專利名稱：釋放特征不同的植入裝置及制造和使用該裝置的方法
釋放特征不同的植入裝置及制造和使用該裝置的方法相關(guān)申請的交叉引用本申請基于先前于2009年9月17日提交的第61/243，303號(hào)美國臨時(shí)申請并要求該臨時(shí)申請的優(yōu)先權(quán)權(quán)益，其全部內(nèi)容在此通過引用的方式并入。背景植入物制劑可被設(shè)計(jì)為將生物活性劑釋放到受治療者的流體或組織中。有用的制劑是包括隨著聚合物生物降解而釋放生物活性劑的聚合物的那些制劑。聚合物的一個(gè)目的是限制水的流入，這轉(zhuǎn)而控制生物活性劑的溶解和之后生物活性劑從植入基質(zhì)的釋放。雖然聚合物提供了許多優(yōu)點(diǎn)，諸如限制水流入，但是可能難以提供有效達(dá)到目標(biāo)的或有效的釋放特征(release profile)的合適的聚合物制劑。在藥學(xué)領(lǐng)域中需要多種不同的釋放特征，其通常取決于待治療的受治療者的變量及疾患的具體特征。遺憾的是，基于單一植入物 組合物的典型的藥物遞送策略常常不能滿足變化的釋放特征的需求。這樣，對可有效提供期望的釋放特征而沒有過度的制造限制的藥物遞送策略存在需求。本發(fā)明滿足了這些需求以及其它需求。概述本文所描述的是植入裝置、包括植入裝置的試劑盒以及制造及使用該裝置和試劑盒的方法。在一個(gè)方面，多個(gè)植入裝置包括至少兩個(gè)展現(xiàn)生物活性劑的不同釋放特征的植入物。在另一個(gè)方面，植入裝置包括一個(gè)或多個(gè)鄰接的聚合物主體，其中聚合物主體中的至少兩個(gè)提供生物活性劑的不同的釋放特征。在另一個(gè)方面，試劑盒包括一個(gè)或多個(gè)所公開的植入裝置。在另一個(gè)方面，向受治療者遞送生物活性劑的方法包括對受治療者施用一個(gè)或多個(gè)所公開的植入裝置。本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)將部分地陳述于以下描述中，且部分地將由說明書而變得明顯，或可由下述各方面的實(shí)踐而得知。下述優(yōu)點(diǎn)將通過所附權(quán)利要求書中具體指明的要素和組合來實(shí)現(xiàn)并獲得。應(yīng)理解，上述一般描述及以下詳細(xì)描述僅是示例性的和解釋性的，而不是限制性的。附圖簡述圖IA-C是示例性的植入裝置的圖。圖2A-D是包括鄰接的聚合物主體的示例性植入裝置的圖。圖3是顯示從具有相似的藥物負(fù)載但不同的聚合物的制劑中釋放的累積的戈舍瑞林的曲線圖。圖4是顯示從由相同的聚合物但不同的藥物負(fù)載制造的制劑中釋放的累積的戈舍瑞林的曲線圖。圖5是顯示從由變化的藥物負(fù)載和聚合物制造的制劑中釋放的累積的戈舍瑞林的曲線圖。圖6是顯示從具有變化的藥物負(fù)載和聚合物的制劑中釋放的累積的戈舍瑞林的曲線圖。詳細(xì)描述
在公開和描述本發(fā)明的化合物、組合物、復(fù)合材料、物品、設(shè)備和/或方法之前，應(yīng)理解，下述方面不限于特定的化合物、組合物、復(fù)合材料、物品、設(shè)備、方法或者用途，因?yàn)檫@些當(dāng)然可變化。還應(yīng)該理解，本文所用的術(shù)語僅是為了描述特定方面的目的，而不意圖是限制性的。在本說明書中及以下權(quán)利要求書中，將參考許多術(shù)語，這些術(shù)語將被定義為具有以下含義除非上下文另外要求，在整個(gè)本說明書中，詞“包括(comprise) ”或變化形式諸如“包括(comprises) ”或“包括(comprising) ”將被理解為暗示包含所指整數(shù)或步驟或整數(shù)或步驟的組，但不排除任何其他整數(shù)或步驟或整數(shù)或步驟的組。必須注意，如說明書和所附的權(quán)利要求書中所使用的，單數(shù)形式“一(a)”、“一(an)”及“該(the)”包括復(fù)數(shù)指示物，除非上下文另外清楚指出。因此，例如，對“一種生物活性劑”的提及包括兩種或更多種此類劑的混合物等等。
“任選的”或“任選地”表示隨后所描述的事件或情況可能發(fā)生或可不發(fā)生，且描述包括其中發(fā)生該事件或情況的情形和其中不發(fā)生該事件或情況的情形。范圍在本文中可表示為從“約”一個(gè)特定值、和/或到“約”另一個(gè)特定值。當(dāng)表示這種范圍時(shí)，另一方面包括從該一個(gè)特定值和/或到該其他特定值。類似地，當(dāng)數(shù)值通過使用先行詞“約”表示為近似值時(shí)，應(yīng)理解的是，該特定值形成另一方面。應(yīng)進(jìn)一步理解的是，每個(gè)范圍的端點(diǎn)在與另一端點(diǎn)相關(guān)和獨(dú)立于另一端點(diǎn)的兩方面是有意義的。除非明確相反指明，否則組分的重量百分比是基于包括該組分的制劑或組合物的總重量。如本文所用的，“植入裝置”指由聚合物構(gòu)成的大體固體的裝置，所述聚合物在聚合物中和/或表面上具有生物活性劑。植入裝置可以是任何尺寸。在一些實(shí)例中，植入裝置可被如此確定尺寸以便安裝在注射裝置諸如套管針內(nèi)。植入裝置也可包括其它添加劑、表面處理劑、涂層及類似物。可通過任何合適的途徑對受治療者施用植入裝置，包括通過注射、口服施用及類似途徑。術(shù)語“可生物相容的”指對受治療者基本上無毒的物質(zhì)?！吧锟山到獾摹痹诖送ǔＶ笇⑽g解為可溶性物質(zhì)或在生理?xiàng)l件下降解為本身對受治療者無毒的(可生物相容的)并能夠被受治療者代謝、消除或排泄的較小單元或化學(xué)物質(zhì)的材料?！吧锘钚詣敝妇哂猩锘钚缘膭Ｉ飫┛杀挥糜谥委?、診斷、治愈、緩解、預(yù)防(即，預(yù)防性地)、改善、調(diào)節(jié)疾病、疾患、感染等等或?qū)ζ渚哂衅渌幸孀饔?。“可釋放的生物活性劑”是可從所公開的聚合物中釋放的劑。生物活性劑還包括影響受治療者的結(jié)構(gòu)或功能的那些物質(zhì)，或在被放置于預(yù)定的生理環(huán)境之后變?yōu)樯锘钚缘幕蛏锘钚愿鼜?qiáng)的前藥。如本文所用的，“釋放特征”指隨著時(shí)間從植入裝置中釋放出來的生物活性劑的量。因此，釋放特征不同的兩個(gè)或更多個(gè)植入裝置或聚合物主體將隨著時(shí)間而釋放不同量的同一生物活性劑?？赏ㄟ^利用本領(lǐng)域中已知的方法測量隨著時(shí)間而釋放的生物活性劑的量來確定釋放特征。當(dāng)比較兩個(gè)不同的植入裝置或聚合物主體的釋放特征時(shí)，可能有用的是，繪制從每個(gè)裝置或主體中釋放出來的生物活性劑的量，并比較每條曲線以確定是否兩個(gè)不同的植入裝置或聚合物主體展現(xiàn)出相同的或不同的釋放特征。展現(xiàn)不同的釋放特征的兩個(gè)或更多個(gè)裝置或主體將展現(xiàn)出清楚地不同的釋放特征。例如，不同的釋放特征可以由在釋放期間的任何時(shí)候釋放的(或剩余的)生物活性劑的不同的量表征。當(dāng)比較兩個(gè)或更多個(gè)植入裝置或聚合物時(shí)，在釋放期間的任何時(shí)候釋放的生物活性劑的量可相差至少I %、5%、10%、20%、30%、40%、50%、60%或更大，包括100%或更大的差異。如本文所用的，植入裝置的“部分”指植入裝置的部件。當(dāng)植入裝置具有“部分”時(shí)，至少兩個(gè)部分的釋放特征有差異。在一些實(shí)例中，“部分”指植入裝置的橫截面、植入裝置的段或其組合。在特定的實(shí)例中，“部分”指包括至少一個(gè)其它橫截面部分的植入裝置的橫截面(例如，兩個(gè)或四個(gè)橫截面部分)。在另一個(gè)特定的實(shí)例中，“部分”指由一個(gè)或多個(gè)端部限定的植入裝置的段，其中端部的至少一個(gè)鄰接另一個(gè)部分的端部，即，與另一個(gè)部分的端部物理地相連。每個(gè)段自身可包括一個(gè)或多個(gè)部分，諸如橫截面。如本文所用的，“試劑盒”指包含一個(gè)或多個(gè)所公開的植入裝置的包裝。試劑盒的植入裝置可以任選地存在于合適的藥物載體中。試劑盒的包裝可以是任何合適的包裝材 料，諸如無菌包裝、注射器或套管針等等。公開了可用于公開的方法和組合物、可與其聯(lián)用、可用于其制備或?yàn)槠洚a(chǎn)物的化合物、組合物和組分。這些和其他材料在本文公開,應(yīng)理解的是，當(dāng)公開這些材料的組合、子集、相互作用、組等等時(shí)，盡管可能沒有明確公開這些化合物的每種不同的單獨(dú)和共同的組合和排列的具體指代物，但本文具體地預(yù)期和描述每一種。例如，如果公開和討論大量不同聚合物和劑，除非相反地具體指明，否則具體地預(yù)期聚合物和劑的各自和每一種組合和排列。如此，如果公開了一類分子A、B和C以及公開了一類分子D、E和F和組合分子的一個(gè)實(shí)例A-D，則即使沒有單獨(dú)列舉每一種，也單獨(dú)和共同地預(yù)期每一種。如此，在這一實(shí)例中，具體地預(yù)期組合A-E、A-F、B-D、B-E、B_F、C_D、C-E和C-F的每一種，且應(yīng)被認(rèn)為從A、B和C ;D、E和F ;和實(shí)例組合A-D的公開內(nèi)容公開。類似地，還具體地預(yù)期和公開這些的任何子集或組合。如此，例如，具體地預(yù)期A-E、B-F和C-E的亞組，并應(yīng)被認(rèn)為從A、B和C ;D、E和F ;和實(shí)例組合A-D的公開內(nèi)容公開。這一概念適用于本公開內(nèi)容的所有方面，包括但不限于，制備和使用公開的組合物的方法中的各步驟。如此，如果存在可進(jìn)行的多種另外步驟，應(yīng)理解的是，這些另外步驟的每一個(gè)可與公開的方法的任何具體實(shí)施方案或?qū)嵤┓桨傅慕M合一起進(jìn)行，且具體地預(yù)期每種這樣的組合并應(yīng)被認(rèn)為是公開的。本發(fā)明涉及用于獲得生物活性劑的期望的釋放特征的植入裝置。在一個(gè)方面，可對受治療者施用多個(gè)植入裝置，其中植入裝置的至少兩個(gè)對給定的生物活性劑提供不同的釋放特征。通過使用提供與其它植入裝置相比不同的釋放特征的至少兩個(gè)植入裝置，該多個(gè)植入裝置的釋放特征相對于全部單獨(dú)地展現(xiàn)相同的釋放特征的多個(gè)植入裝置將是不同的，或相對于能夠展現(xiàn)僅僅單一釋放特征的單獨(dú)植入裝置將是不同的。當(dāng)組合使用多個(gè)植入裝置或多個(gè)植入裝置共同存在于試劑盒中時(shí)，植入裝置可具有相同的尺寸和/或形狀，或具有不同的尺寸和/或形狀。在另一個(gè)方面，多個(gè)模塊化聚合物部分可鄰接成單一植入裝置，其中聚合物部分的至少兩個(gè)展現(xiàn)出不同的釋放特征。根據(jù)該方面，形成的聚合物部分可彼此連接以提供單一單元。在類似的方面，可通過將兩個(gè)或更多個(gè)聚合物共同制造在單一單元中來制備植入裝置，其中聚合物的至少兩個(gè)展現(xiàn)出不同的釋放特征。根據(jù)期望的釋放特征，這種模塊化的或共同制造的單一單元植入裝置又可單獨(dú)地使用或與其它植入裝置聯(lián)合使用。如將理解的，可通過本發(fā)明獲得大量的釋放特征。通常，本文所述的植入裝置考慮到多個(gè)受控釋放特征、延長釋放特征、修飾釋放(modified-release)特征、持續(xù)釋放特征、脈沖式釋放特征、延遲釋放特征或程序釋放特征，這些釋放特征可通過使用多個(gè)植入裝置、可被鄰接的多個(gè)聚合物主體或其組合來提供。植入裝置通常包括一個(gè)或多個(gè)生物可降解的聚合物主體，所述聚合物主體在其中或表面上具有可釋放的生物活性劑。植入裝置植入受治療者中之后，生物活性劑從聚合物主體中釋放出來，然后提供期望的治療結(jié)果。植入裝置的聚合物主體可包括任何合適的可生物相容的和生物可降解的或生物不可降解的聚合物。聚合物可以是均聚物或共聚物，包括嵌段或嵌段的共聚物或三聚物、無規(guī)共聚物或無規(guī)三聚物、星形聚合物或樹枝狀聚合物。根據(jù)聚合物主體的期望性質(zhì)，可以使用任何期望分子量的聚合物。在某些方面，如果需要高強(qiáng)度聚合物主體，那么可以使用例如高分子量的聚合物以滿足強(qiáng)度要求。在其它方面，例如，當(dāng)需要聚合物的吸收時(shí)間而不需要 材料強(qiáng)度時(shí)，可以使用低分子量或中等分子量的聚合物。鑒于分子量影響生物可降解的聚合物的生物降解速率，聚合物的分子量可能是重要的。對于生物活性劑釋放的擴(kuò)散機(jī)制，聚合物應(yīng)該在全部藥物從聚合物中釋放出來之前保持完好，然后降解。藥物也可隨著聚合物的生物蝕解而從聚合物中釋放出來。通過恰當(dāng)?shù)剡x擇聚合物材料，聚合物制劑可被制成使得所得到的聚合物既展現(xiàn)出擴(kuò)散釋放性質(zhì)又展現(xiàn)出生物降解釋放性質(zhì)?？赏ㄟ^本領(lǐng)域中已知的方法來測量分子量，所述方法包括凝膠滲透色譜法、粘度法、光散射法等等方法。聚合物主體的聚合物可制成當(dāng)存在于受治療者或生物培養(yǎng)基中時(shí)以便在期望的時(shí)間間隔內(nèi)降解。在一些方面，時(shí)間間隔可從約小于一天至約I個(gè)月。更長的時(shí)間間隔可延長至6個(gè)月，包括例如聚合物從約> O至約6個(gè)月降解，或從約I個(gè)月至約6個(gè)月降解。在其它方面，聚合物可在長達(dá)2年或更長的較長的時(shí)間間隔內(nèi)降解，包括例如從約> O至約2年，或從約I個(gè)月至約2年。如以上所討論的，期望的生物活性劑的釋放機(jī)制可影響聚合物的選擇和/或每個(gè)植入裝置或其部分的選擇。例如，可選擇可生物相容的聚合物以便在植入裝置被植入受治療者之后以期望的逝去時(shí)間釋放生物活性劑或允許生物活性劑從可生物相容的聚合物中釋放。例如，聚合物可被選擇為在生物活性劑開始減小其活性之前，當(dāng)生物活性劑的活性開始減小時(shí)，當(dāng)生物活性劑的活性部分地減小例如減小至少25%、至少50%或至少75%時(shí)，當(dāng)生物活性劑的活性基本減小，或當(dāng)生物活性劑完全用光或不再具有活性時(shí)，釋放生物活性劑或允許生物活性劑釋放。合適的聚合物的實(shí)例包括而不限于聚酯、聚羥基鏈烷酸酯(polyhydroxyalkanoates)、聚輕基丁酸酯、聚二嚼燒酮、聚輕基戍酸酯、聚酐、聚原酸酯、聚磷腈、聚磷酸酯(polyphosphate)、聚磷酸酯(polyphosphoester)、聚二卩惡燒酮、聚磷酸酯(polyphosphoester)、聚磷酸酯(polyphosphate)、聚膦酸酯(polyphosphonate)、聚磷酸酯(POIyphosphate)、聚輕基鏈燒酸酯、聚碳酸酯、聚燒基碳酸酯、聚原碳酸酯、聚酯酰胺、聚酰胺、聚胺、多肽、聚氨酯、聚亞烷基烷基化物(polyalkylene alkylates)、聚亞烷基草酸酯、聚亞烷基琥珀酸酯、聚羥基脂肪酸、聚縮醛、聚氰基丙烯酸酯、聚縮酮、聚醚酯、聚醚、聚亞烷基二醇、聚環(huán)氧烷、聚乙二醇、聚環(huán)氧乙烷、多肽、多糖或聚乙烯吡咯烷酮。其它生物不可降解的但持久的聚合物包括而不限于乙烯-醋酸乙烯酯共聚物、聚四氟乙烯、聚丙烯、聚乙烯及類似物。同樣，其它合適的生物不可降解的聚合物包括而不限于硅酮和聚氨酯。植入裝置可包括多種多糖諸如纖維素、改性纖維素包括乙基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、甲基纖維素或羥丙基甲基纖維素。植入裝置還可包括淀粉酶、淀粉、麥芽糖糊精、糖原、殼多糖、改性多糖諸如疏水性改性多糖。疏水性改性多糖的實(shí)例包括由C1-Cltl烷基側(cè)鏈、飽和側(cè)鏈、不飽和側(cè)鏈、脂肪酸側(cè)鏈或類似側(cè)鏈進(jìn)行疏水性改性的麥芽糖糊精。合適的聚合物的其它特定的實(shí)例包括CAMEO聚合物(酯-酰胺聚合物)、P0LYACTIVE聚合物，和SYNBI0SYS聚合物(酯-氨基甲酸乙酯聚合物)。另外的實(shí)例包括含有或不含側(cè)鏈的聚酯，包括聚乙交酯、具有側(cè)鏈甲基的聚丙交酯和具有C2-C12側(cè)鏈的乙交酯，諸如己基修飾的乙交酯。合適的聚合物的另外的特定的實(shí)例包括聚丙交酯、聚乙交酯、丙交酯-乙交酯 共聚物、聚己內(nèi)酯、聚原酸酯、聚磷腈、聚羥基丁酸酯或含有聚羥基丁酸酯的共聚物、丙交酯-己內(nèi)酯共聚物、聚碳酸酯、聚酯酰胺、聚酐、聚二噁烷酮、聚亞烷基烷基化物、聚乙二醇和聚原酸酯的共聚物、生物可降解的聚氨酯、聚氨基酸、聚酰胺、聚酯酰胺、聚醚酯、聚縮醛、聚氰基丙烯酸酯、聚氧乙烯/聚氧丙烯共聚物、聚縮醛、聚縮酮、聚磷酸酯、聚羥基戊酸酯或含有聚羥基戊酸酯的共聚物、聚亞烷基草酸酯、聚亞烷基琥珀酸酯、聚馬來酸及其共聚物、三聚物、組合或共混物中的一種或多種。當(dāng)需要嵌段共聚物時(shí)，有用的生物可降解的聚合物的實(shí)例是包括親水性或水溶性聚合物包括但不限于聚乙二醇(PEG)或聚乙烯吡咯烷酮(PVP)的一個(gè)或多個(gè)嵌段，聯(lián)合包括丙交酯、乙交酯、己內(nèi)酯或其組合的另外的可生物相容的或生物可降解的聚合物的一個(gè)或多個(gè)嵌段的那些聚合物。在優(yōu)選的方面，有用的生物可降解的聚合物是包括乳酸、乙醇酸、丙交酯、乙交酯、己內(nèi)酯、羥基丁酸酯、羥基戊酸酯、二噁烷酮、聚乙二醇(PEG)、聚環(huán)氧乙烷或其組合中的一個(gè)或多個(gè)殘基的那些聚合物。在又一個(gè)方面，有用的生物可降解的聚合物是包括丙交酯、乙交酯、己內(nèi)酯或其組合中的一個(gè)或多個(gè)殘基的那些聚合物?；诒货サ木酆衔锟砂ㄈ魏伪货埢?，包括丙交酯的所有外消旋形式和立體特異性形式，包括但不限于L-丙交酯、D-丙交酯和D，L-丙交酯或其混合物。包括丙交酯的有用的聚合物包括但不限于聚L-丙交酯、聚D-丙交酯和聚DL-丙交酯；及丙交酯-乙交酯共聚物，包括L-丙交酯-乙交酯共聚物、D-丙交酯-乙交酯共聚物，和DL-丙交酯-乙交酯共聚物；或其共聚物、三聚物、組合或共混物。丙交酯/乙交酯聚合物可通過經(jīng)由丙交酯單體和乙交酯單體的開環(huán)的熔體聚合而方便地制備。另外，外消旋的DL-丙交酯聚合物、L-丙交酯聚合物和D-丙交酯聚合物是市售的。L-聚合物是比DL-聚合物更多結(jié)晶的且吸收更慢。除包括乙交酯及DL-丙交酯或L-丙交酯的共聚物之外，L-丙交酯和DL-丙交酯的共聚物是市售的。丙交酯或乙交酯的均聚物也是市售的。在特定的方面，當(dāng)生物可降解的聚合物是丙交酯-乙交酯共聚物或聚丙交酯和聚乙交酯的混合物時(shí)，聚合物中丙交酯和乙交酯的量可以變化。在另一個(gè)方面，生物可降解的聚合物含有0-100摩爾％、40-100摩爾％、50-100摩爾％、60_100摩爾％、70_100摩爾％或80-100摩爾％的丙交酯及0-100摩爾％、0-60摩爾％、10-40摩爾％、20_40摩爾％或30-40摩爾％的乙交酯，其中丙交酯和乙交酯的量是100摩爾％。在又一方面，生物可降解的聚合物可以是聚丙交酯、95 5的丙交酯-乙交酯共聚物、85 15的丙交酯-乙交酯共聚物、75 25的丙交酯-乙交酯共聚物、65 35的丙交酯-乙交酯共聚物或50 50的丙交酯-乙交酯共聚物，其中比是摩爾比。在另一個(gè)方面，聚合物可以是聚己內(nèi)酯或丙交酯-己內(nèi)酯共聚物。在一個(gè)方面，聚合物可以是丙交酯-己內(nèi)酯共聚物，在不同的方面，其可以是95 5的丙交酯-己內(nèi)酯共聚物、85 15的丙交酯-己內(nèi)酯共聚物、75 25的丙交酯-己內(nèi)酯共聚物、65 35的丙交酯-己內(nèi)酯共聚物或50 50的丙交酯-己內(nèi)酯共聚物，其中比是摩爾比。植入裝置使用的生物活性劑不是關(guān)鍵性的，且可以使用很多種類的生物活性劑。通常，生物活性劑是從植入裝置或其部分中釋放出來的劑，通常隨著裝置降解或生物蝕解而釋放，但也可通過簡單的擴(kuò)散機(jī)制或其它機(jī)制而釋放。在一個(gè)方面，聚合物和生物活性劑的加工可在使得該劑被密切地混合或者例如均勻地或基本均勻地分散在整個(gè)聚合物中的條件下進(jìn)行?？蛇x擇地，聚合物和生物活性劑的加工可在使得該劑定位于聚合物主體或植入裝置的僅僅一部分或幾部分之上或之中的條件下進(jìn)行。因此，聚合物可包括富含生物活 性劑的區(qū)域，及不那么富含的區(qū)域。植入裝置可單一地或聯(lián)合地包括大量生物活性劑。 可以使用能夠從聚合物釋放到鄰近組織或液體中的不同形式的生物活性劑。為此，可將液體或固體生物活性劑摻入到本文所述的植入物中。生物活性劑是至少極輕微水溶性的，且優(yōu)選為中等水溶性的。生物活性劑可包括活性成分的鹽。這樣，生物活性劑可以是酸性鹽、堿性鹽或兩性鹽。其可以是非離子分子、極性分子或能夠氫鍵合的分子絡(luò)合物。生物活性劑可被包括在例如不帶電荷的分子、分子絡(luò)合物、鹽、醚、酯、酰胺、聚合物藥物共軛物形式或其它形式的組合物中以提供有效的生物活性或生理活性。摻入到本文系統(tǒng)中的生物活性劑的實(shí)例包括但不限于肽、蛋白諸如激素、酶、抗體、抗體片段、抗體共軛物、核酸諸如適體、iRNA、siRNA, DNA、RNA、反義核酸或類似核酸(antisense nucleic acid or the like)、反義核酸類似物和類似核酸類似物(antisensenucleic acid analogs or the like) ,VEGF抑制劑、大環(huán)內(nèi)酯、多巴胺激動(dòng)劑、多巴胺拮抗齊U、低分子量化合物、或高分子量化合物。預(yù)期用于公開的植入物中使用的生物活性劑包括促合成代謝劑、抗酸劑、抗哮喘劑、抗膽固醇血癥(anti-cholesterolemic)和抗脂質(zhì)劑、抗凝血?jiǎng)?、抗驚厥劑、抗腹瀉劑、止吐藥、抗感染藥包括抗菌劑和抗微生物劑、抗炎劑、抗躁狂齊IJ、抗代謝劑、抗惡心藥、抗腫瘤藥、抗肥胖劑、解熱劑和止痛劑、解痙劑、抗血栓形成劑、止咳劑、抗尿酸血癥劑、抗心絞痛劑、抗組胺劑、食欲抑制劑、生物制劑、腦擴(kuò)張劑、冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張劑、支氣管擴(kuò)張劑、細(xì)胞毒性劑、減充血藥、利尿劑、診斷劑、紅細(xì)胞生成劑、祛痰劑、胃腸鎮(zhèn)靜劑、高血糖癥藥、安眠藥、低血糖癥藥、免疫調(diào)節(jié)劑、離子交換樹脂、瀉藥、礦物補(bǔ)充劑、粘液溶解劑、神經(jīng)肌肉藥、外周血管擴(kuò)張劑、精神藥物、鎮(zhèn)靜劑、興奮劑、甲狀腺劑和抗甲狀腺藥、組織生長劑、子宮松弛藥、維生素或抗原物質(zhì)。其它生物活性劑包括雄激素抑制劑、多糖、生長因子、激素、抗血管發(fā)生因子、右美沙芬、氫溴酸右美沙芬、諾司卡品、檸檬酸咳必清、鹽酸氯苯達(dá)諾、馬來酸氯苯吡胺、酒石酸苯茚胺、馬來酸吡拉明、琥珀酸多西拉敏、檸檬酸芐苯醇胺、鹽酸苯腎上腺素、鹽酸苯丙醇胺、鹽酸假麻黃堿、麻黃堿、磷酸可待因、硫酸可待因嗎啡、礦物補(bǔ)充物、消膽胺、N-乙?；蒸斂ㄒ虬?、對乙酰氨基酚、阿司匹林、布洛芬、苯丙醇胺鹽酸鹽、咖啡因、愈創(chuàng)木酚甘油醚、氫氧化鋁、氫氧化鎂、肽、多肽、蛋白、氨基酸、激素、干擾素、細(xì)胞因子和疫苗?？捎米髦踩胛镏械纳锘钚詣┑拇硇运幬锇ǖ幌抻陔乃幬铩⒌鞍姿幬铩⒚撁舨牧?、抗原、抗感染劑諸如抗生素、抗微生物藥、抗病毒藥、抗菌藥、抗寄生蟲藥、抗真菌物質(zhì)及其組合、抗過敏藥、雄激素類固醇、減充血藥、安眠藥、類固醇抗炎劑、抗膽堿能藥、擬交感神經(jīng)藥、鎮(zhèn)靜劑、縮瞳藥、心理興奮劑、安定藥、疫苗、雌激素、促孕劑、體液因素(humoralagent)、前列腺素、鎮(zhèn)痛劑、鎮(zhèn)痙劑、抗瘧疾藥、抗組胺藥、心臟作用藥、非類固醇抗炎劑、抗帕金森藥、抗高血壓藥、β_腎上腺素能阻滯劑、營養(yǎng)藥及苯并菲啶生物堿類。劑還可以是能夠作為興奮劑、鎮(zhèn)靜劑、安眠藥、鎮(zhèn)痛劑、抗驚厥劑等等起作用的物質(zhì)。其它生物活性劑包括但不限于止痛劑諸如對乙酰氨基酚、乙酰水楊酸和類似物；麻醉劑諸如利多卡因、賽羅卡因和類似物；減食欲劑諸如右甲狀腺素、酒石酸苯甲曲秦和類似物；抗關(guān)節(jié)炎藥諸如甲基強(qiáng)的松龍、布洛芬和類似物；平喘藥諸如硫酸叔丁喘寧、茶堿、麻黃素和類似物；抗生素諸如磺胺異噁唑、青霉素G、氨芐西林、頭孢菌素類、阿米卡星、慶大霉素、四環(huán)素類、氯霉素、紅霉素、氯林肯霉素、異煙肼、利福平和類似物；抗真菌藥諸如兩性霉素B、制霉菌素、甲酮康唑和類似物；抗病毒藥諸如阿昔洛韋、金剛烷胺和類似 物；抗癌劑諸如環(huán)磷酰胺、氨甲蝶呤、依曲替酯和類似物；抗凝血?jiǎng)┲T如肝素、華法令和類似物；抗驚厥藥諸如苯妥英鈉、安定和類似物；抗抑郁藥諸如異卡波肼、阿莫沙平和類似物；抗組胺藥諸如鹽酸苯海拉明、馬來酸氯苯吡胺和類似物；激素諸如胰島素、孕激素、雌激素、皮質(zhì)激素、糖皮質(zhì)激素、雄激素和類似物；鎮(zhèn)定劑諸如thorazine、安定、鹽酸氯丙嗪、利血平、鹽酸氯氮卓(chlordiazepoxide HCl)和類似物；鎮(zhèn)疫藥諸如顛爺生物堿類、鹽酸雙環(huán)胺和類似物；維生素和礦物質(zhì)諸如必需氨基酸、鈣、鐵、鉀、鋅、維生素B12和類似物；心血管藥物諸如鹽酸哌唑嗪、硝酸甘油、鹽酸普萘洛爾、鹽酸肼苯噠嗪、胰脂酶、琥珀酸脫氫酶和類似物；肽和蛋白諸如LHRH、生長激素抑制素、降鈣素、生長激素、胰高血糖素樣肽、生長釋放因子、血管緊張素、FSH、EGF、骨形態(tài)形成性蛋白(BMP)、促紅細(xì)胞生成素(EPO)、干擾素、白介素、膠原、纖維蛋白素原、胰島素、因子VIII、因子ix、Enbrel 、Rituxan 、Herceptin8> α -葡糖苷酶、Cerazyme/ Ceredose'加壓素、ACTH、人血清白蛋白、Y-球蛋白、結(jié)構(gòu)蛋白(structural protein)、血液產(chǎn)物蛋白、復(fù)合蛋白、酶、抗體、單克隆抗體及類似物；前列腺素；核酸；碳水化合物；脂肪；麻醉藥諸如嗎啡、可待因及類似物，精神治療藥物(psychotherapeutics);抗_疾藥、L-多巴、利尿劑諸如利尿磺胺、螺旋內(nèi)酯及類似物；抗?jié)兯幹T如鹽酸雷尼替丁、鹽酸西米替丁及類似物。生物活性劑也可以是免疫調(diào)節(jié)劑，包括例如細(xì)胞因子、白介素、干擾素、集落刺激因子、腫瘤壞死因子及類似物；過敏原諸如貓皮屑、樺樹花粉、房塵螨、草花粉(grasspollen)及類似物；細(xì)菌生物體的抗原諸如肺炎鏈球菌(Streptococcus pneumoniae)、流感嗜血桿菌(Haemophilus inf luenzae)、金黃色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、釀胺鏈球菌(Streptococcus pyrogenes)、白喉棒狀桿菌(Corynebacterium diphtheriae)、單核細(xì)胞增生利斯特氏菌(Listeria monocytogenes)、炭疽芽胞桿菌(Bacillusanthracis)、破傷風(fēng)梭菌(Clostridium tetani)、肉毒梭菌(Clostridium botulinum)、產(chǎn)氣莢膜梭菌(Clostridium perfringens)、腦膜炎奈瑟氏球菌(Neisseria meningitides)、淋病奈瑟氏球菌(Neisseria gonorrhoeae)、變異鏈球菌(Streptococcus mutans)、銅綠假單胞菌(Pseudomonas aeruginosa)、傷寒沙門氏菌(Salmonella typhi)、副流感嗜血桿菌(Haemophilus parainfluenzae)、百日咳博德特氏菌(Bordetella pertussis)、土拉熱弗朗西絲氏菌(Francisella tularensis)、鼠疫耶爾森氏菌(Yersinia pestis)、霍亂弧菌(Vibrio cholerae)、嗜肺軍團(tuán)菌(Legionella pneumophila)、結(jié)核分枝桿菌(Mycobacterium tuberculosis)、麻風(fēng)分枝桿菌(Mycobacterium leprae)、蒼白密螺旋體(Treponema pallidum)、問號(hào)鉤端螺旋體(Leptspirosis interrogans)、布氏疏螺旋體(Borrelia burgdorferi)、空腸彎曲桿菌(Campylobacter jejuni)及類似物；諸如以下的病毒的抗原天花、甲型和乙型流感、呼吸道合胞病毒(respiratory sypcytial)、副流感、麻疹、HIV、SARS、水痘帶狀皰疹、單純皰疹I(lǐng)和2、巨細(xì)胞病毒(cytomeglavirus)、EB病毒(Epstein-Barr)、輪狀病毒、鼻病毒、腺病毒、乳頭瘤病毒、脊髓灰質(zhì)炎病毒、腮腺炎病毒、狂犬病、風(fēng)疹、柯薩奇病毒、馬腦炎、日本腦炎、黃熱病、立夫特山谷熱、淋巴細(xì)胞性脈絡(luò)叢腦膜炎、乙型肝炎及類似物；諸如這樣的真菌生物體、原生動(dòng)物生物體及寄生生物體的抗原新型隱球酵母(Cryptococcus neoformans)、莢膜組織胞衆(zhòng)菌(Histoplasmacapsulatum)、白假絲酵母(Candida albicans)、熱帶假絲酵母(Candida tropicalis)、星形諾卡氏菌(Nocardia asteroids)、立克次氏立克次氏體(Rickettsia rickettsii)、斑疫傷寒立克次氏體(Rickettsia typhi)、肺炎支原體(Mycoplasma pneumoniae)、鶴踏熱 衣原體(Chlamyda psittaci)、沙眼衣原體(Chlamydia trachomatis)、惡性痕原蟲(Plasmodium falciparum)、布氏維蟲(Trypanosoma brucei)、溶組織內(nèi)阿米巴(Entamoebahistolytica)、正弓形體(Toxoplasma gondii)、陰道毛滴蟲(Trichomonas vaginalis)、曼森氏血吸蟲(Schistosoma mansoni)及類似物。這些抗原可以是完全殺死生物體、肽、蛋白質(zhì)、糖蛋白、碳水化合物或其組合的形式。在另一個(gè)特定的方面，生物活性劑包括抗生素?？股乜梢允抢缫韵轮械囊环N或多種阿米卡星、慶大霉素、卡那霉素、新霉素、奈替米星、鏈霉素、妥布霉素、巴龍霉素、安沙霉素、格爾德霉素、除莠霉素、碳頭孢烯、氯碳頭孢、碳青霉烯、厄他培南(Ertapenem)、多利培南、亞胺培南/西司他丁、美羅培南、頭孢菌素類(第一代)、頭孢羥氨芐、頭孢唑啉、頭孢噻吩(Cefalotin)或頭孢金素(Cefalothin)、頭孢氨節(jié)、頭孢菌素類(第二代)、頭孢克洛、頭孢孟多、頭孢西丁、頭孢丙烯、頭孢呋辛、頭孢菌素類(第三代)、頭孢克肟、頭孢地尼、頭孢托侖、頭孢哌酮、頭孢噻肟、頭孢泊肟、頭孢他啶、頭孢布烯、頭孢唑肟、頭孢曲松、頭孢菌素類(第四代)、頭孢吡肟、頭孢菌素類(第五代)、頭孢比普(CeftobipiOle)、糖肽類、替考拉寧、萬古霉素、大環(huán)內(nèi)酯類、阿奇霉素、克拉霉素、地紅霉素、紅霉素、羅紅霉素、醋竹桃霉素、泰利霉素、大觀霉素、單環(huán)內(nèi)酰胺類、氨曲南、青霉素類、阿莫西林、氨芐西林、阿洛西林、羧芐西林、氯唑西林、雙氯西林、氟氯西林、美洛西林、甲氧西林、萘夫西林、苯唑西林、青霉素、哌拉西林、替卡西林、多肽、桿菌肽、黏菌素、多粘菌素B、喹諾酮類、環(huán)丙沙星、依諾沙星、加替沙星、左氧氟沙星、洛美沙星、莫西沙星、諾氟沙星、氧氟沙星、曲伐沙星、磺胺類、磺胺米隆、百浪多息(舊名)、磺胺醋酰、磺胺甲二唑、磺胺(舊名)、柳氮磺吡唆、磺胺異噁唑、甲氧芐啶、甲氧芐啶-磺胺甲噁唑(復(fù)方新諾明)(TMP-SMX)、四環(huán)素類包括地美環(huán)素、多西霉素、米諾環(huán)素、土霉素、四環(huán)素及其它；胂凡納明、氯霉素、克林霉素、林可霉素、乙胺丁醇、磷霉素、夫西地酸、呋喃唑酮、異煙肼、利奈唑胺、甲硝唑、莫匹羅星、呋喃妥因、平板霉素(Platensimycin)、批嗪酰胺、奎奴普丁 /達(dá)福普丁、利福平(Rifampicin)(在美國利福平(Rifampin))、替哨唑、羅匹尼羅(Ropinerole)、伊維菌素、莫昔克丁、Afamelanotide、西侖吉肽或其組合。在一個(gè)方面，生物活性劑可以是利福平(Rifampicin)(在美國利福平(Rifampin))和米諾環(huán)素的組合。摻入到植入裝置中的藥物的量根據(jù)特定的藥物、期望的治療作用及期望的時(shí)間跨度而改變。由于預(yù)期多種組合物為了多種目的提供治療的劑量方案，在摻入組合物中的藥物的量方面沒有嚴(yán)格上限。下限也將取決于藥物的活性和其從裝置釋放的時(shí)間跨度。制藥領(lǐng)域中的技術(shù)人員將知曉如何確定給定藥物的毒性水平以及最小有效劑量。認(rèn)為，其它組分諸如例如賦形劑、藥物載體或佐劑、微粒及類似物可與聚合物和/或生物活性劑組合。因此，在某些方面，生物活性劑可作為藥物組合物中的組分而存在?？梢苑奖愕刂苽淦谕麆┬偷乃幬锝M合物，所 述劑型包括例如單元?jiǎng)┬突蚩蒯寗┬停⒖赏ㄟ^藥學(xué)領(lǐng)域中熟知的任何方法來制備藥物組合物。通常，通過使生物活性劑與液體載體或細(xì)分散的固體載體或這兩者均勻地且密切地結(jié)合來制備藥物組合物。所使用的藥物載體可以是例如固體、液體或氣體。固體載體的實(shí)例包括乳糖、石膏粉、蔗糖、滑石、明膠、瓊脂、果膠、阿拉伯膠、硬脂酸鎂和硬脂酸。液體載體的實(shí)例是糖漿、花生油、橄欖油和水。氣體載體的實(shí)例包括二氧化碳和氮?dú)狻？膳c生物活性劑混合的其它藥學(xué)上可接受的載體或組分可包括例如脂肪酸、糖、鹽、水溶性聚合物諸如聚乙二醇、蛋白質(zhì)、多糖、或羧甲基纖維素、表面活性齊 、增塑劑、高分子量或低分子量成孔劑諸如聚合物或鹽或糖、或疏水性低分子量化合物諸如膽固醇或蠟?？赏ㄟ^多種技術(shù)來共同加工聚合物和生物活性劑，諸如例如使混合物熔融擠出、注射成型、壓縮成型或輥壓成期望的形狀或結(jié)構(gòu)，如以下將要討論的。在某些方面，聚合物和生物活性劑被組合或混合以形成共混物或混合物?？衫帽绢I(lǐng)域中已知的技術(shù)來進(jìn)行混合方法。例如，可利用例如Patterson-Kelley V-攪拌器將聚合物和生物活性劑干共混(即，混合聚合物和該劑的顆粒)，或在加工之前使聚合物和生物活性劑?；??？衫枚喾N方法由聚合物來制備植入裝置。在優(yōu)選的方面，通過擠出方法例如通過熱擠出或溶劑擠出來制備植入物。首先，可利用例如Turbula擺動(dòng)式混合器T2F型(可由許多商業(yè)來源獲得，包括 Artisan Scientific Corporation 301 E. Mercury DriveChampaign, IL 61822)來共混生物活性劑和聚合物?？蓪⒐不煳锔稍?，形成膜，或形成另一合適的固體且然后擠出。也可將生物活性劑和聚合物分別加入擠出機(jī)，且然后在擠出過程中組合并共混?？衫煤线m的塑度計(jì)例如Tinius Olsen UE-4-78型熔體塑度計(jì)(可由TiniusOlsen Corporation 獲得，1065 Easton Road, PO Box 1009, Horsham, PA19044-8009)擠出共混物。也可利用藥學(xué)領(lǐng)域中使用的其它合適的擠出機(jī)。實(shí)例包括單螺桿擠出機(jī)諸如RANDCASTLE擠出機(jī)(Cedar Grove,新澤西，美國)、雙螺桿擠出機(jī)、或甚至兩種或更多種擠出機(jī)的組合。可利用單次通過擠出機(jī)來制備植入裝置，或可多次進(jìn)行擠出以進(jìn)一步共混和/或加工生物活性劑和聚合物的混合物。另外，成型技術(shù)也可被用于制備植入裝置，包括例如注射成型、壓縮成型及類似成型技術(shù)。所擠出的制劑也可通過“抽拉”技術(shù)來制備，其中擠出物品以比實(shí)際擠出速率稍快的速率被牽拉或“抽拉”。該抽拉動(dòng)作可定向聚合物(并可能引起某些聚合物結(jié)晶)，其可影響該種劑型的釋放特征。擠出后，植入裝置可被進(jìn)一步加工。在一個(gè)方面，可通過將擠出物品切割成多于一個(gè)段而由單一擠出物品制備多個(gè)植入裝置。當(dāng)生物活性劑均勻地分布于擠出物品中時(shí)，擠出物品的段的尺寸將決定該段中生物活性劑的量，因此將影響該段的釋放特征。同樣，段的表面積也將影響生物活性劑的釋放特征。在另一個(gè)方面，可通過將擠出物品切割成多個(gè)分離的段而由單一擠出物品制備多個(gè)植入裝置，且然后多個(gè)段可被施用到受治療者。在此方面，多個(gè)段的釋放特征可受尺寸、表面積及表面處理(如果有的話)等等變量的影響。例如，如果單一擠出物品被切割成lcm、2cm及3cm的段，那么由切割段所展現(xiàn)的釋放特征將不同于由單一擠出物品(6cm)所展現(xiàn)的釋放特征，而且也可能將不同于由相同的6cm的擠出物品制備的三個(gè)3cm的段。然而，在其它方面，將明顯的是，多個(gè)植入裝置可包括由多于一個(gè)擠出物品制備的單個(gè)植入裝置。在一個(gè)方面，可以利用模塊化的聚合物主體部分，使得一個(gè)或多個(gè)部分可被鄰接到一起。在此方面，多個(gè)擠出植入物物品可被連接。優(yōu)選地，鄰接的植入裝置不僅僅是通過同軸構(gòu)造而鄰接，其中一部分形成圍繞芯的鞘。然而，可以使用芯/鞘布置，條件是存在至少另一種布置，例如，如果兩個(gè)植入裝置的段形成具有兩個(gè)端部的芯/鞘，且一個(gè)或多個(gè)另外的植入裝置與端部的至少一個(gè)相連接，其中另外的植入裝置的至少一個(gè)未形成芯/鞘布·置。在另一個(gè)方面，當(dāng)植入裝置是具有兩個(gè)端部的桿時(shí)，該端部的一個(gè)或多個(gè)可與另一個(gè)植入裝置的端部相連接?？梢岳糜糜卩徑訂蝹€(gè)植入裝置的多種方法，例如，通過使用可生物相容的或生物可降解的粘合劑，通過熔融加工(melt processing)、熱退火、溶劑退火、溶液力口工(solution processing)等等方法。在另一個(gè)相似的方面，植入裝置可包括被共同制造為形成單一復(fù)合材料物品的不同的聚合物主體部分。如以下將要討論的，根據(jù)此方面可制備多種布置，包括例如當(dāng)垂直于長軸觀察時(shí)具有多于一個(gè)橫截面的聚合物主體或其部分，和/或芯鞘或其它合適的布置。優(yōu)選地，兩個(gè)或更多個(gè)聚合物主體被共擠出以形成復(fù)合材料植入裝置。如以上所討論的，在此方面，至少兩個(gè)聚合物主體部分展現(xiàn)出不同的釋放特征。不同擠出方法可被用于制備包括共擠出聚合物主體的植入裝置。對于從植入裝置的端部觀察時(shí)具有多于一個(gè)橫截面的植入裝置，其中包括聚合物部分的每個(gè)截面可通過同時(shí)遞送來自一個(gè)擠出機(jī)的一部分?jǐn)D出物及來自另一個(gè)擠出機(jī)的一部分?jǐn)D出物，然后在模頭出口附近連接兩個(gè)或更多個(gè)部分而形成。對于在其端部鄰接的具有兩個(gè)或更多個(gè)聚合物主體部分的植入裝置(段)，兩個(gè)或更多個(gè)擠出機(jī)可將聚合物從進(jìn)料源遞送至模頭，然后可通過在兩個(gè)或多個(gè)擠出機(jī)的進(jìn)料源之間切換而產(chǎn)生單股物品。對于芯/鞘布置或其它相似的布置，可利用典型的同軸擠出方法，其中兩個(gè)或更多個(gè)聚合物主體部分同時(shí)被擠出。根據(jù)該布置，同軸模頭可被用于形成內(nèi)部部分或芯，然后模頭將來自另一擠出機(jī)的擠出物圍繞芯傳遞，從而形成外部鞘。植入裝置的精確形狀將取決于多種因素，包括期望的治療效果、對植入裝置的預(yù)期的生理環(huán)境、手術(shù)過程及便利性。然而，根據(jù)各個(gè)方面，植入裝置可以是桿狀、纖維狀、圓柱狀、珠狀、帶狀、盤狀、圓片狀、自由形態(tài)成形的固體或多種其它成形的固體。裝置可具有任何規(guī)則或不規(guī)則的形狀，并可具有任何橫截面諸如圓形、矩形、三角形、橢圓形、二葉片形、三葉片形、四葉片形、C形、扇形、月牙形及類似形狀。在特定的方面，植入裝置是具有細(xì)長的主體及兩個(gè)端部的桿的形狀。參照

圖1，可利用例如多種桿形狀的植入裝置100。根據(jù)圖1A，可將包括具有一個(gè)部分110的單一聚合物主體的大體均勻的植入裝置100與提供不同釋放特征的一個(gè)或多個(gè)其它植入裝置一起使用。根據(jù)圖IB和圖1C，可以使用包括具有兩個(gè)橫截面部分(112、114)或四個(gè)橫截面部分(116、118、120、122)的聚合物主體110的植入裝置100。可根據(jù)以上討論的擠出方法來制造這種裝置。優(yōu)選地，當(dāng)植入裝置包括至少兩個(gè)橫截面部分時(shí)，至少一個(gè)部分展現(xiàn)出不同于另一部分的釋放特征。參照圖2，植入裝置200可包括兩個(gè)或更多個(gè)鄰接的聚合物主體部分?？赏ㄟ^連接兩個(gè)或更多個(gè)模塊化部分或者通過共同制造例如共擠出兩個(gè)或更多個(gè)部分來制備這種植入裝置。參照圖2A，例如，聚合物主體的兩個(gè)桿段(205、210)可在其各自的端部相鄰接。參照圖2B-2D，這種端對端的布置也可與不同橫截面的植入裝置段聯(lián)合使用，所示植入裝置段為例如具有兩個(gè)或更多個(gè)橫截面(圖2B，215、220和圖2D，222、224、226、228)的段，或者如圖2C所示，具有被鞘230環(huán)繞的芯235的部分。如以上所討論的，植入裝置的一個(gè)或多個(gè)部分或段可展現(xiàn)出與另一部分或段不同的釋放特征。通常，植入裝置的尺寸將取決于其預(yù)期的用途，這樣植入裝置的尺寸將變化。對于主要被用于例如藥物遞送且將通過注射裝置施用的植入裝置，植入裝置將被如此確定尺寸以致安裝在注射裝置諸如套管針內(nèi)(例如，在厘米范圍內(nèi))。如以上所討論的，多個(gè)中的每 個(gè)植入裝置的尺寸可影響生物活性劑的量，且因此可影響生物活性劑的釋放特征。因此，可選擇植入裝置的尺寸以提供期望的釋放特征。用于試劑盒的植入裝置的精確的形狀將取決于多種因素，包括期望的治療效果、對可植入物品的預(yù)期的生理環(huán)境、手術(shù)過程及便利性?？陕?lián)合幾乎任何另外的植入物加工方法來使用所公開的植入裝置。因此，可用涂層組合物涂布植入裝置的一個(gè)或多個(gè)表面。涂層組合物還可包括其它成分，諸如其它生物活性齊 、添加劑和類似物，包括例如鹽、糖、多糖、水溶性添加齊 、非水溶性添加齊 、部分水溶性添加劑、水溶性聚合物、非水溶性聚合物及部分水溶性聚合物等等。植入裝置表面的至少一部分或全部還可以進(jìn)行溶劑處理。用于植入裝置的溶劑處理方法描述于Tice等人的“Methods for manufacturing delivery devices and devicesthereof (制造遞送裝置的方法及其裝置)”的美國專利申請公布第20060029637號(hào)中，該專利申請公布由于其溶劑處理方法的教導(dǎo)而在此通過引用全文并入。在各個(gè)方面，在植入裝置表面的僅一部分裝置的被處理，諸如植入裝置的端部或縱向側(cè)面上處理植入裝置。在另外的方面，多個(gè)植入裝置可包括一個(gè)或多個(gè)溶劑處理過的植入裝置，及一個(gè)或多個(gè)未受到溶劑處理的植入裝置，和/或一個(gè)或多個(gè)以不同方式溶劑處理的植入裝置，所述不同方式例如在不同的部分上，或用不同的溶劑或溶劑溶液。溶劑處理方案的不同組合也可以被用于進(jìn)一步調(diào)整植入裝置的釋放特征。當(dāng)植入裝置被溶劑處理時(shí)，用于處理植入裝置的溶劑可僅含有溶劑或可含有聚合物或在溶劑處理后將涂布植入裝置的至少一部分的另一物質(zhì)。因此，在一些方面，可利用溶劑處理方法來浸潰涂布植入裝置。在優(yōu)選的方面，多個(gè)植入裝置被用于提供期望的累積釋放特征，其中至少兩個(gè)植入裝置的釋放特征不同。在一個(gè)特定方面，同時(shí)使用兩個(gè)或更多個(gè)由單一擠出桿制備的植入裝置以提供期望的累積釋放特征。多個(gè)植入裝置可被用作單一混合物，例如包括多個(gè)植入物的可注射組合物，或用作單獨(dú)的植入物，例如單獨(dú)注射的植入物。在一個(gè)方面，多個(gè)植入裝置可存在于試劑盒中。試劑盒的植入裝置可各自包括單一聚合物主體或多個(gè)聚合物主體，條件是試劑盒中的植入裝置中的至少兩個(gè)展現(xiàn)出不同的釋放特征。試劑盒可包括用于植入裝置的合適的包裝或容器。實(shí)例包括而不限于無菌包裝。在另一方面，試劑盒可包括預(yù)先包裝好的注射裝置，所述注射裝置包括裝載有植入裝置的注射裝置。合適的注射裝置包括而不限于注射器、套管針及其它注射裝置。試劑盒還可包括含有組合物的植入裝置，所述組合物諸如如以上關(guān)于生物活性劑所討論的藥物組合物。任何上述那些藥物組合物可被用于包含或提供將植入裝置遞送到受治療者中的介質(zhì)。如以上所討論的，植入裝置被用于向需要其的受治療者施用生物活性劑，例如以治療生物活性劑可對其有效的疾病。植入裝置可被施用至受治療者的任何組織或液體。同樣，施用的方式可以是任何合適的方式，例如皮下注射、口服施用，及類似方式。通常，所施用的植入裝置的數(shù)量將基于生物活性劑的期望劑量來選擇，其將根據(jù)疾患而顯著變化，但可由藥學(xué)領(lǐng)域的技術(shù)人員容易地確定。植入裝置可被植入任何期望的受治療者。受治療者可以是脊椎動(dòng)物，諸如哺乳動(dòng)物、魚類、鳥類、爬行動(dòng)物或兩棲動(dòng)物。本文所公開的方法的受治療者可以是例如人類、非人 靈長類、馬、豬、兔、狗、綿羊、山羊、奶牛(COW)、貓、豚鼠或哨齒類動(dòng)物。術(shù)語不表示特定的年齡或性別。因此，不論是雄性的還是雌性的成年受治療者和新生受治療者以及胎兒均意圖被涵蓋。可利用根據(jù)本發(fā)明提供優(yōu)勢的各種方法學(xué)對受治療者施用生物活性劑。例如，所公開的植入裝置可被用于先前利用口服形式的生物活性劑來通過劑量滴定進(jìn)行治療以便達(dá)到足以治療疾患的期望的穩(wěn)態(tài)藥物藥代動(dòng)力學(xué)水平的受治療者。本領(lǐng)域的技術(shù)人員可利用這種現(xiàn)有的劑量滴定的知識(shí)來配制提供需要的釋放特征的一個(gè)植入裝置或多個(gè)植入裝置。因此，口服劑量滴定知識(shí)連同已知的口服生物利用度值可被用于評(píng)價(jià)植入物制劑為達(dá)到相同的(或相似的)藥代動(dòng)力學(xué)水平所需的等效劑量率。利用這種預(yù)定的目標(biāo)劑量水平，多種植入物的組合可以被選擇并施用到受治療者以便達(dá)到解決其疾患的形式和/或嚴(yán)重度所需的期望的目標(biāo)劑量率水平?？蛇x擇地，可利用植入物制劑本身(例如利用多個(gè)植入裝置)來進(jìn)行劑量滴定研究。根據(jù)此方面，可進(jìn)行初始輪次的給藥，同時(shí)監(jiān)視血漿藥代動(dòng)力學(xué)水平，而可利用植入物的不同組合或植入物的部分的不同組合或這兩者來進(jìn)行后繼的給藥，以便達(dá)到足以治療疾患的期望的穩(wěn)態(tài)藥物的藥代動(dòng)力學(xué)水平。確定提供期望的穩(wěn)態(tài)藥物水平的合適的植入物制劑后，該制劑可被用于后續(xù)輪次的給藥，以便進(jìn)行長期治療，或用于慢性疾患的治療。
實(shí)施例列舉以下實(shí)施例以向本領(lǐng)域技術(shù)人員提供如何制備并評(píng)價(jià)本文所要求保護(hù)的化合物、組合物、物品、裝置和/或方法的完整公開內(nèi)容和描述，而且預(yù)期僅僅是本發(fā)明的示例，并不意味著限制發(fā)明人所認(rèn)為的本發(fā)明的范圍。已經(jīng)做出努力以保證數(shù)值(例如，量、溫度等)的準(zhǔn)確性，但應(yīng)當(dāng)允許一些誤差和偏差。除非另外說明，否則份數(shù)是重量份數(shù)，溫度以。C計(jì)或者是環(huán)境溫度，并且壓力是大氣壓或者接近大氣壓。以下討論的制劑可通過多種方法施用，包括植入裝置的皮下植入，或通過將植入裝置注射到受治療者中，諸如受治療者的血流中。可利用例如液相色譜法(LC)、質(zhì)譜法(MS)或聯(lián)合LC-MS方法通過監(jiān)測生物活性劑的血液或血漿水平來生成釋放特征。實(shí)施例I :植入裝置的制備
以下討論的特定的植入裝置由生物活性劑戈舍瑞林醋酸鹽制備。利用Turbula擺動(dòng)式混合器T2F型共混以下制劑中的每種。對于每種共混物在O. 67的設(shè)定值下共混20分鐘。然后利用Tinius Olsen UE-4-78型熔體塑度計(jì)擠出共混物。Tinius Olsen是直徑約80mm且高/長約160mm的具有直徑約13mm的空芯的鋼制固體塊。芯的出口部具有允許基于擠出桿的期望直徑來使用不同尺寸的模具的肩部。對于以下實(shí)施例，使用1.2_的模具，表明模具的芯的直徑是I. 2mm。Tinius Olsen的主塊具有允許Tinius Olsen被加熱到期望溫度的絕緣體和護(hù)罩包住的加熱帶。熱電偶被用于測量塊的溫度。然后控制系統(tǒng)利用熱電偶的值使加熱帶打開或關(guān)閉。在整個(gè)擠出過程中，加熱帶將關(guān)掉并接通以維持期望的溫度。每個(gè)實(shí)例中約2克的共混物被裝載到平衡至90°C的Tinius Olsen中。裝料桿被放置在Tinius Olsen的芯中以擠壓共混物，且重物施加于裝料桿的端部以幫助壓緊共混物。使共混物平衡。擠出負(fù)載施加于裝料桿后，將塞從出口區(qū)域除去以開始擠出運(yùn)行。2克裝料提供了擠出桿的段。制劑A
植入物制劑A由生物活性劑和聚DL-丙交酯制備。聚DL-丙交酯具有O. 26dL/g的特性粘度，其在30°C下，在氯仿中O. 5gm/dL的聚合物濃度下測得。在植入物中期望的生物活性劑含量是5wt%戈舍瑞林醋酸鹽。切割制劑A的擠出桿以便每個(gè)植入物含有Img的生物活性劑。制劑B植入物制劑B由生物活性劑和85 15的DL-丙交酯-乙交酯共聚物制備。DL-丙交酯-乙交酯共聚物具有O. 37dL/g的特性粘度，其在30°C下，在氯仿中O. 5gm/dL的聚合物濃度下測得。在植入物中期望的生物活性劑含量是5wt%戈舍瑞林醋酸鹽。切割制劑B的擠出桿以便每個(gè)植入物含有Img的生物活性劑。制劑C植入物制劑C由生物活性劑和聚DL-丙交酯制備。聚DL-丙交酯具有O. 26dL/g的特性粘度，其在30°C下，在氯仿中O. 5gm/dL的聚合物濃度下測得。在植入物中期望的生物活性劑含量是10wt%戈舍瑞林醋酸鹽。將制劑C的擠出桿切割為不同長度以便存在含有Img的生物活性劑、2mg的生物活性劑及4mg的生物活性劑的植入物。制劑D植入物制劑D由生物活性劑和85 15的DL-丙交酯-乙交酯共聚物制備。DL-丙交酯-乙交酯共聚物具有O. 37dL/g的特性粘度，其在30°C下，在氯仿中O. 5gm/dL的聚合物濃度下測得。在植入物中期望的生物活性劑含量是25wt%戈舍瑞林醋酸鹽。將制劑D的擠出桿切割為不同長度以便存在含有Img的生物活性劑、2mg的生物活性劑及4mg的生物活性劑的植入物。制劑E植入物制劑E由生物活性劑和85 15的DL-丙交酯-乙交酯共聚物制備。DL-丙交酯-乙交酯共聚物具有O. 37dL/g的特性粘度，其在30°C下，在氯仿中O. 5gm/dL的聚合物濃度下測得。在植入物中期望的生物活性劑含量是10wt%戈舍瑞林醋酸鹽。將制劑E的擠出桿切割為不同長度以便存在含有Img的生物活性劑、2mg的生物活性劑及4mg的生物活性劑的植入物。
制劑F植入物制劑F由生物活性劑和聚DL-丙交酯制備。聚DL-丙交酯具有O. 26dL/g的特性粘度，其在30°C下，在氯仿中O. 5gm/dL的聚合物濃度下測得。在植入物中期望的生物活性劑含量是25wt%戈舍瑞林醋酸鹽。將制劑F的擠出桿切割為不同長度以便存在含有Img的生物活性劑、2mg的生物活性劑及4mg的生物活性劑的植入物。實(shí)施例2 :不同聚合物的相同負(fù)載為了實(shí)現(xiàn)生物活性劑的期望的釋放特征，可以改變聚合物。其實(shí)例是比較如上所述的制劑D和制劑F。制劑D和制劑F的釋放特征顯示于圖3中。實(shí)施例3 :相同聚合物的不同負(fù)載實(shí)現(xiàn)期望的釋放特征的另一方法是改變植入物中生物活性劑的負(fù)載。其實(shí)例是比較如上所述的制劑C和制劑F。制劑C和制劑F的釋放特征顯示于圖4中。 實(shí)施例3 :使用多個(gè)植入裝置可以使用變化量的不同的制劑以形成一次施用的生物活性劑的劑量(圖5、6)。圖5顯示了制劑C和制劑F的釋放。圖5的曲線圖上顯示的其它制劑均具有4mg的生物活性齊U，但是通過組合不同制劑的植入物而產(chǎn)生。圖6使用制劑D和制劑F作為比較不同組合的基礎(chǔ)。這些曲線圖中明顯的是，通過使用多個(gè)植入物而大大增強(qiáng)了操縱釋放動(dòng)力學(xué)的能力。實(shí)施例4(預(yù)示的)調(diào)整劑量可以制備在約4星期時(shí)間段內(nèi)單獨(dú)提供不同的平均日釋放速率的一系列植入物制劑。制劑1、2和3在4星期期間內(nèi)(分別)提供每天約2、4和8微克藥物/日的釋放速率。從先前經(jīng)歷(基于先前利用口服形式藥物的劑量滴定)獲知患者I需要用約8微克藥物/日水平的此藥物進(jìn)行治療，以治療其特定形式及嚴(yán)重度的疾病。(基于相似的先前經(jīng)歷)獲知患者2需要12微克藥物/日的水平進(jìn)行治療，以治療其特定形式及嚴(yán)重度的疾病。(基于相似的先前經(jīng)歷)獲知患者3需要14微克藥物/日的水平進(jìn)行治療，以治療其特定形式及嚴(yán)重度的疾病。利用本發(fā)明，因此患者I可通過施用一劑量的制劑3來治療。因此患者2可通過施用一劑量的制劑2及一劑量的制劑3來治療。因此患者3可通過施用一劑量的制劑I、一劑量的制劑2及一劑量的制劑3來治療?？衫弥踩胛锏慕M合或具有不同聚合物主體或段的植入物，如圖1B、1C、圖2A-D中的，或這兩種方式來提供制劑1-3，如以上所討論的?？蓪Ρ疚乃龅幕衔铩?fù)合材料、試劑盒、物品、裝置、組合物及方法作出不同的改良和變化。從本說明書及本文所公開的化合物、復(fù)合材料、試劑盒、物品、裝置、組合物及方法的實(shí)踐來考慮，本文所述的化合物、復(fù)合材料、試劑盒、物品、裝置、組合物及方法的其它方面將是明顯的。預(yù)期本說明書及實(shí)施例被認(rèn)為是示例性的。
權(quán)利要求
1.一種向受治療者遞送生物活性劑的方法，包括 向所述受治療者施用多個(gè)植入裝置，其中每個(gè)植入裝置包括 生物可降解的聚合物主體，所述聚合物主體在其內(nèi)和/或其表面上具有生物活性劑，所述生物活性劑是從所述聚合物主體中可釋放的； 其中釋放特征表征所述生物活性劑從所述聚合物主體中的釋放；且 其中所述植入裝置中的至少兩個(gè)的釋放特征不同； 從而將所述生物活性劑遞送至所述受治療者。
2.如權(quán)利要求I所述的方法，其中每個(gè)植入裝置在大致相同的時(shí)間施用到所述受治療者。
3.如權(quán)利要求I或2所述的方法，其中所述多個(gè)植入裝置以單一注射施用。
4.如任一前述權(quán)利要求所述的方法，其中所述受治療者具有疾患；且所述施用步驟向所述受治療者提供有效治療所述疾患的量的所述生物活性劑。
5.如任一前述權(quán)利要求所述的方法，其中所述受治療者具有疾患；且在所述施用步驟之前，確定有效治療所述疾患的生物活性劑的量和釋放特征；且 所述多個(gè)植入裝置被選擇為提供有效治療所述疾患的所述生物活性劑的量和釋放特征；從而治療所述疾患。
6.如權(quán)利要求5所述的方法，其中通過評(píng)價(jià)先前向所述受治療者施用所述生物活性劑的劑量時(shí)所產(chǎn)生的劑量響應(yīng)來確定所述生物活性劑的量和釋放特征。
7.如權(quán)利要求4-6中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述疾患是慢性疾患。
8.—種向受治療者遞送生物活性劑的方法，包括 向所述受治療者施用植入裝置，所述植入裝置包括 聚合物主體，其具有至少兩個(gè)鄰接部分，每個(gè)部分在其內(nèi)和/或其表面上包括生物活性劑，所述生物活性劑是從所述至少兩個(gè)鄰接部分中可釋放的； 其中釋放特征表征所述生物活性劑從每個(gè)所述部分中的釋放；且 其中至少兩個(gè)部分的釋放特征不同； 條件是所述部分不是僅以芯-鞘構(gòu)造鄰接； 從而將所述生物活性劑遞送至所述受治療者。
9.如權(quán)利要求8所述的方法，其中所述植入裝置作為注射物施用。
10.如權(quán)利要求8或9所述的方法，其中所述受治療者具有疾患，且所述施用步驟向所述受治療者提供有效治療所述疾患的量的所述生物活性劑。
11.如權(quán)利要求8-10中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述受治療者具有疾患；且在所述施用步驟之前，確定有效治療所述疾患的生物活性劑的量和釋放特征；且 所述植入裝置的所述部分被選擇為提供有效治療所述疾患的所述生物活性劑的量和釋放特征；從而治療所述疾患。
12.如權(quán)利要求11所述的方法，其中通過評(píng)價(jià)先前向所述受治療者施用所述生物活性劑的劑量時(shí)所產(chǎn)生的劑量響應(yīng)來確定所述生物活性劑的量和釋放特征。
13.如權(quán)利要求10-12中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述疾患是慢性疾患。
14.如權(quán)利要求8-13中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述聚合物主體包括至少兩個(gè)橫截面部分。
15.如權(quán)利要求8-14中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述聚合物主體包括四個(gè)橫截面部分。
16.如權(quán)利要求9-15中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述聚合物主體包括至少兩個(gè)段。
17.如權(quán)利要求16所述的方法，其中至少一個(gè)段包括兩個(gè)或更多個(gè)部分。
18.如權(quán)利要求16或17所述的方法，其中所述段中的至少一個(gè)被配置為兩個(gè)部分成芯-鞘布置，且至少一個(gè)其它段被配置為一個(gè)或多個(gè)部分成非芯-鞘布置。
19.一種包括多個(gè)植入裝置的試劑盒，其中每個(gè)植入裝置包括 生物可降解的聚合物主體，所述聚合物主體在其內(nèi)和/或其表面上具有生物活性劑，所述生物活性劑是從所述聚合物主體中可釋放的； 其中釋放特征表征所述生物活性劑從所述聚合物主體中的釋放；且 其中所述植入物中的至少兩個(gè)的釋放特征不同。
20.如權(quán)利要求19所述的試劑盒，其中所述多個(gè)植入裝置容納在藥物載體中。
21.如權(quán)利要求19或20所述的試劑盒，還包括用于將所述多個(gè)植入裝置注射到受治療者中的注射裝置。
22.如權(quán)利要求21所述的試劑盒，其中所述多個(gè)植入裝置裝載到所述注射裝置中。
23.如權(quán)利要求20-22中任一項(xiàng)所述的試劑盒，其中釋放特征不同的所述植入物中的至少兩個(gè)包括不同的生物可降解的聚合物、生物活性劑的不同的量、不同的生物活性劑、不同的尺寸、不同的表面特征或其組合。
24.一種植入裝置，包括 聚合物主體，所述聚合物主體具有至少兩個(gè)部分，每個(gè)部分在其內(nèi)和/或其表面上包括生物活性劑，所述生物活性劑是從所述至少兩個(gè)鄰接的部分中可釋放的； 其中釋放特征表征所述生物活性劑從每個(gè)所述部分中的釋放；且 其中至少兩個(gè)部分的釋放特征不同； 條件是所述部分不是僅以芯-鞘構(gòu)造鄰接。
25.如權(quán)利要求24所述的植入裝置，其中所述聚合物主體包括至少兩個(gè)橫截面部分。
26.如權(quán)利要求24或25所述的植入裝置，其中所述聚合物主體包括四個(gè)橫截面部分。
27.如權(quán)利要求24-26中任一項(xiàng)所述的植入裝置，其中所述聚合物主體包括至少兩個(gè)段。
28.如權(quán)利要求24-27中所述的方法，其中至少一個(gè)段包括兩個(gè)或更多個(gè)部分。
29.如權(quán)利要求28所述的植入裝置，其中所述段的至少一個(gè)被配置為芯-鞘布置，且至少一個(gè)其它段被配置為非芯-鞘布置。
全文摘要
本發(fā)明描述了植入裝置、包括該植入裝置的試劑盒，以及制造并使用該裝置和試劑盒的方法。在一個(gè)方面，多個(gè)植入裝置包括展現(xiàn)出生物活性劑的不同釋放特征的至少兩個(gè)植入物。在另一方面，植入裝置包括一個(gè)或多個(gè)鄰接的聚合物主體，其中聚合物主體中的至少兩個(gè)提供生物活性劑的不同釋放特征。在另一方面，試劑盒包括一個(gè)或多個(gè)所公開的植入裝置。在另一方面，將生物活性劑遞送至受治療者的方法包括對受治療者施用一個(gè)或多個(gè)所公開的植入裝置。
文檔編號(hào)A61K38/09GK102917693SQ201080050895
公開日2013年2月6日 申請日期2010年9月16日 優(yōu)先權(quán)日2009年9月17日
發(fā)明者布魯斯·W·哈德森, 彼得·馬克蘭 申請人:贏創(chuàng)德固賽公司