專利名稱：：一種用以治療與食欲素受體1、食欲素受體2、體抑素受體2或多巴胺D_2L受體相關(guān)的疾病的...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本揭示內(nèi)容大致是有關(guān)于藥學(xué)領(lǐng)域
背景技術(shù)：
：本發(fā)明目的在于鑒別出可與內(nèi)生性神經(jīng)傳導(dǎo)因子(endogenousneurotransmitterreceptors)結(jié)合的化合物。據(jù)此，鑒別出維拉帕米(verapamil)及其立體異構(gòu)物、代謝物、衍生物、鹽類、溶劑化物與上述的組合，并將其配方成藥學(xué)組合物，用來(lái)治療與食欲素受體I(OrexinReceptorI)、食欲素受體2(OrexinReceptor2)、體抑素受體2(SomatostatinReceptor2)或多巴胺D2L受體(DopamineD2lReceptor)相關(guān)的疾病或狀況。
發(fā)明內(nèi)容如本揭示內(nèi)容所廣泛描述與例示，本揭示內(nèi)容特征為可用來(lái)治療與食欲素受體I、食欲素受體2、體抑素受體2或多巴胺D&受體相關(guān)的疾病或狀況的新穎藥學(xué)組合物及方法。因此，本揭示內(nèi)容第一目的在于提供一種可于一受測(cè)個(gè)體體內(nèi)與至少一種選自以下的受體結(jié)合的方法，包括食欲素受體I、食欲素受體2、體抑素受體2及多巴胺Da受體。所述方法包含施用維拉帕米(verapamil)至該個(gè)體。在某些實(shí)施方式中，此維拉帕米可以是(R)_(+)_維拉帕米，(S)-(-)-維拉帕米，(R)_(+)_維拉帕米與(S)-(-)-維拉帕米組成的混合物，一藥學(xué)上可接受的衍生物、立體異構(gòu)物、代謝物、其之鹽類與溶劑化物，或上述的組合。在一特定實(shí)例中，此維拉帕米乃是(R)_(+)_維拉帕米與(S)-(-)_維拉帕米組成的消旋混合物(racemicmixture)。本案發(fā)明人意外地發(fā)現(xiàn)，(R)_(+)_維拉帕米與(S)-(-)-維拉帕米任一者，為體抑素受體2的激動(dòng)劑(agonist);但卻是食欲素受體I、食欲素受體2、或多巴胺D21j受體的拮抗劑(antagonist)。本揭示內(nèi)容第二目的在于提供一種治療方法，用以治療患有與食欲素受體I、食欲素受體2、體抑素受體2及多巴胺Da受體相關(guān)的疾病或狀況的個(gè)體。所揭示方法包含對(duì)該個(gè)體施用一有效量的維拉帕米及其藥學(xué)上可接受的輔劑，其中該維拉帕米可以是(R)-(+)_維拉帕米，(S)-(-)-維拉帕米，(R)_(+)_維拉帕米與(S)-(-)-維拉帕米組成的混合物，其一藥學(xué)上可接受的衍生物、立體異構(gòu)物、代謝物、鹽類或溶劑化物，或上述的組合。在一較佳實(shí)施方式中，該維拉帕米是(R)_(+)_維拉帕米、其藥學(xué)上可接受的衍生物、立體異構(gòu)物、代謝物、鹽類或溶劑化物，或上述的組合。依據(jù)本揭示內(nèi)容某些實(shí)施方式，所述與食欲素受體I、食欲素受體2相關(guān)的疾病或狀況是選自以下肥胖、偏頭痛、叢發(fā)性頭痛、猝睡癥(narcolepsy)、帕金森氏癥、阿茲海默氏癥、憂郁、成癮、焦慮、癌癥、糖尿病、失眠、大腸激躁癥(irritablebowelsyndrome)>神經(jīng)性痛(neuropathicpain)、疼痛、精神分裂癥(schizophrenia)、睡眠失調(diào)(sleepdisorder)、和妥瑞氏癥(Tourettsyndrom)。在其它實(shí)施方式中，所述與體抑素受體2相關(guān)的疾病或狀況是選自以下庫(kù)新氏癥候群(Crushing’ssyndrome)、促性腺素瘤(gonadotropinoma)>胃泌素瘤(gastrinoma)、卓-艾綜合癥候群(Zollinger-Ellisonsyndrome)、與愛滋相關(guān)的腹灣和狀況(hypersecretorydiarrhearelatedtoAIDSandotherconditions)、大腸激躁癥(irritablebowelsyndrome)、膜臟炎(pancreatitis)、克隆氏癥(Crohn’sdisease)、系統(tǒng)性硬化癥(systemicsclerosis)、甲狀腺癌(thyroidcancer)、干癖(psoriasis)、低血壓(hypotension)、恐慌癥(panicattacks)、硬皮癥(scleroderma)、腸阻塞(smallbowelobstruction)、胃食道逆流(gastroesophagealreflux)、十二指腸胃逆流(duodenogastricreflux)、葛瑞夫氏癥(Grave，sdisease)、多囊性卵巢癥候群(polycysticovarydisease)、上腸胃道出血(uppergastrointestinalbleeding)、胰臟假性囊腫(pancreaticpseudocyst)、胰性腹水(pancreaticascites)、白血病(leukemia)、腦膜瘤(meningioma)、惡病質(zhì)綜合癥(cancercachexia)、肢端肥大癥(acromegaly)、血管再阻塞(restenosis)、肝癌(hepatoma)、肺癌(lungcancer)、黑色素瘤(melanoma)、消瘦(wasting)、第II型糖尿病(type2diabetes)、X癥候群(SyndromeX)、纖維化(fibrosis)、高脂血癥(hyperlipidemia)、高淀粉酶血癥(hyperamylinemia)、高泌乳激素血癥(hyperprolactinemia)、腦下腺腺瘤(prolactinomas)、叢發(fā)性頭痛、憂郁、神經(jīng)性痛(neuropathicpain)和疼痛。在另外其它實(shí)施方式中，所述與多巴胺Da受體相關(guān)的疾病或狀況是選自以下精神分裂癥(schizophrenia)、焦慮、憂郁、偏頭痛、疼痛、帕金森氏癥、成癮和妥瑞氏癥(Tourettsyndrom)。本揭示內(nèi)容第三目的在于提供一種藥學(xué)組合物，用以治療與食欲素受體I、食欲素受體2、體抑素受體2及多巴胺D21j受體相關(guān)的疾病或狀況。所揭示組合物包含維拉帕米及其藥學(xué)上可接受的輔劑，其中該維拉帕米可以是(R)_(+)_維拉帕米，(S)-(-)_維拉帕米，(R)_(+)_維拉帕米與(S)維拉帕米組成的混合物，其藥學(xué)上可接受的衍生物、立體異構(gòu)物、代謝物、鹽類或溶劑化物，或上述的組合。在一較佳實(shí)施方式中，該維拉帕米是(R)-(+)-維拉帕米、其藥學(xué)上可接受的衍生物、立體異構(gòu)物、代謝物、鹽類或溶劑化物，或上述的組合。透過(guò)以下的詳細(xì)明與附隨的權(quán)利要求書將可更了解本揭示內(nèi)容的這些及其它特征。需知以上的概述及以下的詳細(xì)說(shuō)明僅為例示，用來(lái)闡述本揭示內(nèi)容，而非用以限制本揭示內(nèi)容的范疇。具體實(shí)施例方式以下將詳細(xì)揭示可于一個(gè)體內(nèi)，治療與食欲素受體I、食欲素受體2、體抑素受體2或多巴胺D&受體相關(guān)的疾病或狀況的新穎藥學(xué)組合物及方法。本申請(qǐng)案發(fā)明人意外地發(fā)現(xiàn)維拉帕米可與食欲素受體I、食欲素受體2、體抑素受體2或多巴胺受體結(jié)合。特別是，維拉帕米乃是體抑素受體2的激動(dòng)劑，但卻是食欲素受體I、食欲素受體2或多巴胺D&受體的拮抗劑(antagonist)。因此，本發(fā)明目的之一是提供一種可于一受測(cè)個(gè)體體內(nèi)與下述至少一種受體，包括食欲素受體I、食欲素受體2、體抑素受體2及多巴胺受體，結(jié)合的方法。所述方法包含施用維拉帕米至該個(gè)體身上。在本文中“維拉帕米(verapamil)或是2_(3，4_二甲氧苯基)-5/[2(3，4_二甲氧苯基)乙基]甲基氣}~2~丙_2基戍燒乙臆(2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5{[2~(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl]-(methyl)amino}2-prop-2-ylpentanenitrile)”一詞代表維拉帕米，其立體異構(gòu)物、衍生物、代謝物，其鹽類與溶劑化物，和/或上述的組合，且可為以下任一者(R)-(+)_維拉帕米，(S)-(-)-維拉帕米，(R)_(+)_維拉帕米與(S)-(-)-維拉帕米組成的混合物，其學(xué)上可接受的衍生物、立體異構(gòu)物、代謝物、鹽類或溶劑化物，或上述的組合。已知維拉帕米可以(R)-或(S)-型式存在。而且，已知(R)_(+)_維拉帕米與(S)維拉帕米在活體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)(pharmacokinetics)與藥效學(xué)(pharmacodynamics)并不相同，且其(S)-型式的活性又高于(R)-型式。依據(jù)本揭示內(nèi)容一實(shí)施方式，所提供的維拉帕米為(R)-型式；在另一實(shí)施方式中，所提供的維拉帕米為(S)-型式。在某些實(shí)例中，是以由(R)_(+)_維拉帕米與(S)-(-)_維拉帕米組成的混合物來(lái)供應(yīng)維拉帕米，例如約90%的(R)-型與約10%的(S)-型，約80%的(R)-型與約20%的(S)-型，約70%的(R)-型與約30%的(S)-型，約60%的(R)-型與約40%的(S)-型，約40%的(R)-型與約60%的(S)-型，約30%的(R)-型與約70%的(S)-型，約20%的(R)-型與約80%的(S)-型及約10%的(R)-型與約90%的(S)-型。在一特定實(shí)例中，維拉帕米是以消旋混合物型式存在，亦即其中含有約等量的(R)_(+)_維拉帕米與(S)-(-)-維拉帕米，例如，各約50%。在本文中，“鹽類”一詞代表由堿(例如，本揭示內(nèi)容的維拉帕米)與酸(包括有機(jī)或無(wú)機(jī)酸)反應(yīng)后所形成的鹽類，適合用于本申請(qǐng)案之酸的實(shí)例包括氫氯酸、氫溴酸、氫碘酸、過(guò)氯酸、硫酸、硝酸、磷酸、醋酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、丙二酸(malonicacid)、玻拍酸(succinicacid)、順丁烯二酸(maleicacid)、反丁烯二酸(fumaricacid)、酒石酸(tartaricacid)、朽1樣酸、苯甲酸(benzoicacid)、碳酸(carbonicacid)、肉桂酸(cinnamicacid)、甲石黃酸(MethanesuIfonicacid)、乙石黃酸(ethanesulfonicacid)、輕乙石黃酸(hydroxyethanesulfonicacid)、苯石黃酸(benezenesulfonicacid)、對(duì)-甲苯橫酸(p-toluenesulfonicacid)、環(huán)己基橫酸(cycohexanesulfamicacid)、水楊酸(salicyclicacid)、對(duì)-胺基水楊酸(p-aminosalicyclicacid)、2_苯氧基苯甲酸(2-phenoxybenzoicacid)和2_乙酸氧基苯甲酸(2-acetoxybenzoicacid)。在一較佳實(shí)例中，上述的鹽類是維拉帕米氯化氫?！叭軇┗?solvate)”溶劑化物一詞在此代表由一化合物(如，維拉帕米)與其周圍的溶劑分子(如，水、乙醇等)互相反應(yīng)后所形成的絡(luò)合物。在一實(shí)例中，所述溶劑化物乃是維拉帕米氯化氫的水合物。在本文中，“消旋混合物(racemicmixture)”一詞代表具有藥學(xué)活性的藥劑的鏡像異構(gòu)物(enantiomers)或立體異構(gòu)物所組成的混合物，其中所述的鏡像異構(gòu)物或立體異構(gòu)物彼此并無(wú)法達(dá)到實(shí)質(zhì)分離的狀態(tài)。在本發(fā)明中另一目的是提供一種治療與食欲素受體I、食欲素受體2、體抑素受體2或多巴胺Da受體相關(guān)的疾病或狀況的方法。所述方法包含對(duì)一受測(cè)個(gè)體施用一有效量的維拉帕米及一藥學(xué)上可接受的輔劑。如上述，維拉帕米可以是(R)_(+)_維拉帕米，(S)-(-)_維拉帕米，(R)_(+)_維拉帕米與(S)-(-)-維拉帕米組成的混合物，其藥學(xué)上可接受的衍生物、立體異構(gòu)物、代謝物、鹽類或溶劑化物，或上述的組合。在本文中，“治療”一詞可能涉及防止或預(yù)防一易受影響的個(gè)人身上出現(xiàn)疾病、狀況或其它不利的生理事件，以及透過(guò)緩解、改善或減輕該疾病、狀況或其它不利的生理事件以治療該個(gè)人的臨床癥狀。在本文中，“藥學(xué)上可接受的輔劑(pharmaceuticallyacceptableexcipient)”一詞是指可與所述藥學(xué)組合物中各成分兼容的化合物,且在施用于受測(cè)個(gè)體身上后不會(huì)危害該個(gè)體的健康。在本文中，“激動(dòng)劑(agonist)”一詞代表當(dāng)與其相應(yīng)的受體結(jié)合后，會(huì)引發(fā)生理反應(yīng)的藥劑或藥物。在本文中，“拮抗劑(antagonist)”一詞代表當(dāng)與其相應(yīng)的受體結(jié)合后，可中和或阻礙其它藥劑或藥物的作用或影響的藥劑或藥物；也就是說(shuō)，當(dāng)與其相應(yīng)的受體結(jié)合后，不會(huì)引發(fā)生理反應(yīng)且可有效阻擋可引發(fā)生理反應(yīng)的藥物與該受體間之結(jié)合的藥劑或藥物。所揭示的與食欲素受體I、食欲素受體2相關(guān)的疾病或狀況是選自以下肥胖、偏頭痛、叢發(fā)性頭痛、猝睡癥(narcol印sy)、帕金森氏癥、阿茲海默氏癥、憂郁、成癮、焦慮、癌癥、糖尿病、失眠、大腸激躁癥(irritablebowelsyndrome)、神經(jīng)性痛(neuropathicpain)、疼痛、精神分裂癥(schizophrenia)、睡眠失調(diào)(sleepdisorder)、和妥瑞氏癥(Tourettsyndrom)。在其它實(shí)施方式中，所述與體抑素受體2相關(guān)的疾病或狀況是選自以下庫(kù)新氏癥候群(Crushing’ssyndrome)、促性腺素瘤(gonadotropinoma)、胃泌素瘤(gastrinoma)、卓-艾綜合癥候群(Zollinger-Ellisonsyndrome)、與愛滋相關(guān)的腹灣和狀況(hypersecretorydiarrhearelatedtoAIDSandotherconditions)、大腸激躁癥(irritablebowelsyndrome)、胰臟炎(pancreatitis)、克隆氏癥(Crohn，sdisease)、系統(tǒng)性硬化癥(systemicsclerosis)、甲狀腺癌(thyroidcancer)、干癖(psoriasis)、低血壓(hypotension)、恐慌癥(panicattacks)、硬皮癥(scleroderma)、腸阻塞(smallbowelobstruction)、胃食道逆流(gastroesophagealreflux)、十二指腸胃逆流(duodenogastricreflux)、葛瑞夫氏癥(Grave，sdisease)、多囊性卵巢癥候群(polycysticovarydisease)、上腸胃道出血(uppergastrointestinalbleeding)、胰臟假性囊腫(pancreaticpseudocyst)、胰性腹水(pancreaticascites)、白血病(leukemia)、腦膜瘤(meningioma)、惡病質(zhì)綜合癥(cancercachexia)、肢端肥大癥(acromegaly)、血管再阻塞(restenosis)、肝癌(hepatoma)、肺癌(lungcancer)、黑色素瘤(melanoma)、消瘦(wasting)、第II型糖尿病(type2diabetes)、X癥候群(SyndromeX)、纖維化(fibrosis)、高脂血癥(hyperlipidemia)、高淀粉酶血癥(hyperamylinemia)、高泌乳激素血癥(hyperprolactinemia)、腦下腺腺瘤(prolactinomas)、叢發(fā)性頭痛、憂郁、神經(jīng)性痛(neuropathicpain)和疼痛。在另外其它實(shí)施方式中，所述與多巴胺Da受體相關(guān)的疾病或狀況是選自以下精神分裂癥(schizophrenia)、焦慮、憂郁、偏頭痛、疼痛、帕金森氏癥、成癮和妥瑞氏癥(Tourettsyndrom)。因此，本發(fā)明更是有關(guān)于提供一種藥學(xué)組合物，用來(lái)在一受測(cè)個(gè)體體內(nèi)治療與食欲素受體I、食欲素受體2、體抑素受體2或多巴胺D&受體相關(guān)的疾病或狀況。所述藥學(xué)組合物包含一治療有效量的維拉帕米及一藥學(xué)上可接受的輔劑。所述的維拉帕米、藥學(xué)上可接受的輔劑和疾病或狀況已揭示如上，故不再贅述。本發(fā)明之藥學(xué)組合物可經(jīng)由口腔、非經(jīng)腸胃道(如，肌肉內(nèi)注射、腹膜內(nèi)注射、靜脈注射或皮下注射或植入)、鼻腔、舌下、表而或穿皮膜式路徑來(lái)施用，且可被配方成各種適合各施用路徑的劑型。以下將說(shuō)明幾種適當(dāng)?shù)膭┬停鰞H為例示，并不代表涵蓋所有可能的劑型。本領(lǐng)域技術(shù)人員都熟知適合施用在任一種路徑上的各種劑型。在任何一種情況下，適合的施用路徑將視所欲治療的疾病或情況的本質(zhì)與嚴(yán)重程度而定。本發(fā)明藥學(xué)組合物中的活性成分，例如，維拉帕米，是與至少一種藥學(xué)上可接受的輔劑互相混合。該些藥學(xué)上可接受的輔劑包括，但不限于填充劑(fillers)、結(jié)合劑(binders)、潤(rùn)滑劑(lubricants)、助流劑(glidants)、崩散劑(disintegrants)等。適當(dāng)?shù)奶畛鋭?shí)例包括一或多種下述材料乳糖、微晶纖維素、聚乙二醇、甘露醇、磷酸鈣、硫酸鈣、高嶺土(kaolin)、干燥淀粉、山梨醇、糖粉、優(yōu)化微晶纖維素(prosolv)等。適當(dāng)?shù)谋郎?shí)例包括一或多種下述材料淀粉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(croscarmellosesodium)、交聯(lián)聚乙烯批咯燒酮(crospovidone)、甘醇酸淀粉鈉(sodiumstarchglycolate)、輕丙基纖維素等。適當(dāng)?shù)闹鲃?shí)例包括一或多種下述材料膠狀二氧化娃(colloidalsilicondioxide)、滑石或玉米粉等類似物。適當(dāng)?shù)臐?rùn)滑劑實(shí)例包括一或多種下述材料氫化的植物油、氫化的蓖麻油、較輕的礦物油(lightmineraloil)、單硬脂酸甘油酉旨(glycerolmonostearate)、單山箭酸甘油酯(glycerolmonobehenate)、山箭酸甘油酯(glycerylbehenate)、硬脂酸棕櫚酸甘油酯(glycerylpalmitostearate)等類似物。在某些實(shí)施方式中，本發(fā)明的藥學(xué)組合物是可經(jīng)口服用的固體劑型。這類固體劑型可以是膠囊、藥包(sachets)、藥片(tablet)、藥丸(pills)、口含錠(Iozengens)、粉末或顆粒。在這類劑型中，是將諸如維拉帕米的活性成分與至少一種藥學(xué)上可接受的輔劑互相混合而制成。任一種上述的口服固體劑型更可非必要地(optionally)包含涂層及外殼，例如腸衣，或是可用來(lái)改良任一種組成分被釋出之速率的涂層。這類涂層都屬于此領(lǐng)域中熟悉技藝者所孰知的。在一實(shí)例中，本發(fā)明的藥學(xué)組合物為可快速釋放的藥片。在其它實(shí)例中，本發(fā)明的藥學(xué)組合物則是被配方成為長(zhǎng)效性釋放劑型。在另外其它實(shí)例中，本發(fā)明的藥學(xué)組合物則是被配方成為可包裝并封填在軟性及硬性膠囊中的粉末或顆粒。在某些實(shí)施方式中，本發(fā)明的藥學(xué)組合物是可經(jīng)口服用的液體劑型。這類液體劑型可更包括用來(lái)維持酸堿值的緩沖劑。也可將此種液體劑型裝填在軟性明膠膠囊中。舉例來(lái)說(shuō)，液體可包括帶有(R)_(+)_維拉帕米，(S)-(-)-維拉帕米，(R)_(+)_維拉帕米與(S)-(-)-維拉帕米組成的混合物，其藥學(xué)上可接受的衍生物、立體異構(gòu)物、代謝物、鹽類或溶劑化物，或上述的組合的溶液、懸浮液、乳化液、微乳化液、沉淀或任一種欲求的液體基質(zhì)?？蓪⑦@類液體設(shè)計(jì)成能改善(R)_(+)_維拉帕米，(S)-(-)-維拉帕米，(R)_(+)_維拉帕米與(S)-(-)-維拉帕米組成的混合物，其藥學(xué)上可接受的衍生物、立體異構(gòu)物、代謝物、鹽類或溶劑化物，或上述的組合的溶解度，以便能夠在釋出時(shí)形成含藥的乳化液或分散相。在這類劑型中，是將活性成分與上述至少一種藥學(xué)上可接受的輔劑互相混合而制成。在某些實(shí)施方式中，是將本發(fā)明之藥學(xué)組合物制成適合非經(jīng)腸胃道途徑施用的配方，例如經(jīng)由注射途徑施用的配方，其包括但不限于，皮下注射、高劑量靜脈滴注(bolusinjection)、肌肉注射、腹膜內(nèi)注射和靜脈注射?？蓪⒈景l(fā)明藥學(xué)組合物配制成等滲性懸浮液、溶液或溶在油性或水性基質(zhì)的乳化液，且可包含諸如懸浮劑、穩(wěn)定劑或分散劑之類的配方劑?；蛘?，可將本發(fā)明藥學(xué)組合物充填在無(wú)菌安瓶或小管中，制成使用前再加入無(wú)菌水或等滲性生理食鹽水調(diào)制的固體型式配方，例如粉末、結(jié)晶或冷凍干燥固體。在這類固體型式配方中，是將諸如維拉帕米之類的活性成分與上述至少一種藥學(xué)上可接受的輔劑混合后，所制備而成的。、在某些實(shí)施方式中，是將本發(fā)明的藥學(xué)組合物制成適合經(jīng)鼻腔內(nèi)(intranasal)或經(jīng)口吸入(inhalation)途徑施用的配方。所述組成物是以溶液或懸浮液形式充填在一泵噴霧容器(pUmpspraycontainer)中，透過(guò)使用者擠壓該容器而傳送；或是所述組成物是以干粉形式或氣霧噴霧形式充填在一加壓容器(pressurizedcontainer)或氣霧器(nebuilizer)中，并透過(guò)適當(dāng)?shù)耐七M(jìn)氣體而傳送所述組成物,適當(dāng)?shù)耐七M(jìn)氣體實(shí)例包括,但不限于，二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、氫氟烷類(如1，1，1，2_四氟乙烷(HFA(HFA227EA))、二氧化碳或其它適當(dāng)?shù)臍怏w。在加壓氣霧情況下，可透過(guò)計(jì)量閥每次傳送一定量的劑量單位。所述加壓容器或氣霧器可包含本發(fā)明組合物的溶液或懸浮液。可將用在吸入器(inhaler)或吹入器(insufflator)中的膠囊或藥匣配成含有本發(fā)明活性成分(如，(R)-⑴-維拉帕米，(S)-㈠-維拉帕米，(R)-(+)-維拉帕米與(S)-(-)-維拉帕米組成的混合物，其藥學(xué)上可接受的衍生物、立體異構(gòu)物、代謝物、鹽類或溶劑化物，或上述的組合)的粉末狀混合物。在某些劑型中，是將所述活性成分與前述至少一種藥學(xué)上可接受的輔劑混合后，所制備而成的。在某些實(shí)施方式中，是將本發(fā)明的藥學(xué)組合物制成適合表面局部涂抹或穿皮膜式施用的劑型。這類配方型式包括噴霧、軟膏(ointments)Jjg(paste)、乳霜(cream)、乳液(lotions)、凝膠(gel)、溶液或貼布(patches)。這類配方可非必要地包含如下之輔劑,例如動(dòng)物及植物性脂肪、油、臘(waxes)、石臘(paraffins)、淀粉、黃蓍膠(tragacanth)、纖維素衍生物、娃膠、膨潤(rùn)土(bentonites)、娃酸(silicicacid)、滑石、氧化鋅或其的混合物。噴霧配方則可包括諸如滑石、硅酸、氫氧化鋁和硅酸鈣之類的輔劑；此外，噴霧配方還可包括諸如氟氯-碳?xì)浠锖蛽]發(fā)性碳?xì)浠镏?例如，丁烷及丙烷)的推進(jìn)氣體。穿皮膜式貼布是利用將本發(fā)明藥學(xué)組合物溶解、分散或并入至適當(dāng)基質(zhì)，例如，彈性材料內(nèi)而制成。此外，還可添加促吸收劑(absorptionenhancer)來(lái)增加藥物通過(guò)皮膚的流量?；蛘?，可將本發(fā)明藥學(xué)組合物配制成乳液或乳霜。在這類劑型中，是將所述活性成分(如，維拉帕米)與前述至少一種藥學(xué)上可接受的輔劑混合后，所制備而成的。知除非另外指明，否則在本文及附隨的權(quán)利要求范圍中所述及的單數(shù)型式詞，“一(“a“，“an”)或該(”the)”均涵蓋其復(fù)數(shù)形式。所述實(shí)施方式與專有名詞是為了闡述
發(fā)明內(nèi)容之用，并非用以限制本揭示內(nèi)容范疇。本揭示內(nèi)容范疇也涵蓋并未特意揭示于此,但本領(lǐng)域技術(shù)人員在閱讀過(guò)本揭示內(nèi)容后可輕易推知的其它實(shí)施方式。除非另行定義，文中所使用之所有專業(yè)與科學(xué)用語(yǔ)與本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟悉的意義相同。此外，任何與所記載內(nèi)容相似或均等的方法及材料皆可應(yīng)用于本發(fā)明方法中。文中所述的較佳實(shí)施方法與材料僅做示范之用。在本申請(qǐng)書中所提到的所有參考文獻(xiàn)均全體納入?yún)⒖?，以揭露并敘述該文獻(xiàn)所記載的相關(guān)方法及/或材料。此外，文中所討論的文獻(xiàn)僅揭露本發(fā)明申請(qǐng)日前的現(xiàn)有技術(shù)。并且無(wú)任何文獻(xiàn)顯示本
發(fā)明內(nèi)容曾為現(xiàn)有技術(shù)所揭露。本
發(fā)明內(nèi)容所得到的實(shí)際數(shù)據(jù)會(huì)因個(gè)別的實(shí)施條件而與本發(fā)明揭露于說(shuō)明書內(nèi)容中的數(shù)據(jù)有所不同。以下實(shí)施例是用來(lái)闡明本揭示內(nèi)容特定方式并幫助本領(lǐng)域技術(shù)人員了解并實(shí)施本揭示內(nèi)容。但本揭示內(nèi)容范疇并不限于這些實(shí)施例中。實(shí)施例實(shí)施例I結(jié)合親和性試驗(yàn)(R)_(+)_維拉帕米氯化氫和(S)維拉帕米氯化氫是購(gòu)自Sigma-Aldrich(USA)。利用維拉帕米與各種受體間結(jié)合活性的高低來(lái)評(píng)估其對(duì)受體的專一性(selectivity)。利用已經(jīng)公知的方法來(lái)分析本試驗(yàn)中各受體的結(jié)合活性。以雙重復(fù)來(lái)進(jìn)行初步篩選，并以半定量方式(如，IC5c^Ki和1^)來(lái)呈現(xiàn)其結(jié)果。以MathIQ(IDBussinessSolutionsLtd.,UK)的非線性、最小平方回歸分析來(lái)決定IC5tl數(shù)值。以Cheng和PrusofT兩人所提出的方程式，透過(guò)所觀察到測(cè)試化合物的IC5tl、試驗(yàn)的放射性配位體濃度和配位體的Kd的歷史數(shù)值來(lái)計(jì)算Ki值(Cheng.Y.，Prusoff,ff.H.，(1973)Biochem.Pharmacol.223099-3108)。nH則界定為競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合曲線的斜率，并可利用MathlQ來(lái)計(jì)算。各種受體與維拉帕米間的結(jié)合親和性均是以目前已公開的方法進(jìn)行檢測(cè)，分述如下。以Kukkonen等人((2002)AmJPhysiolCellPhysiol.283C1567-C1591)和Lanfmead等人((2004)BrJPharmacol.141(2):340-346)所揭示的方法來(lái)檢測(cè)食欲素受體I或食欲素受體2的結(jié)合親和性。以Church和Zsoter兩人((1980)CanJPhysiol.Pharmacol.58:254-264)和Spedding等人((1984)M.EurJPharmacol.83:211)所揭不的方法來(lái)檢測(cè)L-型I丐離子通道的結(jié)合親和性。以Feniuk等人((1993)BrJPharmacol.1101156-1164)所揭示的方法來(lái)檢測(cè)體抑素受體2的結(jié)合親和性。以Varani等人((1996)BrJPharmacol.1171693-1701)所揭不的方法來(lái)檢測(cè)腺苷酸受體(Adensoinereceptor)的結(jié)合親和性。以Horlick等人((1999)Immunopharmacology43(2-3)169-177)和Phagoo等人((2001)JPharmacolExpTher298(I):77-85)所揭示的方法來(lái)檢測(cè)緩激月太受體(Bradykininreceptor)的結(jié)合親和性。以Moresco等人((1990)NeurobiolofAging.11(4):433-436.)所揭示的方法來(lái)檢測(cè)鈣離子通道(N-型)的結(jié)合親和性。以Reggio等人((1998)JMedChem41(26):5177-5187)所揭示的方法來(lái)檢測(cè)大麻受體(cannabinoidreceptor)的結(jié)合親和性。以Lewis等人((2001)ProcNatlAcadSciUSA98(13):7570-7575)和Sutton等人((1995)Endocrinology136(3):1097-1102)所揭示的方法來(lái)檢測(cè)皮質(zhì)醇釋放因子(Corticotrophinreleasingfactor,CRFI)受體的結(jié)合親和性。以O(shè)boum等人((1993)Biochem32:6229-6236)所揭示的方法來(lái)檢測(cè)雌激素受體(包括FR和ER)的結(jié)合親和性。以下述文獻(xiàn)(Lewinetal.,(1989)MolPharmacol35:189-194；MaksayG.(1993)EurJPharmacol246:255-260；EnnaandSnyder,(1977)MolPharmacol.13:442-453；Martininetal.,(1983)JNeurochem.41:1183-1185；Dammetal.，(1978)ResCommChemPatholPharmacol.22:597-600；Spethetal.，(1979)LifeSci.24:351-357；Dubinskyetal.，(2002)JPharmacolExpTher.303(2):777-790;和McLeodetal.，(2002)BrainResMolBrainRes104(2):203-209)所揭示的方法來(lái)檢測(cè)GABA受體(包括GABAa和GABAbia)的結(jié)合親和性。以Fong等人((1998)MolPharmacol53:234-240)所揭示的方法來(lái)檢測(cè)瘦體素(Ieptin)受體的結(jié)合親和性。以Davila-Garcia等人((1997)JPharmacolExpTher282:445-451)利Whiteaker等人((2000)BrJPharmacol.131:729-739)所揭示的方法來(lái)檢測(cè)尼古丁乙酰膽堿受體(包括aI、a432和a7)的結(jié)合親和性。以Catterall等人((1981)JBiolChem.256=8922-8927)所揭示的方法來(lái)檢測(cè)鈉離子通道的結(jié)合親和性。以Lewis等人((2001)ProcNatlAcadSciUSA98(13):7570-7575)和Sutton等人((1995)Endocrinology136(3):1097-1102)所揭示的方法來(lái)檢測(cè)多巴胺受體的結(jié)合親和性。以Mutel等人((2000)JNeurochem.75(6)2590-2601)所揭示的方法來(lái)檢測(cè)谷胺酸鹽受體(glutamatereceptor)的結(jié)合親和性。以Patacchini和Maggi兩人((1995)ArchIntPharmacodyn.329161-184)所揭不的方法來(lái)檢測(cè)速激素(tachykinin)受體的結(jié)合親和性。以Szallasi等人((1993)JPharmacolExpTher.267(2):728-733)所揭示的方法來(lái)檢測(cè)香草素(vanilloid)受體的結(jié)合親和性。以Beresford等人((1998)JPharmacolExpTher285(3):1239-1245)和Paul等人((1999)JPharmacolExpTher290(I):334-340)所揭示的方法來(lái)檢測(cè)褪黑激素受體的結(jié)合親和性。以Bohaus等人((1995)BrJPharmacol115:622-628)和Saucier及Albert兩人((1997)J.Neuorchem68:1998-2011)所揭示的方法來(lái)檢測(cè)血清素受體的結(jié)合親和性測(cè)試過(guò)上述各受體的結(jié)合親和性后，發(fā)現(xiàn)(R)_(+)_維拉帕米氯化氫和(S)-(-)-維拉帕米氯化氫明顯可與下列受體結(jié)合包括食欲素受體I、食欲素受體2、體抑素受體2、鈉離子通道、L-型及N-型鈣離子通道、血清素受體、褪黑激素受體與多巴胺D&受體(在本文中僅示出部分?jǐn)?shù)據(jù))。在這些受體中，(R)_(+)_維拉帕米氯化氫和(S)-(-)-維拉帕米氯化氫與食欲素受體I、食欲素受體2或體抑素受體2間的結(jié)合，是本發(fā)明的新發(fā)現(xiàn)，迄今尚未有其它文獻(xiàn)提及。本發(fā)明的新發(fā)現(xiàn)總結(jié)于下表1-3中。表I為(R)_(+)_維拉帕米氯化氫和(S)維拉帕米氯化氫與食欲素受體I、食欲素受體2及鈉離子通道間的結(jié)合親和性結(jié)果。在食欲素受體的分析試驗(yàn)中，(R)-(+)-維拉帕米氯化氫可與食欲素受體I或2結(jié)合，對(duì)食欲素受體I而言，其IC5tl約為242uM(Ki=170iiM且nH=I.31);對(duì)食欲素受體2而言，其IC5tl約為83.7iiM(Ki=64yM且nH=1.81)。(S)-(-)-維拉帕米氯化氫同樣可與食欲素受體I或2結(jié)合，對(duì)食欲素受體I而言，其IC50約為69.8iiM(Ki=49iiM且nH=I.27);對(duì)食欲素受體2而言，其IC5tl約為34.7uM(Ki=26.5yM且％=1.33)。對(duì)鈉離子通道而言，(R)_(+)_維拉帕米氯化氫和(S)-(-)-維拉帕米氯化氫均可與之結(jié)合，其IC5tl分別約為3.28iiM及I.IluM0這些數(shù)據(jù)中，(R)_(+)_維拉帕米氯化氫和(S)-(-)-維拉帕米氯化氫與食欲素受體I或食欲素受體2間的結(jié)合，是本發(fā)明的新發(fā)現(xiàn)，迄今尚未有其它文獻(xiàn)提及。進(jìn)一步利用Invitrogen(Madison,WI,USA)公司所提供的一種以細(xì)胞為基礎(chǔ)的GPCR范型服務(wù)-SelectScreen*(SelectScreenCell-basedGPCRProfilingService),確認(rèn)(R)_(+)-維拉帕米氯化氫或(S)--維拉帕米氯化氫任一者(購(gòu)自臺(tái)灣生泰合成工業(yè)股份有限公司)，均可作為食欲素受體I或食欲素受體2的拮抗劑。在本試驗(yàn)中，依據(jù)SelectScreen系統(tǒng)制造商(即，Invitrogen)所提供的流程，分別在不同細(xì)胞株上進(jìn)行激動(dòng)劑與拮抗劑的分析試驗(yàn)，結(jié)果示于下表2。表3提供(R)-(+)-維拉帕米氯化氫或(S)-(-)-維拉帕米氯化氫分別對(duì)L-型鈣離子通道(包括源自心房和回腸組織的L-型鈣離子通道)、體抑素受體2及多巴胺D&受體(DopamineD2lReceptor)的結(jié)合親和性結(jié)果。在體抑素受體的組織分析中，(R)_(+)_維拉帕米氯化氫和(S)-(-)_維拉帕米氯化氫都表現(xiàn)出明顯的激動(dòng)劑活性，其EC5tl分別為1.611|1和0.IQuM0對(duì)L-型鈣離子通道來(lái)說(shuō)，在心房組織分析中，(R)_(+)_維拉帕米氯化氫和(S)-(-)-維拉帕米氯化氫都表現(xiàn)出明顯的拮抗劑活性，其IC5tl分別為21.9yM和6.2PM;在回腸組織分析中，(R)_(+)_維拉帕米氯化氫和(S)-(-)-維拉帕米氯化氫都表現(xiàn)出明顯的拮抗劑活性，其IC5tl分別為0.04i!M和6.8nM。在多巴胺Da受體的組織分析中，(R)-(+)-維拉帕米氯化氫和⑶-㈠-維拉帕米氯化氫都表現(xiàn)出明顯的拮抗劑活性，其IC5tl分別為5.97^11和1.4711|1。在以上這些數(shù)據(jù)中，(R)_(+)_維拉帕米氯化氫和(S)-㈠-維拉帕米氯化氫對(duì)體抑素受體2所表現(xiàn)出的激動(dòng)劑活性，以及對(duì)多巴胺Da受體所表現(xiàn)出的拮抗劑活性，都是本發(fā)明的新發(fā)現(xiàn)，迄今尚未有其它文獻(xiàn)提及。表I(R)_(+)_維拉帕米氯化氫和(S)維拉帕米氯化氫與食欲素受體I、食欲素受體2或鈉離子通道間的結(jié)合活性權(quán)利要求1.維拉帕米(verapamil)—種用以治療與食欲素受體I(OrexinReceptorI)、食欲素受體2(0rexinReceptor2)、體抑素受體2(SomatostatinReceptor2)或多巴胺D2L受體(DopamineD2lReceptor)相關(guān)的疾病或狀況的藥學(xué)組合物用途，包含維拉帕米(verapamil)及其藥學(xué)上可接受的輔劑，其中該維拉帕米可與以下任一種受體相結(jié)合食欲素受體I(OrexinReceptorI)、食欲素受體2(OrexinReceptor2)、體抑素受體2(SomatostatinReceptor2)或多巴胺D2L受體(DopamineD2lReceptor)。2.如權(quán)利要求I所述的用途藥學(xué)組合物，其中該維拉帕米是(R)_(+)_維拉帕米，(S)-(-)_維拉帕米，(R)-(+)-維拉帕米與(S)維拉帕米組成的混合物，其藥學(xué)上可接受的衍生物、立體異構(gòu)物、代謝物、鹽類或溶劑化物，或上述的組合。3.如權(quán)利要求12所述的用途藥學(xué)組合物，其中該維拉帕米是-(+)-維拉帕米，其藥學(xué)上可接受的衍生物、立體異構(gòu)物、代謝物、鹽類或溶劑化物，或上述的組合。4.如權(quán)利要求I所述的用途藥學(xué)組合物，其中該與食欲素受體I(OrexinReceptorI)或食欲素受體2(OrexinReceptor2)相關(guān)的疾病或狀況是以下任一種肥胖、偏頭痛、叢發(fā)性頭痛、猝睡癥(narcolepsy)、帕金森氏癥、阿茲海默氏癥、憂郁、成癮、焦慮、癌癥、糖尿病、失眠、大腸激躁癥(irritablebowelsyndrome)、神經(jīng)性痛(neuropathicpain)、疼痛、精神分裂癥(schizophrenia)、睡眠失調(diào)(sleepdisorder)、和妥瑞氏癥(Tourettsyndrom)。5.如權(quán)利要求I所述的用途藥學(xué)組合物，其中該與體抑素受體2(SomatostatinReceptor2)相關(guān)的疾病或狀況是以下任一種庫(kù)新氏癥候群(Crushing’ssyndrome)、促性腺素瘤(gonadotropinoma)、胃泌素瘤(gastrinoma)、卓-艾綜合癥候群(Zollinger-Ellisonsyndrome)、與愛滋相關(guān)的腹寫和狀況(hypersecretorydiarrhearelatedtoAIDSandotherconditions)、大腸激躁癥(irritablebowelsyndrome)、胰臟炎(pancreatitis)、克隆氏癥(Crohn’sdisease)、系統(tǒng)性硬化癥(systemicsclerosis)、甲狀腺癌(thyroidcancer)、干癬(psoriasis)、低血壓(hypotension)、恐慌癥(panicattacks)、硬皮癥(scleroderma)、腸阻塞(smallbowelobstruction)、胃食道逆流(gastroesophagealreflux)、十二指腸胃逆流(duodenogastricreflux)、葛瑞夫氏癥(Grave’sdisease)、多囊性卵巢癥候群(polycysticovarydisease)、上腸胃道出血(uppergastrointestinalbleeding)、膜臟假性囊腫(pancreaticpseudocyst)、胰性腹水(pancreaticascites)、白血病(leukemia)、腦膜瘤(meningioma)、惡病質(zhì)綜合癥(cancercachexia)、肢端肥大癥(acromegaly)、血管再阻塞(restenosis)、肝癌(hepatoma)、肺癌(lungcancer)、黑色素瘤(melanoma)、消痩(wasting)、第II型糖尿病(type2diabetes)、X癥候群(SyndromeX)、纖維化(fibrosis)、高脂血癥(hyperlipidemia)、高淀粉酶血癥(hyperamylinemia)、高泌乳激素血癥(hyperprolactinemia)、腦下腺腺瘤(prolactinomas)、叢發(fā)性頭痛、憂郁、神經(jīng)性痛(neuropathicpain)和疼痛。6.如權(quán)利要求I所述的用途藥學(xué)組合物，其中該與多巴胺D2L受體(DopamineD2lReceptor)相關(guān)的疾病或狀況是以下任一種精神分裂癥(schizophrenia)、焦慮、憂郁、偏頭痛、疼痛、帕金森氏癥、成癮和妥瑞氏癥(Tourettsyndrom)。7.—種維拉帕米于活體外與一個(gè)體體內(nèi)的一細(xì)胞的食欲素受體I(OrexinReceptorI)、食欲素受體2(OrexinReceptor2)、體抑素受體2(SomatostatinReceptor2)或多巴胺D2Ij受體(DopamineD2lReceptor)相結(jié)合的方法,包括對(duì)該個(gè)體該具有食欲素受體I、食欲素受體2、體抑素受體2或多巴胺D21j受體的細(xì)胞施用一有效量的維拉帕米(verapamil)及其藥學(xué)上可接受的輔劑，其中該維拉帕米是(R)_(+)_維拉帕米，(S)-(-)_維拉帕米，(R)-(+)-維拉帕米與(S)-(-)-維拉帕米組成的混合物，其藥學(xué)上可接受的衍生物、立體異構(gòu)物、代謝物、鹽類或溶劑化物，或上述的組合。8.如權(quán)利要求7所述的方法，其中該維拉帕米是(R)-(+)_維拉帕米，其藥學(xué)上可接受的衍生物、立體異構(gòu)物、代謝物、鹽類或溶劑化物，或上述的組合。維拉帕米作為體抑素受體2的激動(dòng)劑(agonist)的用途。維拉帕米作為食欲素受體I(OrexinReceptorI)、食欲素受體2(OrexinReceptor2)或多巴胺D21j受體的拮抗劑(antagonist)的用途。9.ー種用以治療一1摧患與食欲素受體I(OrexinReceptorI)、食欲素受體2(OrexinReceptor2)、體抑素受體2(SomatostatinReceptor2)或多巴胺D2l受體(DopamineD2lReceptor)相關(guān)的疾病或狀況的個(gè)體的方法，包含對(duì)該個(gè)體施用如權(quán)利要求I所述的藥學(xué)組合物。10.如權(quán)利要求9所述的方法，其中該維拉帕米是-(+)-維拉帕米，⑶-(_)-維拉帕米，(R)_(+)_維拉帕米與(S)維拉帕米組成的混合物，其藥學(xué)上可接受的衍生物、立體異構(gòu)物、代謝物、鹽類或溶劑化物，或上述的組合。11.如權(quán)利要求10所述的方法，其中該維拉帕米是(R)-(+)-維拉帕米，其藥學(xué)上可接受的衍生物、立體異構(gòu)物、代謝物、鹽類或溶劑化物，或上述的組合。12.如權(quán)利要求9所述的方法，其中該與食欲素受體l(0rexinReceptorI)或食欲素受體2(OrexinReceptor2)相關(guān)的疾病或狀況是以下任一種肥胖、偏頭痛、叢發(fā)性頭痛、猝睡癥(narcol印sy)、帕金森氏癥、阿茲海默氏癥、憂郁、成癮、焦慮、癌癥、糖尿病、失眠、大腸激躁癥(irritablebowelsyndrome)、神經(jīng)性痛(neuropathicpain)、疼痛、精神分裂癥(schizophrenia)、睡眠失調(diào)(sleepdisorder)、和妥瑞氏癥(Tourettsyndrome)。13.如權(quán)利要求9所述的方法,其中該與體抑素受體2(SomatostatinReceptor2)相關(guān)的疾病或狀況是以下任ー種庫(kù)新氏癥候群(Crushing’ssyndrome)、促性腺素瘤(gonadotropinoma)、胃泌素瘤(gastrinoma)、卓-艾綜合癥候群(Zollinger-Ellisonsyndrome)、與愛滋相關(guān)的腹寫和狀況(hypersecretorydiarrhearelatedtoAIDSandotherconditions)、大腸激躁癥(irritablebowelsyndrome)、膜臟炎(pancreatitis)、克隆氏癥(Crohn’sdisease)、系統(tǒng)性硬化癥(systemicsclerosis)、甲狀腺癌(thyroidcancer)、干癖(psoriasis)、低血壓(hypotension)、恐慌癥(panicattacks)、硬皮癥(scleroderma)、腸阻塞(smallbowelobstruction)、胃食道逆流(gastroesophagealreflux)、十二指腸胃逆流(duodenogastricreflux)、葛瑞夫氏癥(Grave，sdisease)、多囊性卵巢癥候群(polycysticovarydisease)、上腸胃道出血(uppergastrointestinalbleeding)、胰臟假性囊腫(pancreaticpseudocyst)、胰性腹水(pancreaticascites)、白血病(leukemia)、腦膜瘤(meningioma)、惡病質(zhì)綜合癥(cancercachexia)、肢端肥大癥(acromegaly)、血管再阻塞(restenosis)、肝癌(hepatoma)、肺癌(lungcancer)、黑色素瘤(melanoma)、消瘦(wasting)、第II型糖尿病(type2diabetes)、X癥候群(SyndromeX)、纖維化(fibrosis)、高脂血癥(hyperlipidemia)、高淀粉酶血癥(hyperamylinemia)全文摘要在此揭示一種可用來(lái)治療與食欲素受體1、食欲素受體2、體抑素受體2或多巴胺D2L受體相關(guān)的疾病或狀況的新穎藥學(xué)組合物及方法。所述方法包含對(duì)罹患與食欲素受體1(OrexinReceptor1)、食欲素受體2(OrexinReceptor2)、體抑素受體2(SomatostatinReceptor2)或多巴胺D2L受體(DopamineD2LReceptor)相關(guān)的疾病或狀況的個(gè)體，施用一有效量的維拉帕米(verapamil)及其藥學(xué)上可接受的輔劑；其中該維拉帕米可與該個(gè)體腦部的食欲素受體1(OrexinReceptor1)、食欲素受體2(OrexinReceptor2)、體抑素受體2(SomatostatinReceptor2)或多巴胺D2L受體(DopamineD2LReceptor)結(jié)合。文檔編號(hào)A61P3/10GK102639130SQ201080051605公開日2012年8月15日申請(qǐng)日期2010年10月25日優(yōu)先權(quán)日2009年11月10日發(fā)明者冼光祖,李懷正,林榮錦,王錫杰申請(qǐng)人:晟德大藥廠股份有限公司