熟知的以及上文所述，可能需要根據(jù)年齡、體重、基本健康狀況、性別、飲食習(xí)慣、藥物相互作用以及情況的嚴(yán)重性進(jìn)行調(diào)整，該調(diào)整是本技術(shù)領(lǐng)域技術(shù)人員通過常規(guī)實(shí)驗(yàn)可以確定的。“具有治療活性”包括在本發(fā)明的背景下，至少是上文所述CD8+T細(xì)胞的激活，這是治療方法的一個(gè)先決條件。本發(fā)明所述的各方法或方法步驟的療效可另通過所有已有的指示療效的方法和途徑檢測(cè)。例如預(yù)見到，可以通過外科切除或活體檢查受影響的組織/器官，隨后用免疫組化(IHC)或比較免疫學(xué)技術(shù)分析的方法檢測(cè)療效?；蛘哌€預(yù)見到，檢測(cè)患者血清內(nèi)腫瘤標(biāo)記物(如果存在)，來判定治療方法是否已產(chǎn)生療效。此外或可選地，還可以分別評(píng)估相應(yīng)患者的整體狀況(身體健康、有幸福感、腫瘤介導(dǎo)的小病的減少等)，從而幫助技術(shù)從業(yè)者評(píng)價(jià)是否已產(chǎn)生療效。技術(shù)人員知道許多能讓他或她觀測(cè)本發(fā)明所述化合物療效的其他方法。本發(fā)明的另一方面涉及一種用于治療人類患者的EpCAM陽性上皮癌細(xì)胞的方法，所述方法包括(a)在第一時(shí)間段連續(xù)施用第一劑量的EpCAMx⑶3雙特異性抗體；以及不間斷地，(b)在第二時(shí)間段連續(xù)施用第二劑量的所述抗體其中所述第二劑量高于所述第一劑量。本發(fā)明的又一方面涉及一種用于緩解和/或預(yù)防病況、優(yōu)選不良反應(yīng)的方法，所述病況是由給人類患者(治療性地)連續(xù)施用EpCAMx⑶3雙特異性抗體而介導(dǎo)的，所述方法包括(a)在第一時(shí)間段連續(xù)施用第一劑量的所述抗體；以及不間斷地，(b)在第二時(shí)間段連續(xù)施用第二劑量的所述抗體其中所述第二劑量高于所述第一劑量。所述人類患者優(yōu)選地具有或被假設(shè)具有EpCAM陽性上皮癌細(xì)胞。在該用于緩解和/或預(yù)防病況、優(yōu)選不良反應(yīng)的方法的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，其中所述病況是由給人類患者施用EpCAMxCD3雙特異性抗體而介導(dǎo)的，所述病況的特征在于至少一種肝酶的血清水平的升高。所述至少一種肝酶的血清水平的升高最高會(huì)達(dá)到根據(jù)通用不良反應(yīng)術(shù)語標(biāo)準(zhǔn)(Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE)3. 0 版所劃分的 4 級(jí)，所述標(biāo)準(zhǔn)將在下文進(jìn)一步描述。因此，所述至少一種肝酶的血清水平的升高會(huì)達(dá)到I級(jí)、2級(jí)或3級(jí)，而4級(jí)為最聞。所述升高優(yōu)選地是暫時(shí)性的。所述至少一種肝酶的血清水平的升高中所用的“暫時(shí)性”是指所述升高并不是永久的，而是在停止治療后或在連續(xù)的進(jìn)一步輸注過程中會(huì)消失的。還預(yù)見到，肝酶血清水平的暫時(shí)升高不一定伴隨病理學(xué)的影像結(jié)果、實(shí)質(zhì)組織損傷或肝臟合成功能參數(shù)受損。其示例顯示在圖7中，該圖描述了用MTllO (即本發(fā)明的抗體)治療的患者的肝實(shí)質(zhì)。如圖中可見，肝實(shí)質(zhì)在轉(zhuǎn)氨酶峰值時(shí)沒有實(shí)質(zhì)細(xì)胞損傷的跡象(HE染色)。一般來說，肝酶活性由于提供了關(guān)于肝臟狀況/狀態(tài)的指南，因此通常被用作一個(gè)肝臟的“窗口”。例如，如果肝臟被如酒精或其他藥物損傷，或因任何其他原因出現(xiàn)異常功能，則肝酶將泄露進(jìn)入正常情況下不存在肝酶的血液中。因此，肝酶的血清水平可通過肝酶活性進(jìn)行測(cè)定。高于(即增加的或升高的)通常公認(rèn)的參考值的肝酶活性一般指示肝臟潛在的異常功能和/或損傷。所以，肝酶活性可以通過肝功檢查(LFT或LF)進(jìn)行測(cè)量，所述肝功檢查即設(shè)計(jì)為提供關(guān)于患者肝臟狀態(tài)的信息的臨床生化實(shí)驗(yàn)室的血液試驗(yàn)。對(duì)于肝酶，其參考值(正常值)是已知的且是通常公認(rèn)的。參考值是健康專家用于解釋一組醫(yī)學(xué)檢測(cè)結(jié)果的一組數(shù)值。參考值通常定義為95%的正常人群落入其中的一組數(shù)值，或平均值的兩個(gè)標(biāo)準(zhǔn)偏差。其是 通過收集來自大量實(shí)驗(yàn)室試驗(yàn)的數(shù)據(jù)而確定的。就肝酶而言，其參考值是以國際單位(IU)給出。國際單位以測(cè)定的生物活性或作用為基礎(chǔ)。經(jīng)測(cè)定，肝酶血清水平的(優(yōu)選暫時(shí))升高值是正常上限(ULN)的數(shù)倍。ULN的倍數(shù)根據(jù)NCI通用不良反應(yīng)術(shù)語標(biāo)準(zhǔn)(CTCAE)3.0版(出版日2003年12月12日)進(jìn)行分級(jí)。級(jí)別是指不良反應(yīng)的嚴(yán)重性。3. O版CTCAE分為I到5級(jí)，對(duì)每種不良反應(yīng)嚴(yán)重性的臨床描述是特定的I級(jí)輕微不良反應(yīng)2級(jí)中度不良反應(yīng)3級(jí)嚴(yán)重不良反應(yīng)4級(jí)致命或致殘的不良反應(yīng)5級(jí)患者死亡肝轉(zhuǎn)氨酶如天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST)和丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)針對(duì)肝臟細(xì)胞完整性的狀態(tài)提供，因?yàn)槿绻闻K損傷或發(fā)生故障，這些酶會(huì)從損傷或發(fā)生故障的肝細(xì)胞中泄漏進(jìn)入血液。因此，本發(fā)明方法的上下文中AST和/或ALT為優(yōu)選的肝酶(肝臟標(biāo)記物)。在一些優(yōu)選實(shí)施方案中，所述至少一種肝酶包括AST和/或ALT，且任選地包括GGT和/或AP。天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST)也稱為血清谷草轉(zhuǎn)氨酶(SGOT)或天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ASAT)，類似于丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)，因?yàn)樗橇硪环N與肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞相關(guān)的酶。它在急性肝損傷中升高，但也存在于紅血球、心臟及骨骼肌肉中，因此并不是肝臟中特有的。AST與ALT的比值有時(shí)可用于區(qū)分肝損傷的成因。AST水平的升高并不是肝損傷特異的。AST的正常參考值是10至50 IU/I。根據(jù)通用不良反應(yīng)術(shù)語標(biāo)準(zhǔn)3. O版，AST的分級(jí)如下所示
權(quán)利要求
1.一種EpCAMxCD3雙特異性抗體，所述抗體用于治療人類患者的EpCAM陽性上皮癌細(xì)胞的方法，所述方法包括 Ca)在第一時(shí)間段連續(xù)施用第一劑量的EpCAMx⑶3雙特異性抗體；以及不間斷地 (b)在第二時(shí)間段連續(xù)施用第二劑量的所述抗體； 其中所述第二劑量超過所述第一劑量。
2.—種EpCAMxCD3雙特異性抗體，所述抗體用于緩解和/或預(yù)防病況、優(yōu)選不良反應(yīng)的方法，所述病況是由給人類患者(治療性)連續(xù)施用EpCAMxCD3雙特異性抗體而介導(dǎo)的，所述方法包括 Ca)在第一時(shí)間段連續(xù)施用第一劑量的所述抗體；以及不間斷地 (b)在第二時(shí)間段連續(xù)施用第二劑量的所述抗體； 其中所述第二劑量超過所述第一劑量。
3.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的EpCAMxCD3雙特異性抗體，其中所述人類患者具有或被假設(shè)具有EpCAM陽性上皮癌細(xì)胞。
4.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的EpCAMxCD3雙特異性抗體,其中步驟(a)中的施用途徑和/或步驟(b)中的施用途徑為靜脈內(nèi)給藥。
5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的EpCAMxCD3雙特異性抗體，其中所述病況、優(yōu)選所述不良反應(yīng)的特征為至少一種肝酶的血清水平的升高。
6.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的EpCAMxCD3雙特異性抗體，其中所述第二時(shí)間段超過所述第一時(shí)間段。
7.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的EpCAMxCD3雙特異性抗體，其中所述第一時(shí)間段為至少1、2、3、4、5、6、7天(或更多)，優(yōu)選為7天。
8.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的EpCAMxCD3雙特異性抗體，其中所述第一時(shí)間段的特征為至少一種肝酶的血清水平升高至3或4級(jí)。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的EpCAMxCD3雙特異性抗體，其中所述第一時(shí)間段持續(xù)至所述肝酶的升高的血清水平降至2級(jí)。
10.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的EpCAMxCD3雙特異性抗體，其中所述第一時(shí)間段為4天，條件是所述至少一種肝酶的血清水平為2級(jí)或更低。
11.根據(jù)權(quán)利要求5至10中任一項(xiàng)所述的EpCAMx⑶3雙特異性抗體，其中所述至少一種肝酶為AST和/或ALT以及還任選的GGT和/或AP。
12.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的EpCAMxCD3雙特異性抗體，其中所述第二時(shí)間段至少持續(xù)至所述患者的CD8+ T細(xì)胞被激活。
13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的EpCAMxCD3雙特異性抗體，其中所述激活的特征為至少20%的所述CD8+ T細(xì)胞為CD25和/或CD69陽性表型。
14.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的EpCAMxCD3雙特異性抗體，其中所述第二時(shí)間段為至少2、3、4、5或6周，優(yōu)選為3周。
15.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的EpCAMxCD3雙特異性抗體，其中所述第二時(shí)間段為至少19天。
16.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的EpCAMxCD3雙特異性抗體，其中所述第一時(shí)間段為I至10天，所述第二時(shí)間段為至少19天。
17.根據(jù)權(quán)利要求16所述的EpCAMxCD3雙特異性抗體，其中所述第一時(shí)間段為7至9天，所述第二時(shí)間段為19至21天。
18.根據(jù)權(quán)利要求17所述的EpCAMxCD3雙特異性抗體，其中所述第一時(shí)間段為7天，所述第二時(shí)間段為21天。
19.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的EpCAMxCD3雙特異性抗體，其中所述第二劑量具有治療活性。
20.根據(jù)權(quán)利要求19所述的EpCAMxCD3雙特異性抗體，其中所述第二劑量的治療活性的特征為激活的CD8+ T細(xì)胞。
21.根據(jù)權(quán)利要求20所述的EpCAMxCD3雙特異性抗體，其中所述激活的特征為至少20%的所述⑶8+ T細(xì)胞為⑶25和/或⑶69陽性表型(與所述第二時(shí)間段之前的⑶25和/或⑶69陽性表型有關(guān))。
22.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的EpCAMxCD3雙特異性抗體，其中所述第一劑量使得在所述第一時(shí)間段內(nèi)至少一種肝酶的血清水平升至3或4級(jí)血清水平并且再降至2級(jí)血清水平。
23.根據(jù)權(quán)利要求22所述的EpCAMxCD3雙特異性抗體，其中所述至少一種肝酶為AST和/或ALT以及還任選的GGT和/或AP。
24.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的EpCAMxCD3雙特異性抗體，其中所述第一劑量為I至6Pg/d,優(yōu)選為I至3Pg/d。
25.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的EpCAMxCD3雙特異性抗體，其中所述第二劑量為10至12(^g/d (或如果在治療相關(guān)情形下需要的話，則更多)。
26.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的EpCAMxCD3雙特異性抗體，其中所述第一劑量為I至3Pg/d，所述第二劑量為20至9(^g/d。
27.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的EpCAMxCD3雙特異性抗體，其中所述雙特異性抗體為單鏈抗體。
28.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的EpCAMxCD3雙特異性抗體，其中所述抗體為MTllOo
29.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的EpCAMxCD3雙特異性抗體，其特征還在于(伴隨)施用糖皮質(zhì)激素。
30.根據(jù)權(quán)利要求29所述的EpCAMxCD3雙特異性抗體，其中所述糖皮質(zhì)激素為強(qiáng)的松、強(qiáng)的松龍和/或甲基強(qiáng)的松龍。
31.根據(jù)權(quán)利要求I或3所述的EpCAMx⑶3雙特異性抗體，其中所述EpCAM陽性上皮癌細(xì)胞為胃腸道或肺癌細(xì)胞。
32.根據(jù)權(quán)利要求31所述的EpCAMxCD3雙特異性抗體，其中所述胃腸道癌為胃癌、結(jié)腸直腸癌或其轉(zhuǎn)移性變體，所述肺癌為小細(xì)胞肺癌、非小細(xì)胞肺癌或其轉(zhuǎn)移性變體。
33.一種方法,其用于 (i )給人類患者施用EpCAMxCD3雙特異性抗體，或者 (ii)治療人類患者的EpCAM陽性上皮癌細(xì)胞；或者 (iii)緩解和/或預(yù)防病況，所述病況是由給人類患者施用EpCAMxCD3雙特異性抗體而介導(dǎo)的，所述方法包括 (a)連續(xù)施用EpCAMx⑶3雙特異性抗體，使得至少一種肝酶的血清水平升至4級(jí)或更低(優(yōu)選至3級(jí))并且隨后降至2級(jí)；以及不間斷地 (b)施用所述抗體使得其具有治療活性。
34.一種EpCAMx⑶3雙特異性抗體，其用于 (i)給人類患者施用EpCAMx⑶3雙特異性抗體，或者 (ii)治療人類患者的EpCAM陽性上皮癌細(xì)胞；或者 (iii)緩解和/或預(yù)防病況，所述病況是由給人類患者施用EpCAMxCD3雙特異性抗體而介導(dǎo)的， 其中所述抗體將根據(jù)如前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所限定的給藥方案施用。
35.一種EpCAMx⑶3雙特異性抗體，其用于 (i)給人類患者施用EpCAMx⑶3雙特異性抗體，或者 (ii)治療人類患者的EpCAM陽性上皮癌細(xì)胞；或者 (iii)緩解和/或預(yù)防病況，所述病況是由給人類患者施用EpCAMxCD3雙特異性抗體而介導(dǎo)的， 其中所述抗體將根據(jù)如前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所限定的給藥方案施用。
36.EpCAMxCD3雙特異性抗體在制備被用于如前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所限定的方法的藥物組合物中的用途。
37.一種藥物包或試劑盒，其包括如前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所限定的所述第一劑量和所述第二劑量。
38.根據(jù)權(quán)利要求37所述的藥物包或試劑盒，其還包括給患者施用所述第一和/或第二劑量的工具。
39.根據(jù)權(quán)利要求37和38所述的藥物包，其中所述第一和/或所述第二劑量被設(shè)置成使得其適合用于根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的方法的施用/給藥方案。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種用于給人類患者施用EpCAMxCD3雙特異性抗體的方法(給藥方案)，其包括(a)在第一時(shí)間段連續(xù)施用第一劑量的所述抗體；以及不間斷地(b)在第二時(shí)間段連續(xù)施用第二劑量的所述抗體，其中所述第二劑量超過所述第一劑量。本發(fā)明的方法(以及本發(fā)明的給藥方案)還適合用于治療人類患者的EpCAM陽性上皮癌細(xì)胞，或用于緩解和/或預(yù)防病況，所述病況是由給人類患者連續(xù)施用EpCAMxCD3雙特異性抗體而介導(dǎo)的。本發(fā)明還涉及EpCAMxCD3雙特異性抗體在制備將被用于如前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所限定的方法的藥物組合物中的用途。本發(fā)明還公開了一種藥物包或試劑盒，其包括如本發(fā)明的方法/給藥方案中所限定的第一劑量和第二劑量。
文檔編號(hào)A61K39/395GK102711825SQ201080052377
公開日2012年10月3日 申請(qǐng)日期2010年9月20日 優(yōu)先權(quán)日2009年9月18日
發(fā)明者多米尼克·魯丁格爾, 彼得·庫福爾, 格哈德·祖格梅爾, 薩賓·考比特蘇 申請(qǐng)人:米克羅麥特股份公司