專利名稱：抗腫瘤效果增強(qiáng)劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及抗腫瘤劑的抗腫瘤效果增強(qiáng)劑和使用其的抗腫瘤藥。
背景技術(shù)：
脫氧尿苷三磷酸酶(以下，也稱為dUTPase (EC3. 6. I. 23))，是預(yù)防性的DNA修復(fù)酶。已知dUTPase是在天然型核酸三磷酸體中，只特異地識別脫氧尿苷三磷酸，并將其分解為脫氧尿苷一磷酸和焦磷酸的酶，在原核生物、真核生物兩者中對于細(xì)胞的生存是必須的。在惡性腫瘤中，可以確認(rèn)惡性度和dUTPase的表達(dá)量相關(guān)(非專利文獻(xiàn)1、2)，還報告了表達(dá)亢進(jìn)的腫瘤顯示對化學(xué)療法的抗性(非專利文獻(xiàn)3)。另外，還揭示有在培養(yǎng)癌細(xì)胞中，如果利用 siRNA (small interfering Ribonucleic Acid,小干擾 RNA),使 dUTPase 的表達(dá)量下降，就會增強(qiáng)胸腺嘧啶脫氧核糖核苷酸合成酶抑制劑(以下，稱為TS抑制劑)的抗腫瘤效果(非專利文獻(xiàn)4)，暗示dUTPase抑制劑可以作為抗腫瘤效果增強(qiáng)劑的目標(biāo)?，F(xiàn)有技術(shù)文獻(xiàn)非專利文獻(xiàn)非專利文獻(xiàn)I J Clin Pathol. 2009Apr ；62 (4) :364-9非專利文獻(xiàn)2 Int J Cancer. 1999Dec 22 ；84 (6) :614-7非專利文獻(xiàn)3 =Cancer Res. 2000Jul I ；60 (13) :3493-503非專利文獻(xiàn)4 Mol Pharmacol. 2004S印；66 (3) :620_
發(fā)明內(nèi)容
發(fā)明所要解決的課題但是，顯示dUTPase抑制作用的低分子化合物實際上顯示抗腫瘤效果增強(qiáng)作用這一點完全不為人知。本發(fā)明的課題在于提供抗腫瘤劑的抗腫瘤效果增強(qiáng)劑、和使用其的抗腫瘤藥。用于解決課題的方法因此，本發(fā)明的發(fā)明者們?yōu)榱私鉀Q上述課題而反復(fù)深入研究的結(jié)果，發(fā)現(xiàn)下述式(I )所示的尿嘧啶環(huán)N-I位上具有磺酰胺結(jié)構(gòu)的尿嘧啶化合物或其鹽具有強(qiáng)大的人 dUTPase抑制作用，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)對抗腫瘤劑(特別是代謝拮抗劑)具有優(yōu)異的抗腫瘤效果增強(qiáng)作用，從而完成了本發(fā)明。即，本發(fā)明提供一種抗腫瘤效果增強(qiáng)劑，其以下述式(I )所示的尿嘧啶化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽作為有效成分，
權(quán)利要求
1. 一種抗腫瘤效果增強(qiáng)劑，其特征在于以式(I )所示的尿嘧啶化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽作為有效成分，
2.如權(quán)利要求I中所述的抗腫瘤效果增強(qiáng)劑，其以尿嘧啶化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽作為有效成分，該抗腫瘤效果增強(qiáng)劑的特征在于通式(I )中，X表示亞乙基、或-0-C1-4 亞烷基，R1表不氫原子或C1-3燒基，R2表不氫原子或氟原子。
3.如權(quán)利要求I或2中所述的抗腫瘤效果增強(qiáng)劑，其以尿嘧啶化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽作為有效成分，該抗腫瘤效果增強(qiáng)劑的特征在于通式(I)中，X表示亞乙基、 或-O-CH2CH2CH2-基，R1表示氫原子、甲基或乙基，R2表示氫原子或氟原子，R3表示異丁基、2-甲基丁基、烯丙基、環(huán)戊基、環(huán)丙基甲基、2，2- 二氟乙基、2，2，2-三氟乙基、四氫呋喃基或四氫吡咯基。
4.如權(quán)利要求I所述的抗腫瘤效果增強(qiáng)劑，其以尿嘧啶化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽作為有效成分，該抗腫瘤效果增強(qiáng)劑的特征在于，選自下述化合物 N- (3-(環(huán)丙基甲氧基)芐基)-3- ((2，4- 二氧代-3，4- 二氫嘧啶-I (2H)-基)甲氧基)丙烷-I-磺酰胺 (R)-N-(1-(3-(環(huán)戊氧基)苯基)乙基)-3-((2,4- 二氧代-3，4- 二氫嘧啶-I (2H)-基)甲氧基)丙烷-I-磺酰胺 3- ((2，4- 二氧代-3，4- 二氫嘧啶-I (2H)-基)甲氧基)-N- ((R)-I-(3- ((R)-四氫呋喃-3-基氧基)苯基)乙基)丙烷-I-磺酰胺 N- (3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-氟芐基)-3- ((2，4- 二氧代-3，4- 二氫嘧啶-I (2H)-基) 甲氧基)丙烷-I-磺酰胺 (R)-N-(1-(3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-氟苯基)乙基)-3-((2，4-二氧代-3，4-二氫嘧啶-I (2H)-基)甲氧基)丙烷-I-磺酰胺 N-(1-(3-(環(huán)丙基甲氧基)苯基)乙基)-3-((2，4_ 二氧代-3，4- 二氫嘧啶-I (2H)-基)甲氧基)丙烷-I-磺酰胺 N- (3-(環(huán)戊氧基)芐基)-3- ((2，4- 二氧代-3，4- 二氫嘧啶-I (2H)-基)甲氧基) 丙烷-I-磺酰胺 (R)-N-(1-(3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-氟苯基)丙基)-3-((2，4-二氧代-3，4-二氫嘧啶-I (2H)-基)甲氧基)丙烷-I-磺酰胺 (R)-N-(l-(3-(環(huán)戊氧基)-4-氟苯基)乙基)-3-((2，4_ 二氧代-3，4-二氫嘧啶-I (2H)-基)甲氧基)丙烷-I-磺酰胺 (R) -3- ((2, 4- 二氧代-3，4- 二氫卩密唳-I (2H)-基)甲氧基)-N- (I- (3- (2, 2, 2- 二氟乙氧基)苯基)乙基)丙烷-I-磺酰胺 00-3-((2，4-二氧代-3，4-二氫嘧啶-1(2!1)-基)甲氧基)-N-(I-(3-異丁氧基苯基)乙基)丙烷-I-磺酰胺 3- ((2，4- 二氧代-3，4- 二氫嘧啶-I (2H)-基)甲氧基)-N- ((R)-I-(3-(⑶-2-甲基丁氧基)苯基)乙基)丙烷-I-磺酰胺 (R)-N-(I-(3-(2，2_ 二氣乙氧基)苯基)乙基)-3-((2, 4- 二氧代-3, 4_ 二氫喃啶-I (2H)-基)甲氧基)丙烷-I-磺酰胺 (R) -3- ((2，4- 二氧代-3，4- 二氫嘧啶-I (2H)-基)甲氧基)-N-(I-(3-四氫-2H-吡喃-4-基氧基)苯基)乙基)丙烷-I-磺酰胺 (R)-3-((2，4- 二氧代-3，4- 二氫嘧啶-1(2H)_ 基)甲氧基)-N-(I-(4-氟-3-(2, 2，2-二氟乙氧基)苯基)乙基)丙燒-I-磺酰胺 (R)-N-(I-(3-(2，2-二氟乙氧基)-4_ 氟苯基)乙基)-3-((2，4-二氧代-3，4-二氫嘧啶-I (2H)-基)甲氧基)丙烷-I-磺酰胺 (R) -N- (I - (3-(烯丙氧基)苯基)乙基)-3-((2,4- 二氧代-3,4- 二氫U密啶-I (2H)-基)甲氧基)丙烷-I-磺酰胺 (R)-N-(l-(3-(環(huán)丙基甲氧基)苯基)乙基)-3-((2,4-二氧代-3，4-二氫嘧啶-I (2H)-基)甲氧基)丙烷-I-磺酰胺 (R)-N-(l-(3-(環(huán)丙基甲氧基)苯基)丙基)-3-(2，4_ 二氧代-3，4-二氫嘧 P定-I (2H)-基)丙燒-I-磺酰胺。
5.一種抗腫瘤藥，其特征在于其由權(quán)利要求I 4中任一項所述的尿嘧啶化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、與抗腫瘤劑組合而成。
6.如權(quán)利要求5所述的抗腫瘤藥，其特征在于抗腫瘤劑為代謝拮抗劑。
7.如權(quán)利要求5所述的抗腫瘤藥，其特征在于抗腫瘤劑為5-氟尿嘧啶(5-FU)、替加氟-吉莫斯特-氧嗪酸鉀(TS-1)、替加氟-尿嘧啶(UFT)、卡培他濱、5-氟-2’ -脫氧尿苷(FdUrd)、培美曲塞中的任意I種。
8.一種尿嘧啶化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于其用于增強(qiáng)抗腫瘤效果， 并由式(I )所示，
9.如權(quán)利要求8所述的尿嘧啶化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于通式(I) 中，X表示亞乙基或-0-C1-4-亞烷基，R1表不氫原子或C1-3燒基，R2表不氫原子或氟原子。
10.如權(quán)利要求8或9所述的尿嘧啶化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于通式(I )中，X表不亞乙基或-O-CH2CH2CH2-基，R1表示氫原子、甲基或乙基，R2表示氫原子或氟原子，R3表示異丁基、2-甲基丁基、烯丙基、環(huán)戊基、環(huán)丙基甲基、2，2- 二氟乙基、2，2，2-三氟乙基、四氫呋喃基或四氫吡咯基。
11.如權(quán)利要求8所述的尿嘧啶化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于，選自下述化合物 N- (3-(環(huán)丙基甲氧基)芐基)-3- ((2，4- 二氧代-3，4- 二氫嘧啶-I (2H)-基)甲氧基)丙烷-I-磺酰胺 (R)-N-(1-(3-(環(huán)戊氧基)苯基)乙基)-3-((2,4- 二氧代-3，4- 二氫嘧啶-I (2H)-基)甲氧基)丙烷-I-磺酰胺 3- ((2，4- 二氧代-3，4- 二氫嘧啶-I (2H)-基)甲氧基)-N- ((R)-I-(3- ((R)-四氫呋喃-3-基氧基)苯基)乙基)丙烷-I-磺酰胺 N- (3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-氟芐基)-3- ((2，4- 二氧代-3，4- 二氫嘧啶-I (2H)-基) 甲氧基)丙烷-I-磺酰胺 (R)-N-(1-(3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-氟苯基)乙基)-3-((2，4-二氧代-3，4-二氫嘧啶-I (2H)-基)甲氧基)丙烷-I-磺酰胺 N-(1-(3-(環(huán)丙基甲氧基)苯基)乙基)-3-((2，4_ 二氧代-3，4- 二氫嘧啶-I (2H)-基)甲氧基)丙烷-I-磺酰胺 N- (3-(環(huán)戊氧基)芐基)-3- ((2，4- 二氧代-3，4- 二氫嘧啶-I (2H)-基)甲氧基) 丙烷-I-磺酰胺 (R)-N-(1-(3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-氟苯基)丙基)-3-((2，4-二氧代-3，4-二氫嘧啶-I (2H)-基)甲氧基)丙烷-I-磺酰胺 (R)-N-(l-(3-(環(huán)戊氧基)-4-氟苯基)乙基)-3-((2，4_ 二氧代-3，4-二氫嘧啶-I (2H)-基)甲氧基)丙烷-I-磺酰胺 (R) -3- ((2, 4- 二氧代-3，4- 二氫卩密唳-I (2H)-基)甲氧基)-N- (I- (3- (2, 2, 2- 二氟乙氧基)苯基)乙基)丙烷-I-磺酰胺 00-3-((2，4-二氧代-3，4-二氫嘧啶-1(2!1)-基)甲氧基)-N-(I-(3-異丁氧基苯基)乙基)丙烷-I-磺酰胺 3- ((2，4- 二氧代-3，4- 二氫嘧啶-I (2H)-基)甲氧基)-N- ((R)-I-(3-(⑶-2-甲基丁氧基)苯基)乙基)丙烷-I-磺酰胺 (R) -N- (I- (3- (2，2_ 二氣乙氧基)苯基)乙基)-3- ((2, 4- 二氧代-3, 4_ 二氫喃啶-I (2H)-基)甲氧基)丙烷-I-磺酰胺 (R)-3-((2，4- 二氧代-3，4- 二氫嘧啶-I (2H)-基)甲氧基)-N-(I-(3-四氫-2H-吡喃-4-基氧基)苯基)乙基)丙烷-I-磺酰胺 N- (3-(環(huán)丙基甲氧基)芐基)-3- ((2，4- 二氧代-3，4- 二氫嘧啶-I (2H)-基)甲氧 (R)-3-((2，4- 二氧代-3，4- 二氫嘧啶-1(2H)_ 基)甲氧基)-N-(I-(4-氟-3-(2, 2，2-二氟乙氧基)苯基)乙基)丙燒-I-磺酰胺 (R)-N-(I-(3-(2，2-二氟乙氧基)-4_ 氟苯基)乙基)-3-((2, 4-二氧代-3，4-二氫 B密啶-I (2H)-基)甲氧基)丙烷-I-磺酰胺 (R) -N- (I - (3-(烯丙氧基)苯基)乙基)-3-((2,4- 二氧代-3,4- 二氫U密唆-I (2H)-基)甲氧基)丙烷-I-磺酰胺 (R)-N-(l-(3-(環(huán)丙基甲氧基)苯基)乙基)-3-((2,4-二氧代-3，4-二氫喃唆-I (2H)-基)甲氧基)丙烷-I-磺酰胺 (R)-N-(l-(3-(環(huán)丙基甲氧基)苯基)丙基)-3-(2，4_ 二氧代-3，4-二氫喃 P定-I (2H)-基)丙燒-I-磺酰胺。
12.如權(quán)利要求8 11中任一項所述的尿嘧啶化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、與抗腫瘤劑的組合，其特征在于用于治療腫瘤。
13.如權(quán)利要求12所述的組合，其特征在于抗腫瘤劑為代謝拮抗劑。
14.如權(quán)利要求12所述的組合，其特征在于抗腫瘤劑為5-氟尿嘧啶(5-FU)、替加氟-吉莫斯特-氧嗪酸鉀(TS-1)、替加氟-尿喃 P定(UFT)、卡培他濱、5-氟-2’ -脫氧尿苷(FdUrd)、培美曲塞中的任意I種。
15.一種抗腫瘤效果增強(qiáng)方法，其特征在于投與有效量的式(I )所示的尿嘧啶化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，
16.如權(quán)利要求15所述的方法，其特征在于通式(I )中，X表示亞乙基或-0-C1-4亞烷基，R1表不氫原子或C1-3燒基，R2表不氫原子或氟原子。
17.如權(quán)利要求15或16所述的方法，其特征在于通式(I )中，X表不亞乙基或-O-CH2CH2CH2-基，R1表示氫原子、甲基或乙基，R2表示氫原子或氟原子，R3表示異丁基、2-甲基丁基、烯丙基、環(huán)戊基、環(huán)丙基甲基、2，2- 二氟乙基、2，2，2-三氟乙基、四氫呋喃基或四氫吡咯基。
18.如權(quán)利要求15所述的方法，其特征在于，式(I)的化合物選自下述化合物基)丙烷-I-磺酰胺 (R)-N-(1-(3-(環(huán)戊氧基)苯基)乙基)-3-((2,4- 二氧代-3，4- 二氫嘧啶-I (2H)-基)甲氧基)丙烷-I-磺酰胺 3- ((2，4- 二氧代-3，4- 二氫嘧啶-I (2H)-基)甲氧基)-N- ((R)-I-(3- ((R)-四氫呋喃-3-基氧基)苯基)乙基)丙烷-I-磺酰胺 N- (3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-氟芐基)-3- ((2，4- 二氧代-3，4- 二氫嘧啶-I (2H)-基) 甲氧基)丙烷-I-磺酰胺 (R)-N-(1-(3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-氟苯基)乙基)-3-((2，4-二氧代-3，4-二氫嘧啶-I (2H)-基)甲氧基)丙烷-I-磺酰胺 N-(1-(3-(環(huán)丙基甲氧基)苯基)乙基)-3-((2，4_ 二氧代-3，4- 二氫嘧啶-I (2H)-基)甲氧基)丙烷-I-磺酰胺 N- (3-(環(huán)戊氧基)芐基)-3- ((2，4- 二氧代-3，4- 二氫嘧啶-I (2H)-基)甲氧基) 丙烷-I-磺酰胺 (R)-N-(1-(3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-氟苯基)丙基)-3-((2，4-二氧代-3，4-二氫嘧啶-I (2H)-基)甲氧基)丙烷-I-磺酰胺 (R)-N-(l-(3-(環(huán)戊氧基)-4-氟苯基)乙基)-3-((2，4_ 二氧代-3，4-二氫嘧啶-I (2H)-基)甲氧基)丙烷-I-磺酰胺 (R) -3- ((2, 4- 二氧代-3，4- 二氫卩密唳-I (2H)-基)甲氧基)-N- (I- (3- (2, 2, 2- 二氟乙氧基)苯基)乙基)丙烷-I-磺酰胺 00-3-((2，4-二氧代-3，4-二氫嘧啶-1(2!1)-基)甲氧基)-N-(I-(3-異丁氧基苯基)乙基)丙烷-I-磺酰胺 3- ((2，4- 二氧代-3，4- 二氫嘧啶-I (2H)-基)甲氧基)-N- ((R)-I-(3-(⑶-2-甲基丁氧基)苯基)乙基)丙烷-I-磺酰胺 (R)-N-(I-(3-(2，2_ 二氣乙氧基)苯基)乙基)-3-((2, 4- 二氧代-3, 4_ 二氫喃啶-I (2H)-基)甲氧基)丙烷-I-磺酰胺 (R) -3- ((2，4- 二氧代-3，4- 二氫嘧啶-I (2H)-基)甲氧基)-N-(I-(3-四氫-2H-吡喃-4-基氧基)苯基)乙基)丙烷-I-磺酰胺 (R)-3-((2，4- 二氧代-3，4- 二氫嘧啶-1(2H)_ 基)甲氧基)-N-(I-(4-氟-3-(2, 2，2-二氟乙氧基)苯基)乙基)丙燒-I-磺酰胺 (R)-N-(I-(3-(2，2-二氟乙氧基)-4_ 氟苯基)乙基)-3-((2, 4-二氧代-3，4-二氫嘧啶-I (2H)-基)甲氧基)丙烷-I-磺酰胺 (R) -N- (I - (3-(烯丙氧基)苯基)乙基)-3-((2,4- 二氧代-3,4- 二氫U密啶-I (2H)-基)甲氧基)丙烷-I-磺酰胺 (R)-N-(l-(3-(環(huán)丙基甲氧基)苯基)乙基)-3-((2,4-二氧代-3，4-二氫嘧啶-I (2H)-基)甲氧基)丙烷-I-磺酰胺 (R)-N-(l-(3-(環(huán)丙基甲氧基)苯基)丙基)-3-(2，4_ 二氧代-3，4-二氫嘧 P定-I (2H)-基)丙燒-I-磺酰胺。
19. 一種腫瘤的治療方法，其特征在于組合投與權(quán)利要求15 18中任一項所述的尿嘧啶化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、與抗腫瘤劑。
20.如權(quán)利要求19所述的方法，其特征在于抗腫瘤劑為代謝拮抗劑。
21.如權(quán)利要求19所述的方法，其特征在于抗腫瘤劑為5-氟尿嘧啶(5-FU)、替加氟-吉莫斯特-氧嗪酸鉀(TS-1)、替加氟-尿嘧啶(UFT)、卡培他濱、5-氟-2’ -脫氧尿苷(FdUrd)、培美曲塞中的任意I種。
全文摘要
本發(fā)明提供一種抗腫瘤效果增強(qiáng)劑，其是以式(Ⅰ)所示的尿嘧啶化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽作為有效成分，(通式(Ⅰ)中，X表示C1-5亞烷基，構(gòu)成該亞烷基的亞甲基之一可以被氧原子取代，R1表示氫原子或C1-6烷基，R2表示氫原子或鹵原子、R3表示C1-6烷基、C2-6烯基、C3-6環(huán)烷基、(C3-6環(huán)烷基)C1-6烷基、鹵化C1-6烷基或飽和雜環(huán)基)。
文檔編號A61K31/513GK102612369SQ20108005177
公開日2012年7月25日 申請日期2010年11月29日 優(yōu)先權(quán)日2009年11月30日
發(fā)明者宮原成司, 宮腰均, 橫川達(dá)史, 田口淳子, 矢野稚子, 福岡正哲, 高尾彌生 申請人:大鵬藥品工業(yè)株式會社