專(zhuān)利名稱(chēng)：用于調(diào)整生物活性劑釋放特征的植入裝置的制作方法
用于調(diào)整生物活性劑釋放特征的植入裝置相關(guān)申請(qǐng)的交叉引用本申請(qǐng)以2009年9月22日提交的在先美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)?zhí)?1/244，726和2010年8月19日提交的在先美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)?zhí)?1/375，143為基礎(chǔ)并要求其優(yōu)先權(quán)權(quán)益，其每ー個(gè)的全部?jī)?nèi)容通過(guò)引用并入本文。背景在藥物制劑領(lǐng)域，存在一類(lèi)設(shè)計(jì)為在單次施用后持續(xù)期望時(shí)間段釋放生物活性劑的藥物遞送制劑。貯庫(kù)制劑是用來(lái)描述這些長(zhǎng)效制劑的ー種名稱(chēng)。貯庫(kù)制劑可以許多方式制造。制備貯庫(kù)制劑或植入物的典型配制方法是通過(guò)制造包括生物活性劑和聚合物賦形劑的固態(tài)基質(zhì)。植入物的聚合物賦形劑的目的是限制水的流入，這轉(zhuǎn)而控制生物活性劑的溶解，隨后是生物活性劑從植入基質(zhì)的釋放。除了生物活性劑的物理和化學(xué)特性以外，植入物中生物活性劑的量影響生物活性劑釋放的速率。即，増加生物活性劑的量將增加釋放的速 率。遺憾地是，ー些植入物制劑要求其中高量的生物活性劑以便可利用足夠的生物活性劑來(lái)獲得特定醫(yī)學(xué)適應(yīng)癥所要求的劑量和持續(xù)時(shí)間。然而，植入物中摻入的高量生物活性劑可能導(dǎo)致過(guò)快或甚至以不可控的速率釋放生物活性剤。如此，對(duì)于可負(fù)載高量生物活性劑而仍保持令人滿(mǎn)意的釋放的新的植入裝置存在需求，所述令人滿(mǎn)意的釋放諸如延長(zhǎng)的釋放特征(release profile)或具有低的初始瀑發(fā)的釋放特征及其他。本發(fā)明滿(mǎn)足了這些需求和其他需求。

發(fā)明內(nèi)容
本文描述了可用于釋放生物活性劑的植入裝置。在一方面，公開(kāi)的植入裝置包括內(nèi)芯，所述內(nèi)芯具有被膜鞘圍繞的表面并具有不被所述膜鞘圍繞的暴露表面；其中內(nèi)芯包含其內(nèi)溶解或分散有生物活性劑的生物可降解聚合物；其中膜鞘包含生物相容性聚合物且大致上不含所述生物活性剤；且其中所述暴露表面具有通過(guò)流體處理所述暴露表面而形成的表面形態(tài)。在進(jìn)ー步的方面，植入裝置包括內(nèi)芯，所述內(nèi)芯具有被膜鞘圍繞的縱向表面并具有不被所述膜鞘圍繞的暴露的近端表面和遠(yuǎn)端表面；其中內(nèi)芯包含其內(nèi)溶解或分散有生物活性劑的生物可降解聚合物；其中膜鞘包含生物相容性聚合物且大致上不含所述生物活性劑；且其中所述暴露的近端表面或遠(yuǎn)端表面中的至少ー個(gè)具有通過(guò)流體處理所述暴露的近端表面或遠(yuǎn)端表面而形成的表面形態(tài)。在進(jìn)ー步的方面，植入裝置由包括以下的方法制備a.從生物可降解聚合物和生物活性劑的混合物形成具有期望形狀的芯；b.形成圍繞所述芯的膜鞘；c.除去所述膜鞘的至少一部分以提供不被所述膜鞘圍繞的暴露的芯表面；和d.將所述暴露的芯表面與足量的流體接觸足夠時(shí)間以改變所述暴露的芯表面的表面形態(tài)。在進(jìn)ー步的方面，植入裝置由包括以下的方法制備a.從生物可降解聚合物和生物活性劑的混合物形成具有期望形狀的芯；b.形成僅圍繞所述芯的一部分的膜鞘，從而在形成所述膜鞘之后所述芯包括暴露表面將所述暴露的芯表面與足量的流體接觸足夠時(shí)間以改變所述暴露的芯表面的表面形態(tài)。在進(jìn)ー步的方面，植入裝置由包括以下的方法制備a.將生物可降解聚合物和生物活性劑的混合物通過(guò)內(nèi)部共軸管ロ擠出以形成芯；b.通過(guò)同時(shí)將生物相容性聚合物通過(guò)外部共軸管ロ共擠出以施加圍繞所述芯大致上共延伸的膜鞘，形成復(fù)合條帶(compositestrand) ；c.將步驟(b)的復(fù)合條帶切割為包括一個(gè)縱向表面和兩個(gè)端表面的ー個(gè)或多個(gè)板條(slat);和d.將來(lái)自步驟(C)的一個(gè)或多個(gè)板條的至少ー個(gè)端表面與足量的流體接觸足夠時(shí)間以改變所述至少ー個(gè)端表面的表面形態(tài)，從而提供所述植入裝置。本發(fā)明的益處將部分地在以下說(shuō)明書(shū)中列出，井部分地將從說(shuō)明書(shū)中是明顯的，或可通過(guò)實(shí)踐以下描述的各方面來(lái)獲知。以下描述的益處將借助于在所附權(quán)利要求書(shū)中具體指出的要素和組合來(lái)實(shí)現(xiàn)和獲得。應(yīng)理解的是，前面的一般描述和以下詳細(xì)描述僅是示例性的和解釋性的，不是限制性的。鞘還可包含懸浮量或溶解量的生物活性劑(可與芯中的生物活性劑相同或不 同)。同樣，鞘可包含本文公開(kāi)的其他添加剤，諸如藥學(xué)添加剤、賦形劑、粘度改進(jìn)劑和類(lèi)似添加剤。附圖簡(jiǎn)述圖I是具有被膜外殼圍繞的芯的示例性植入裝置的等軸橫截面視圖。圖2是可用于制造具有被膜外殼圍繞的芯的植入裝置的共擠出設(shè)備的頂部橫截面視圖。詳述在公開(kāi)和描述本發(fā)明的化合物、組合物、復(fù)合材料、物品、設(shè)備和/或方法之前，應(yīng)理解的是，以下描述的各方面不限于具體化合物、組合物、復(fù)合材料、物品、設(shè)備、方法或用途，因?yàn)檫@些當(dāng)然可以變化。還應(yīng)理解的而是，本文使用的術(shù)語(yǔ)僅是為了描述具體方面的目的，不意為限制。在該說(shuō)明書(shū)和以下權(quán)利要求書(shū)中，將提及大量術(shù)語(yǔ)，所述術(shù)語(yǔ)應(yīng)定義為具有以下含義在整個(gè)說(shuō)明書(shū)中，除非上下文另外要求，否則詞語(yǔ)“包括(comprise)”或變化形式諸如“包括(comprises) ”或“包括(comprising) ”將理解為暗示包含所指整數(shù)或步驟或整數(shù)或步驟的組，但不排除任何其他整數(shù)或步驟或整數(shù)或步驟的組。必須注意的是，如說(shuō)明書(shū)和所附權(quán)利要求書(shū)中所用的，除非上下文另外清楚地指明，否則單數(shù)形式“一(a)”、“一(an)”和“該(the) ”包括復(fù)數(shù)的指代物。因此，例如，提及“生物活性剤”包括兩種或多種所述劑的混合物等等?！叭芜x”或“任選地”是指隨后描述的事件或情況可發(fā)生或可不發(fā)生，且描述包括其中發(fā)生該事件或情況的情形和其中不發(fā)生該事件或情況的情形。范圍在本文中可表示為從“約”ー個(gè)特定值和/或到“約”另ー個(gè)特定值。當(dāng)表示這種范圍時(shí)，另ー方面包括從該ー個(gè)特定值和/或到該其他特定值。類(lèi)似地，當(dāng)數(shù)值通過(guò)使用先行詞“約”表示為近似值時(shí)，應(yīng)理解的是，該特定值形成另一方面。應(yīng)進(jìn)一歩理解的是，每個(gè)范圍的端點(diǎn)在與另一端點(diǎn)相關(guān)和獨(dú)立于另一端點(diǎn)的兩方面是有意義的。除非明確相反指明，否則組分的重量百分比是基于包括該組分的制劑或組合物的總重量。
“可釋放劑”是指可與公開(kāi)的聚合物混合在一起井隨后例如當(dāng)聚合物蝕解時(shí)從其釋放的劑。“生物活性劑”是指具有生物活性的劑。生物劑可用來(lái)治療、診斷、治愈、減輕、預(yù)防(即預(yù)防地)、改善、調(diào)節(jié)疾病、疾患、感染等等或?qū)ζ渚哂衅渌幸孀饔谩！翱舍尫诺纳锘钚詣笔强蓮墓_(kāi)的裝置釋放的生物活性剤。生物活性劑還包括影響受治療者的結(jié)構(gòu)或功能的那些物質(zhì)，或在被放置到預(yù)定的生理環(huán)境中后變得生物活性或生物活性更強(qiáng)的前藥。術(shù)語(yǔ)“植入裝置”是指在裝置的至少ー個(gè)尺度(one dimension)上長(zhǎng)度大于Imm的任何物品。在進(jìn)一步的方面，裝置具有從Imm至50mm、I. 2mm至45mm、I. 4mm至42mm、I. 6mm至 40mm. I. 8mm 至 38mm 或 2. Omm 至 36mm、5. Omm 至 33mm 或 IOmm 至 30mm 的一個(gè)尺度。在進(jìn)ー步的方面，裝置具有大于3cm、甚至高達(dá)或大于10cm、20cm或甚至30cm的ー個(gè)尺度。公開(kāi)了可用于公開(kāi)的方法和組合物、可與其聯(lián)用、可用于其制備或?yàn)槠洚a(chǎn)物的化合物、組合物和組分。這些和其他材料在本文公開(kāi),應(yīng)理解的是，當(dāng)公開(kāi)這些材料的組合、子集、相互作用、組等等時(shí)，盡管可能沒(méi)有明確公開(kāi)這些化合物的每種不同的單獨(dú)和共同的組 合和排列的具體指代物，但本文具體地預(yù)期和描述每ー種。例如，如果公開(kāi)和討論大量不同聚合物和劑，除非相反地具體指明，否則具體地預(yù)期聚合物和劑的各自和每ー種組合和排列。如此，如果公開(kāi)了ー類(lèi)分子A、B和C以及公開(kāi)了ー類(lèi)分子D、E和F和組合分子的ー個(gè)實(shí)例A-D，則即使沒(méi)有単獨(dú)列舉每ー種，也單獨(dú)和共同地預(yù)期每ー種。如此，在這ー實(shí)例中，具體地預(yù)期組合A-E、A-F、B-D、B-E、B_F、C_D、C-E和C-F的每ー種，且應(yīng)被認(rèn)為從A、B和C ;D、E和F ;和實(shí)例組合A-D的公開(kāi)內(nèi)容公開(kāi)。類(lèi)似地，還具體地預(yù)期和公開(kāi)這些的任何子集或組合。如此，例如，具體地預(yù)期A(yíng)-E、B-F和C-E的亞組，并應(yīng)被認(rèn)為從A、B和C ;D、E和F ;和實(shí)例組合A-D的公開(kāi)內(nèi)容公開(kāi)。這ー概念適用于本公開(kāi)內(nèi)容的所有方面，包括但不限于，制備和使用公開(kāi)的組合物的方法中的各步驟。如此，如果存在可進(jìn)行的多種另外步驟，應(yīng)理解的是，這些另外步驟的每一個(gè)可與公開(kāi)的方法的任何具體實(shí)施方案或?qū)嵤┓桨傅慕M合一起進(jìn)行，且具體地預(yù)期每種這樣的組合并應(yīng)被認(rèn)為是公開(kāi)的。在一方面，本發(fā)明的植入裝置包括內(nèi)芯，所述內(nèi)芯具有被膜鞘圍繞的表面并具有不被所述膜鞘圍繞的暴露表面；其中所述內(nèi)芯包含其內(nèi)溶解或分散有生物活性劑的生物可降解聚合物；其中所述膜鞘包含生物相容性聚合物且大致上不含所述生物活性劑；且其中所述暴露表面具有通過(guò)流體處理所述暴露表面而形成的表面形態(tài)。這樣的植入裝置可具有多種形狀，諸如棒狀、纖維狀、盤(pán)狀、片狀、珠狀、帯狀或圓筒狀。兩個(gè)或多個(gè)暴露表面可利用公開(kāi)的流體處理來(lái)處理，其中流體包括涂布聚合物，如本文進(jìn)ー步討論的。例如，ー個(gè)植入物端可用快速降解的聚合物處理，而第二植入物端可用較慢降解的聚合物處理，以獲得不同端的雙相降解和暴露。在進(jìn)ー步的方面，植入裝置包括內(nèi)芯，所述內(nèi)芯具有被膜鞘圍繞的縱向表面并具有不被所述膜鞘圍繞的暴露的近端表面和遠(yuǎn)端表面；其中所述內(nèi)芯包含其內(nèi)溶解或分散有生物活性劑的生物可降解聚合物；其中所述膜鞘包含生物相容性聚合物且大致上不含所述生物活性剤；和其中所述暴露的近端表面或遠(yuǎn)端表面中的至少ー個(gè)具有通過(guò)流體處理所述暴露的近端表面或遠(yuǎn)端表面而形成的表面形態(tài)。例如參考

圖1，植入裝置10包括內(nèi)芯20，內(nèi)芯20包含其內(nèi)溶解或分散有生物活性劑的生物可降解聚合物。內(nèi)芯20被具有暴露的縱向表面40的膜鞘30圍繞。植入裝置10在近端和遠(yuǎn)端具有兩個(gè)其他的暴露表面。在每ー端，暴露表面包括包含溶解或分散在其內(nèi)的生物活性劑的生物可降解聚合物的內(nèi)暴露表面和大致上不含生物活性劑的膜鞘的外暴露表面。植入裝置10的生物可降解的內(nèi)芯可從植入裝置釋放出生物活性剤，例如進(jìn)入其中植入了植入裝置的受治療者諸如人類(lèi)的周?chē)M織內(nèi)。本發(fā)明的植入裝置可由多種不同方法制備。在一方面，植入裝置可由包括以下的方法制備a.從生物可降解聚合物和生物活性劑的混合物形成具有期望形狀的芯；b.形成圍繞所述芯的膜鞘；c.除去所述膜鞘的至少一部分以提供不被所述膜鞘圍繞的暴露的芯表面；和d.將所述暴露的芯表面與足量的流體接觸足夠時(shí)間以改變所述暴露的芯表面的表面形態(tài)。形成植入裝置的芯可通過(guò)首先混合至少ー種生物可降解聚合物與至少ー種生物活性劑來(lái)產(chǎn)生混合物來(lái)實(shí)現(xiàn)。生物可降解聚合物與生物活性劑的混合可利用本領(lǐng)域已知的技術(shù)進(jìn)行。例如，在形成期望形狀的芯之前，聚合物和劑可利用例如Patterson-KelleyV-攪拌器干共混(即，混合聚合物和劑的顆粒)，或在加工步驟之前制粒。預(yù)期在將混合物 加工成芯之前，可將其他組分諸如例如賦形劑與聚合物和劑混合。混合步驟可包括溶劑的使用。然而，在其他方面，生物可降解聚合物和生物活性劑的混合不包括溶劑的使用?；旌掀陂g避免使用溶劑時(shí)可獲得大量益處。首先，混合期間使用溶劑要求另外的加工步驟以去除溶劑。第二，如果遞送系統(tǒng)將被植入受治療者中，如果裝置中保留有任何殘留溶剤，所選擇的溶劑必須是生物相容的。溶劑可不利地影響遞送系統(tǒng)的總形態(tài)，這可造成不期望的釋放方式。溶劑可不利地影響生物活性劑在制造エ藝期間的穩(wěn)定性。最后，溶劑水平需要控制，因?yàn)槠浔仨氉銐虻鸵詽M(mǎn)足規(guī)定的準(zhǔn)則。將混合物加工為內(nèi)芯可在使得生物活性劑緊密地混合、分散或溶解遍及聚合物或僅在聚合物的某些部分中的條件下進(jìn)行?；旌衔锟捎啥喾N技術(shù)加工為期望形狀的內(nèi)芯，諸如例如，熔體擠出、注模、壓模或滾筒壓制混合物為期望形狀或結(jié)構(gòu)。壓制制造技術(shù)可包括但不限于壓片。取決于加工條件，在混合步驟中用作起始材料的生物可降解聚合物可與最終裝置中存在的聚合物相同或可不相同。例如，聚合物在加工期間可能經(jīng)歷聚合或解聚反應(yīng)，這最終可產(chǎn)生與加工之前使用的不同的聚合物。如此，本文使用的術(shù)語(yǔ)“聚合物”包括生物相容性聚合物和生物可降解聚合物二者，包括用作起始材料的聚合物以及最終裝置中存在的最終聚合物。在一方面，如以上討論地首先加工具有期望形狀的內(nèi)芯，然后形成圍繞芯的膜鞘。在以下討論的其他方面，可共加工內(nèi)芯和膜鞘，例如經(jīng)由共擠出以提供植入裝置。當(dāng)首先形成內(nèi)芯時(shí)，可隨后利用本領(lǐng)域已知的方法形成膜鞘。在一方面，膜鞘可通過(guò)在內(nèi)芯上噴涂或浸涂包括生物相容性聚合物的溶液來(lái)形成。在這一方面，膜鞘可圍繞整個(gè)內(nèi)芯形成，使得內(nèi)芯不具有暴露表面。形成膜鞘后，可除去膜鞘的一部分，例如通過(guò)溶去或物理地切去膜鞘的一部分以提供暴露的內(nèi)芯表面。在其他方面，可形成僅圍繞芯一部分的膜鞘，使得在形成膜鞘之后芯包括暴露表面。在另一方面，植入裝置可由共擠出制備，例如由包括以下的方法制備a.將生物可降解聚合物和生物活性劑的混合物通過(guò)內(nèi)部共軸管ロ擠出以形成芯；b.通過(guò)同時(shí)將生物相容性聚合物通過(guò)外部共軸管ロ共擠出以施加圍繞所述芯大致上共延伸的膜鞘，形成復(fù)合條帶；c.將步驟(b)的復(fù)合條帶切割為包括一個(gè)縱向表面和兩個(gè)端表面的ー個(gè)或多個(gè)板條；和d.將來(lái)自步驟(C)的一個(gè)或多個(gè)板條的至少ー個(gè)端表面與足量的流體接觸足夠時(shí)間以改變所述至少ー個(gè)端表面的表面形態(tài)，從而提供所述植入裝置。例如，可利用該方法制備如圖I所示的植入裝置。參考圖2，共擠出方法可以本領(lǐng)域已知的多種共擠出裝置來(lái)實(shí)現(xiàn)。圖2顯示這種裝置的橫截面60。在共擠出エ藝中，將可按照上面的討論形成的生物相容性聚合物與生物活性劑的混合物流經(jīng)內(nèi)部共軸管ロ 65，同時(shí)使將形成膜鞘的生物相容性聚合物流經(jīng)外部共軸管ロ 60。然后內(nèi)部共軸管ロ 65和外部共軸管ロ 60可變窄為模制段68和70，在那里生物相容性聚合物和生物可降解聚合物/生物活性劑混合物被合并且被成形為期望形狀的植入裝置，在這ー實(shí)例中是圓筒。隨后在裝置的出口點(diǎn)80出現(xiàn)共擠出的復(fù)合條帯。在共擠出后，可將共擠出的復(fù)合條帶切割為包括一個(gè)縱向表面和兩個(gè)端表面的ー個(gè)或多個(gè)板條，如以上討論并如圖I所示。如此，在切割共擠出的條帶后，植入裝置可通過(guò)切割條帶為各自包括一個(gè)縱向表面和近端和遠(yuǎn)端表面的単獨(dú)板條來(lái)形成，如以上討論的。可將條帶切割為如希望的多的板條，以產(chǎn)生期望數(shù)目的植入裝置或期望的縱向長(zhǎng)度的植入裝置。在形成具有期望形狀的植入裝置后，以流體處理植入裝置的至少ー個(gè)暴露表面以 改變表面形態(tài)，或以聚合物溶液涂布以改變暴露表面。以流體處理植入裝置是指將裝置與涂布植入裝置的聚合物溶液接觸，或?qū)⒀b置與改變暴露表面的表面形態(tài)的溶劑接觸。通過(guò)改變暴露表面的表面形態(tài)，可改變或?yàn)樘囟ㄋ幬镞f送應(yīng)用定制植入裝置的釋放特征。在一方面,處理植入裝置的暴露表面包括將植入裝置的暴露表面、優(yōu)選地內(nèi)芯的暴露表面與溶劑接觸。因此，在ー些方面，流體是指大致上不含其他組分諸如聚合物的溶齊U。即，在一方面，流體是指大致上不含聚合物的溶劑或液體，使得植入裝置不被涂布而是暴露于溶劑。可改變暴露表面的表面形態(tài)的適當(dāng)溶劑的實(shí)例包括但不限于ニ氯甲烷、氯仿、丙酮、苯甲醚、こ酸こ酷、こ酸甲酷、N-甲基-2-吡咯烷酮、六氟異丙醇、四氫呋喃、ニ甲亞砜、水、2-吡咯烷酮、檸檬酸三こ酷、乳酸こ酷、碳酸亞丙酷、苯甲醇、苯甲酸芐酷、Miglyol810、異丙醇、こ醇、超臨界ニ氧化碳、こ腈、水或其混合物。在ー些方面，溶劑可以對(duì)生物活性劑是非溶劑，或可以是其中生物活性劑具有有限溶解度的溶剤。這樣的溶劑可由本領(lǐng)域技術(shù)人員選擇，通常將取決于生物活性劑的選擇。在另一方面，流體包括氣體。在這一方面，流體也可不含另外的聚合物?？捎行Ц淖儽┞侗砻娴谋砻嫘螒B(tài)的適當(dāng)氣體的實(shí)例包括但不限于氮?dú)?、環(huán)氧こ烷、聚氟氯化合物、水蒸氣、有機(jī)溶劑蒸氣或其混合物。取決于裝置的組成和所選氣體，裝置可在操作條件諸如室溫、高溫或低溫下與氣體接觸。在進(jìn)ー步的方面，流體可包括聚合物溶液或包含溶解或分散在其中的聚合物的溶齊U。在另一方面，流體可以?xún)H是聚合物諸如液態(tài)聚合物，并可施加于包含生物活性劑的植入裝置的暴露的內(nèi)芯表面。聚合物可以是生物相容性和/或生物可降解涂布聚合物，包括以下討論的那些生物可降解或生物相容性聚合物的任ー種。遞送系統(tǒng)可暴露于流體一次或多次。在另一方面，在接觸步驟后，流體可任選地從裝置去除。從裝置去除的流體的量可變化，將取決于待實(shí)現(xiàn)的期望的釋放特征。裝置或涂布物品可利用本領(lǐng)域已知技術(shù)與流體接觸。在進(jìn)ー步的方面，當(dāng)流體是液體時(shí)，裝置或物品可通過(guò)將裝置浸入液體中或在裝置上噴涂液體來(lái)與液體接觸。在另一方面，接觸步驟可以是連續(xù)的，其中穩(wěn)態(tài)流的流體與裝置接觸。在其他方面，當(dāng)流體是液體時(shí)，接觸步驟可通過(guò)帶有氣溶膠溶劑的環(huán)形環(huán)(annular ring)、盤(pán)涂布(pan coating)或通過(guò)氣相平衡來(lái)進(jìn)行。在進(jìn)ー步的方面，當(dāng)流體是氣體時(shí)，裝置或涂布物品可與穩(wěn)態(tài)流的氣體接觸?？蛇x地，可將裝置放置在待充入氣體的室中。在進(jìn)ー步的方面，可以流體處理裝置的聚合物的全部暴露表面或暴露表面的一部分。即，在某些方面，不必處理裝置的全部表面。在ー些方面，優(yōu)選地僅處理植入裝置的內(nèi)芯的暴露表面或僅植入裝置的一端。例如，再次參考圖1，可以流體處理植入裝置的近端和/或遠(yuǎn)端，使得改變內(nèi)芯暴露表面和/或近端或遠(yuǎn)端膜鞘暴露表面的表面形態(tài)。流體暴露的時(shí)間可取決于流體和在表面的聚合物以及待實(shí)現(xiàn)的期望的釋放模式而變化。接觸步驟可從大于零諸如僅經(jīng)過(guò)一秒，變化到數(shù)分鐘、到數(shù)小時(shí)或到數(shù)天。在多個(gè)方面，接觸時(shí)間是從0. I秒到一小時(shí)、0. 5秒到30分鐘、一秒到10分鐘、兩秒到5分鐘、三秒到60秒或五秒到30秒。在另一方面，接觸時(shí)間是從一秒到10秒或一秒到五秒。在進(jìn)ー步方面，在一系列流體暴露期間可使用不同的流體或流體的不同混合物。在進(jìn)ー步的方面，當(dāng)流體是液體時(shí)，接觸步驟的溫度低于液體的沸點(diǎn)。在另一方 面，接觸步驟的溫度低于聚合物的熔點(diǎn)。在另一方面，當(dāng)流體是氣體時(shí)，接觸步驟的壓カ可以在大氣壓或大于大氣壓。多種生物相容性或生物可降解聚合物可用于形成膜鞘或用作流體的涂布聚合物。生物相容性聚合物也可以是生物可降解聚合物。如此，在ー些方面，形成大致上不含生物活性劑的膜鞘的生物相容性聚合物可與形成生物可降解的內(nèi)芯的聚合物相同。在一方面，生物相容性聚合物可以是以下的ー種或多種聚酯、聚羥基鏈烷酸酯(polyhydroxyalkanoates)、聚輕基丁酸酯、聚ニ卩惡燒酮、聚輕基戍酸酯、聚酐、聚原酸酯、聚磷腈、聚磷酸酯(polyphosphates)、聚磷酸酯(polyphosphoesters)、聚ニ卩惡燒酮、聚磷酸酷、聚磷酸酷、聚膦酸酷、聚磷酸酷、聚羥基鏈烷酸酷、聚碳酸酷、聚烷基碳酸酷、聚原碳酸酷、聚酯酰胺、聚酰胺、聚胺、多肽、聚氨酷、聚亞燒基燒基化物(polyalkylene alkylates)、聚亞烷基草酸酷、聚亞烷基琥珀酸酷、聚羥基脂肪酸、聚縮醛、聚氰基丙烯酸酷、聚縮酮、聚醚酯、聚醚、聚亞烷基ニ醇、聚環(huán)氧烷、聚こニ醇、聚環(huán)氧こ烷、多肽、多糖或聚こ烯吡咯烷酮。其他生物不可降解但持久和生物相容性聚合物包括但不限于こ烯-こ酸こ烯酯共聚物、聚四氟こ烯、聚丙烯、聚こ烯和類(lèi)似物。類(lèi)似地，其他適當(dāng)?shù)纳锊豢山到饩酆衔锇ǖ幌抻诠柰途郯笨帷Ｐ纬蓛?nèi)芯或涂層的生物可降解聚合物可包括以上列出的那些生物可降解聚合物中的任一種或本領(lǐng)域已知的任何其他生物可降解聚合物。在進(jìn)ー步的方面，生物相容性和/或生物可降解聚合物可以是聚(丙交酷)、聚(こ交酷)、聚(丙交酷-共-こ交酷)、聚(己內(nèi)酷)、聚(原酸酯)、聚(磷腈)、聚(羥基丁酸酯)或含聚(羥基丁酸酯)的共聚物、聚(丙交酷-共-己內(nèi)酷)、聚碳酸酷、聚酯酰胺、聚酐、聚(ニ噁烷酮)、聚(亞烷基烷基化物)、聚こニ醇與聚原酸酯的共聚物、生物可降解的聚氨酯、聚(氨基酸)、聚酰胺、聚酯酰胺、聚醚酷、聚縮醛、聚氰基丙烯酸酯、聚(氧こ烯)/聚(氧丙烯)共聚物、聚縮醛、聚縮酮、聚磷酸酷、聚羥基戊酸酯或含聚羥基戊酸酯的共聚物、聚亞烷基草酸酷、聚亞烷基琥珀酸酷、聚(馬來(lái)酸)和其共聚物、三聚物、組合或共混物。在又進(jìn)ー步的方面，可用的生物可降解和生物相容性聚合物是包括乳酸、こ醇酸、丙交酷、こ交酷、己內(nèi)酷、羥基丁酸酷、聚羥基戊酸酷、ニ噁烷酮、聚こニ醇(PEG)、聚環(huán)氧こ烷或其組合的ー個(gè)或多個(gè)殘基(residue)的那些。在又進(jìn)ー步的方面，可用的生物可降解聚合物是包括丙交酷、こ交酷、己內(nèi)酯或其組合的ー個(gè)或多個(gè)殘基的那些。在一方面，可用的生物可降解和生物相容性聚合物是包括親水性或水溶性聚合物包括但不限于聚こニ醇(PEG)或聚こ烯吡咯烷酮(PVP)的ー個(gè)或多個(gè)嵌段、連同包括丙交酷、こ交酷、己內(nèi)酯或其組合的另ー種生物相容性或生物可降解聚合物的一個(gè)或多個(gè)嵌段的那些。在具體方面，生物可降解和/或生物相容性聚合物可包括ー個(gè)或多個(gè)丙交酯殘基。為此目的，聚合物可包括任何丙交酯殘基，包括丙交酯的所有外消旋和立體特異性形式，包括但不限于L-丙交酷、D-丙交酯和D，L-丙交酯或其混合物。包括丙交酯的可用聚合物包括但不限于聚(L-丙交酷)、聚(D-丙交酷)和聚(DL-丙交酷)；和聚(丙交酷-共-こ交酷)，包括聚(L-丙交酷-共-こ交酷)、聚(D-丙交酷-共-こ交酷)和聚(DL-丙交酷-共-こ交酷)；或其共聚物、三聚物、組合或共混物。丙交酷/こ交酯聚合物可通過(guò)經(jīng)由
丙交酯和こ交酯單體的開(kāi)環(huán)的熔體聚合來(lái)方便地制造。另外，外消旋DL-丙交酷、L-丙交酷和D-丙交酯聚合物是可購(gòu)買(mǎi)獲得的。L-聚合物是比DL-聚合物更多結(jié)晶的，吸收更慢。除了包括こ交酯和DL-丙交酯或L-丙交酯的共聚物，L-丙交酯與DL-丙交酯的共聚物是可購(gòu)買(mǎi)獲得的。丙交酯或こ交酯的均聚物也是可購(gòu)買(mǎi)獲得的。當(dāng)生物可降解和/或生物相容性聚合物是聚(丙交酯-共-こ交酯)、聚(丙交酷)或聚(こ交酷)時(shí)，聚合物中丙交酯和こ交酯的量可變化。在進(jìn)ー步的方面，生物可降解聚合物包含0至100摩爾％、40至100摩爾％、50至100摩爾％、60至100摩爾％、70至100摩爾％或80至100摩爾％的丙交酯和從0至100摩爾％、0至60摩爾％、10至40摩爾％、20至40摩爾％或30至40摩爾％的こ交酷，其中丙交酯和こ交酯的量是100摩爾％。在進(jìn)ー步的方面，生物可降解聚合物可以是聚(丙交酷)、95 5聚(丙交酷-共-こ交酷)、85 15聚(丙交酷-共-こ交酷)、75 25聚(丙交酷-共-こ交酷)、65 35聚(丙交酷-共-こ交酷)或50 50聚(丙交酷-共-こ交酷)，其中比是摩爾比。在進(jìn)ー步的方面，生物可降解和/或生物相容性聚合物可以是聚(己內(nèi)酷)或聚(丙交酷-共-己內(nèi)酷)。在一方面，聚合物可以是聚(丙交酷-己內(nèi)酷)，在不同方面，可以是95 5聚(丙交酷-共-己內(nèi)酷)、85 15聚(丙交酷-共-己內(nèi)酷)、75 25聚(丙交酷-共-己內(nèi)酷)、65 35聚(丙交酷-共-己內(nèi)酷)或50 50聚(丙交酷-共-己內(nèi)酷)，其中比是摩爾比。當(dāng)生物可降解或生物相容性聚合物包括基于丙交酯的聚合物時(shí)，基于丙交酯的聚合物可包括任何丙交酯殘基，包括丙交酯的所有外消旋和立體特異性形式，包括但不限于L-丙交酷、D-丙交酯和D，L-丙交酯或其混合物。包括丙交酯的可用聚合物包括但不限于聚(L-丙交酯)、聚(D-丙交酯)和聚(DL-丙交酯)；和聚(丙交酯-共-こ交酯)，包括聚(L-丙交酯-共-こ交酯)、聚(D-丙交酯-共-こ交酯)和聚(DL-丙交酯-共-こ交酷)；或其共聚物、三聚物、組合或共混物。丙交酷/こ交酯聚合物可通過(guò)丙交酯和こ交酯單體的開(kāi)環(huán)來(lái)制造。另外，外消旋DL-丙交酷、L-丙交酯和D-丙交酯聚合物是可購(gòu)買(mǎi)獲得的。L-聚合物比DL-聚合物是更多結(jié)晶的，吸收更慢。除了包括こ交酯和DL-丙交酯或L-丙交酷的共聚物以外，L-丙交酯與DL-丙交酯的共聚物是可購(gòu)買(mǎi)獲得的。丙交酯或こ交酯的均聚物也是可購(gòu)買(mǎi)獲得的。
在ー些方面，可期望將公開(kāi)的生物可降解和/或生物相容性聚合物與ー種或多種增塑劑接觸或混合，以改變所得組合物的物理性質(zhì)(如降低Tg)?？捎玫脑鏊軇┌‵DA批準(zhǔn)的所有增塑劑，諸如苯甲酸芐酯、醋酸纖維素、鄰苯ニ甲酸醋酸纖維素、氯丁醇、糊精、癸ニ酸ニ丁酷、癸ニ酸ニ甲酷、鄰苯ニ甲酸こ?；?、鄰苯ニ甲酸ニこ酷、鄰苯ニ甲酸ニ丁酷、鄰苯ニ甲酸ニ丙酷、鄰苯ニ甲酸ニ甲酷、鄰苯ニ甲酸ニ辛酷、甲基纖維素、こ基纖維素、羥こ基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、明膠、甘油、單硬脂酸甘油酷、單酸甘油酷、單和ニ -こ?；膯嗡岣视涂?、甘油、甘露醇、礦物油和羊毛脂醇、礦脂和羊毛脂醇、蓖麻油、植物油、椰子油、聚こニ醇、聚甲基丙烯酸酯和其共聚物、聚こ烯-吡咯烷酮、碳酸亞丙酷、丙ニ醇、山梨糖醇、栓劑基質(zhì)(suppository base)、ニこ酸甘油酯、三こ酸甘油酷、三こ醇胺、檸檬酸的酷、檸檬酸三こ酷、檸檬酸こ?；晨?、檸檬酸こ酰基三丁酷、檸檬酸三こ酯和磷酸的酷。生物可降解聚合物可蝕解，從而允許植入裝置的內(nèi)芯中的劑釋放。多種可釋放劑可用在組合物中。通常，可使用期望隨時(shí)間釋放的任何劑。如此，可釋放劑可以是生物活性齊U、化妝品諸如乳液(lotion)或其他物質(zhì),諸如農(nóng)業(yè)產(chǎn)品(agricultural product)?？舍?放劑可被溶解或分散在聚合物中并可以任何適當(dāng)?shù)牧看嬖?，適當(dāng)?shù)牧客ǔＨQ于組合物的預(yù)期用途。多種生物活性劑可與植入裝置一起使用。如以上討論的，生物活性劑可與內(nèi)芯的生物可降解聚合物共混、混合或以其他方式組合。在一方面，可將生物活性劑預(yù)先配制成規(guī)定的顆粒，預(yù)先配制如以糖噴霧干燥。在另一方面，至少一部分生物活性劑可被溶解在生物可降解聚合物中。在進(jìn)ー步的方面，至少一部分生物活性劑可被分散在內(nèi)芯的生物可降解聚合物中。如以上討論的，可以或不以另外的溶劑(不同于聚合物)進(jìn)行生物活性劑和聚合物的混合。摻入組合物中的生物活性劑的量取決于具體藥物、期望的治療作用和期望的時(shí)間跨度而變化。由于預(yù)期多種組合物為了多種目的提供治療的劑量方案，在摻入組合物中的藥物的量方面沒(méi)有嚴(yán)格下限或上限。下限通常將取決于藥物的活性和其從裝置釋放的時(shí)間跨度。制藥領(lǐng)域中的技術(shù)人員能夠確定指定藥物的毒性水平以及最小有效劑量?？墒褂媚軌驈闹踩胙b置釋放到受治療者中的多種形式的生物活性剤。液態(tài)或固態(tài)生物活性劑可被摻入本文所述的裝置中。生物活性劑可以是水溶性或水不溶性的。在ー些方面，生物活性劑是至少極輕微地水溶性的，優(yōu)選地是中度水溶性的。生物活性劑可包括活性成分的鹽。如此，生物活性劑可以是酸性、堿性或兩性的鹽。它們可以是非離子分子、極性分子或能夠氫鍵合的分子絡(luò)合物。生物活性劑可以例如不帶電荷的分子、分子絡(luò)合物、鹽、醚、酷、酰胺、聚合物藥物共軛物的形式或其他形式被包括在裝置中以提供有效的生物或生理活性。可被摻入裝置中的生物活性劑的實(shí)例包括但不限于，小分子、肽、蛋白諸如激素、酶、抗體、抗體片段、抗體共軛物、核酸諸如適體、iRNA、siRNA、DNA, RNA、反義核酸或類(lèi)似核酸(antisense nucleic acid or the like)、反義核酸類(lèi)似物或類(lèi)似核酸類(lèi)似物(antisense nucleic acid analogs or the like)、VEGF 抑制劑、大環(huán)內(nèi)酯、多巴胺激動(dòng)劑、多巴胺拮抗劑、低分子量化合物、高分子量化合物或共軛的生物活性剤。預(yù)期用于公開(kāi)的組合物中的生物活性劑包括促合成代謝劑、抗酸劑、抗哮喘劑、抗膽固醇血癥(anti-cholesterolemic)和抗脂質(zhì)劑、抗凝血?jiǎng)⒖贵@厥劑、抗腹灣劑、止吐藥、抗感染藥包括抗菌藥和抗微生物藥、抗炎藥、抗狂躁藥、抗代謝劑、抗惡心藥、抗腫瘤藥、抗肥胖藥、解熱和鎮(zhèn)痛藥、解痙劑、抗血栓形成劑、止咳劑、抗尿酸血癥藥、抗心絞痛藥、抗組胺劑、食欲抑制藥、生物制劑、腦擴(kuò)張劑、冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張劑、支氣管擴(kuò)張劑、細(xì)胞毒性劑、減充血藥、利尿剤、診斷劑、紅細(xì)胞生成劑、祛痰劑、胃腸鎮(zhèn)靜劑、高血糖癥藥、安眠藥、低血糖癥藥、免疫調(diào)節(jié)齊U、離子交換樹(shù)脂、瀉藥、礦物補(bǔ)充物、粘液溶解劑、神經(jīng)肌肉藥物、外周血管擴(kuò)張劑、精神藥物、鎮(zhèn)靜劑、興奮劑、甲狀腺藥和抗甲狀腺藥、組織生長(zhǎng)劑、子宮松弛藥、維生素或抗原性材料。其他生物活性劑包括雄激素抑制劑、多糖、生長(zhǎng)因子、激素、抗血管發(fā)生因子、右美沙芬、氫溴酸右美沙芬、諾司卡品、檸檬酸咳必清、鹽酸氯苯達(dá)諾、馬來(lái)酸氯苯吡胺、酒石酸苯茚胺、馬來(lái)酸吡拉明、琥珀酸多西拉敏、檸檬酸芐苯醇胺、鹽酸苯腎上腺素、鹽酸苯丙醇胺、鹽酸假麻黃堿、麻黃堿、磷酸可待因、硫酸可待因嗎啡、礦物補(bǔ)充物、消膽胺、N-こ?；蒸斂ㄒ虬贰?duì)こ酰氨基酚、阿司匹林、布洛芬、苯丙醇胺鹽酸鹽、咖啡因、愈創(chuàng)木酚甘油醚、氫氧化鋁、氫氧化鎂、肽、多肽、蛋白、氨基酸、激素、干擾素、細(xì)胞因子和疫苗。
可用作組合物中的生物活性劑的代表性藥物包括但不限于，肽藥物、蛋白藥物、治療性抗體、脫敏材料、抗原、抗感染劑諸如抗生素、抗微生物藥、抗病毒藥、抗菌藥、抗寄生蟲(chóng)藥、抗真菌物質(zhì)和其組合、抗過(guò)敏藥、雄激素類(lèi)固醇、減充血藥、安眠藥、類(lèi)固醇抗炎劑、抗膽堿能藥、擬交感神經(jīng)藥、鎮(zhèn)靜劑、縮瞳藥、心理興奮劑、安定藥、疫苗、雌激素、促孕劑、體液因素(humoral agent)、前列腺素、鎮(zhèn)痛劑、鎮(zhèn)疫劑、抗拒疾藥、抗組胺藥、心臟作用藥、非類(lèi)固醇抗炎劑、抗帕金森病藥、抗高血壓藥、￠-腎上腺素能阻滯劑、營(yíng)養(yǎng)藥和苯并菲啶生物堿類(lèi)。該劑可進(jìn)ー步為能夠作為興奮劑、鎮(zhèn)靜劑、安眠藥、鎮(zhèn)痛劑、抗驚厥劑等等起作用的物質(zhì)。其他生物活性劑包括但不限于鎮(zhèn)痛藥諸如對(duì)こ酰氨基酚、こ酰水楊酸和類(lèi)似物；麻醉劑諸如利多卡因、賽羅卡因和類(lèi)似物；減食欲劑諸如右甲狀腺素、酒石酸苯甲曲秦和類(lèi)似物；抗關(guān)節(jié)炎藥諸如甲基強(qiáng)的松龍、布洛芬和類(lèi)似物；平喘藥諸如硫酸叔丁喘寧、茶堿、麻黃素和類(lèi)似物；抗生素諸如磺胺異噁唑、青霉素G、氨芐西林、頭孢菌素類(lèi)、阿米卡星、慶大霉素、四環(huán)素類(lèi)、氯霉素、紅霉素、氯林肯霉素、異煙肼、利福平和類(lèi)似物；抗真菌藥諸如兩性霉素B、制霉菌素、甲酮康唑和類(lèi)似物；抗病毒藥諸如阿昔洛韋、金剛烷胺和類(lèi)似物；抗癌藥諸如環(huán)磷酰胺、氨甲喋呤、依曲替酯和類(lèi)似物；抗凝血?jiǎng)┲T如肝素、華法令和類(lèi)似物；抗驚厥藥諸如苯妥英鈉、安定和類(lèi)似物；抗抑郁藥諸如異卡波肼、阿莫沙平和類(lèi)似物；抗組胺藥諸如鹽酸苯海拉明、馬來(lái)酸氯苯吡胺和類(lèi)似物；激素諸如胰島素、孕激素、雌激素、皮質(zhì)激素、糖皮質(zhì)激素、雄激素和類(lèi)似物；鎮(zhèn)定劑諸如thorazine、安定、鹽酸氯丙嗪、利血平、鹽酸氯氮卓(chlordiazepoxide HCl)和類(lèi)似物；鎮(zhèn)疫藥諸如顛爺生物堿類(lèi)、鹽酸雙環(huán)胺和類(lèi)似物；維生素和礦物質(zhì)諸如必需氨基酸、鈣、鐵、鉀、鋅、維生素B12和類(lèi)似物；心血管藥物諸如鹽酸哌唑嗪、硝化甘油、鹽酸普萘洛爾、鹽酸肼苯噠嗪、胰脂酶、琥珀酸脫氫酶和類(lèi)似物；肽和蛋白諸如LHRH、生長(zhǎng)激素抑制素、降鈣素、生長(zhǎng)激素、胰高血糖素樣肽、生長(zhǎng)釋放因子、血管緊張素、FSH、EGF、骨形態(tài)形成性蛋白(BMP)、促紅細(xì)胞生成素(EPO)、干擾素、白介素、
膠原、纖維蛋白素原、胰島素、因子VIII、因子IX、EnbrelRituxan 、Herceptin 、a-葡糖苷酶、Cerazyme/Ceredose 、加壓素、ACTH、人類(lèi)血清白蛋白、、球蛋白、結(jié)構(gòu)蛋白(structural protein)、血液產(chǎn)物蛋白、復(fù)合蛋白、酶、抗體、單克隆抗體和類(lèi)似物；前列腺素；核酸；碳水化合物；脂肪；麻醉劑諸如嗎啡、可待因和類(lèi)似物、精神治療藥物(psychotherapeutics);抗癥疾藥、し_多巴、利尿劑諸如利尿磺胺、螺旋內(nèi)酯和類(lèi)似物；抗?jié)兯幬镏T如鹽酸雷尼替丁、鹽酸西咪替丁和類(lèi)似物。生物活性劑還可以是免疫調(diào)節(jié)劑，包括，例如，細(xì)胞因子、白介素、干擾素、集落刺激因子、腫瘤壞死因子和類(lèi)似物；過(guò)敏原諸如貓皮屑、樺樹(shù)花粉、房塵螨、草花粉(grasspollen)和類(lèi)似物；細(xì)菌生物體的抗原，諸如肺炎鏈球菌(Streptococcus pneumoniae)、流感嗜血桿菌(Haemophilus inf luenzae)、金黃色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、釀胺鏈球菌(Streptococcus pyrogenes)、白喉棒狀桿菌(Corynebacterium diphteriae)、單核細(xì)胞增生利斯特氏菌(Listeria monocytogenes)、炭疽芽抱桿菌(Bacillus anthracis)、破傷風(fēng)梭菌(Clostridium tetani)、肉毒梭菌(Clostridium botulinum)、產(chǎn)氣莢膜梭菌(Clostridium perfringens)、腦膜炎奈瑟氏球菌(Neisseria meningitides)、淋病奈瑟氏球菌(Neisseria gonorrhoeae)、變異鏈球菌(Streptococcus mutans)、銅綠假單胞菌(Pseudomonas aeruginosa)、傷寒沙門(mén)氏菌(Salmonella typhi)、副流感嗜血桿 菌(Haemophilus parainf luenzae)、百日嘆博德特氏菌(Bordetella pertussis)、土拉熱弗朗西絲氏菌(Francisella tularensis)、鼠疫耶爾森氏菌(Yersinia pestis)、霍亂弧菌(Vibrio cholerae)、嗜肺軍團(tuán)菌(Legionella pneumophila)、結(jié)核分枝桿菌(Mycobacterium tuberculosis)、麻風(fēng)分枝桿菌(Mycobacterium leprae)、蒼白密螺旋體(Treponema pallidum)、問(wèn)號(hào)鉤端螺旋體(Leptspirosis interrogans)、布氏疏螺旋體(Borrelia burgddorferi)、空腸彎曲桿菌(Campylobacter jejuni)和類(lèi)似物；諸如以下病毒的抗原天花、甲型和乙型流感、呼吸道合胞病毒、副流感、麻疹、HIV、SARS、水痘-帯狀泡疹、單純皰疹I(lǐng)和2、巨細(xì)胞病毒、EB病毒、輪狀病毒、鼻病毒、腺病毒、乳頭瘤病毒、脊髓灰質(zhì)炎病毒、腮腺炎病毒、狂犬病、風(fēng)疹、柯薩奇病毒、馬腦炎、日本腦炎、黃熱病、立夫特山谷熱、淋巴細(xì)胞性脈絡(luò)叢腦膜炎、乙型肝炎和類(lèi)似物；真菌、原生動(dòng)物和寄生生物體諸如以下的抗原新型隱球酵母(Cryptococcuc neoformans)、莢膜組織胞衆(zhòng)菌(Histoplasmacapsulatum)、白假絲酵母(Candida albicans)、熱帶假絲酵母(Candida tropicalis)、星狀諾卡氏菌(Nocardia asteroids)、立克次氏立克次氏體(Rickettsia ricketsii)、斑疫傷寒立克次氏體(Rickettsia typhi)、肺炎支原體(Mycoplasma pneumoniae)、嬰鳥(niǎo)鶴熱衣原體(Chlamyda psittaci)、沙眼衣原體(Chlamydia trachomatis)、惡性癥原蟲(chóng)(Plasmodium falciparum)、布氏維蟲(chóng)(Trypanasoma brucei)、溶組織內(nèi)阿米巴(Entamoebahistolytica)、正^5形體(Toxoplasma gondii)、陰道毛滴蟲(chóng)(Trichomonas vaginalis)、曼氏血吸蟲(chóng)(Schistosoma mansoni)和類(lèi)似物。這些抗原可以是完全殺死生物體、肽、蛋白、糖蛋白、碳水化合物或其組合的形式。在進(jìn)ー步具體的方面，生物活性劑包括抗生素?？股乜梢允?，例如，以下的ー種或多種阿米卡星、慶大霉素、卡那霉素、新霉素、奈替米星、鏈霉素、妥布霉素、巴龍霉素、安沙霉素、格爾德霉素、除莠霉素、碳頭孢烯、氯碳頭孢、碳青霉烯、厄他培南、多利培南、亞胺培南/西司他丁、美羅培南、頭孢菌素類(lèi)(第一代)、頭孢羥氨芐、頭孢唑啉、頭孢噻吩(Cefalotin)或頭孢金素(Cefalothin)、頭孢氨節(jié)、頭孢菌素類(lèi)(第二代)、頭孢克洛、頭孢孟多、頭孢西丁、頭孢丙烯、頭孢呋辛、頭孢菌素類(lèi)(第三代)、頭孢克肟、頭孢地尼、頭孢托侖、頭孢哌酮、頭孢噻肟、頭孢泊肟、頭孢他啶、頭孢布烯、頭孢唑肟、頭孢曲松、頭孢菌素類(lèi)(第四代)、頭孢吡肟、頭孢菌素類(lèi)(第五代)、頭孢比普、糖肽類(lèi)、替考拉寧、萬(wàn)古霉素、大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)、阿奇霉素、克拉霉素、地紅霉素、紅霉素、羅紅霉素、醋竹桃霉素、泰里霉素、大觀(guān)霉素、單環(huán)內(nèi)酰胺類(lèi)、氨曲南、青霉素類(lèi)、阿莫西林、氨芐西林、阿洛西林、羧芐西林、氯唑西林、雙氯西林、氟氯西林、美洛西林、甲氧西林、萘夫西林、苯唑西林、青霉素、哌拉西林、替卡西林、多肽、桿菌肽、粘菌素、多粘菌素B、喹諾酮類(lèi)、環(huán)丙沙星、依諾沙星、加替沙星、左氧氟沙星、洛美沙星、莫西沙星、諾氟沙星、氧氟沙星、曲伐沙星、磺胺類(lèi)、磺胺米隆、百浪多息(舊名)、磺胺醋酰、磺胺甲ニ唑、磺胺(舊名)、柳氮磺吡唆、磺胺異噁唑、甲氧芐唆、甲氧芐啶-磺胺甲噁唑(復(fù)方新諾明)(TMP-SMX)、四環(huán)素類(lèi)、包括地美環(huán)素、多西環(huán)素、米諾環(huán)素、土霉素、四環(huán)素及其他；胂凡納明、氯霉素、克林霉素、林可霉素、こ胺丁醇、磷霉素、夫西地酸、呋喃唑酮、異煙肼、利奈唑胺、甲硝唑、莫匹羅星、呋喃妥因、平板霉素、吡嗪酰胺、奎奴普丁 /達(dá)福普汀、利福平(Rifampicin,在美國(guó)稱(chēng)為Rifampin)、替硝唑、羅匹尼羅、伊維菌素、莫昔克丁、Afamelanotide、西侖吉肽或其組合。在一方面，生物活性劑可以是利福平(Rifampicin,在美國(guó)稱(chēng)為Rifampin)與米諾環(huán)素的組合。 在ー些方面，裝置本身可以是載體和/或可與其他載體或添加劑組合。還可使用其他藥學(xué)載體。不同于聚合物(如果是固體)的固態(tài)載體的實(shí)例包括乳糖、石膏粉、蔗糖、滑石、明膠、瓊脂、果膠、阿拉伯膠、硬脂酸鎂和硬脂酸。不同于聚合物(如果是液體)的液態(tài)載體的實(shí)例是糖漿、花生油、橄欖油和水。氣態(tài)載體的實(shí)例包括ニ氧化碳和氮?dú)??？膳c生物活性劑混合的其他藥學(xué)上可接受的載體或組分可包括，例如，脂肪酸、糖或鹽。在一方面，組合物可以試劑盒的形式存在。試劑盒可包括用于組合物的適當(dāng)?shù)陌b或容器。實(shí)例包括但不限于無(wú)菌包裝。由于公開(kāi)的組合物適于用作可注射組合物，試劑盒可包括預(yù)先包裝的注射裝置，包括裝有植入裝置的注射裝置。適當(dāng)?shù)淖⑸溲b置包括但不限于注射器、套管針及其他。如以上討論的，植入裝置可用于向需要其的受治療者施用生物活性剤，例如以治療生物活性劑可對(duì)其有效的疾病。組合物可施用于受治療者的任何組織或流體。同樣地，施用方式可以是任何適當(dāng)?shù)姆绞?，例如皮下注射、ロ服施用、腸胃外(parental)施用、腸內(nèi)(enternal)施用和類(lèi)似方式。在ー些方面，包含ー種或多種低粘度聚合物的液體組合物可注射給受治療者。施用組合物的性質(zhì)通常將基于生物活性劑的期望劑量選擇，所述期望劑量將根據(jù)疾病極大地變化，但可由制藥領(lǐng)域技術(shù)人員容易地確定。組合物的“有效量”是指組合物將實(shí)現(xiàn)期望的治療結(jié)果的量。如此，有效量將根據(jù)組合物、生物活性劑和被治療的疾病或病癥極大地變化。施用于受治療者的組合物的劑量的實(shí)際有效量可通過(guò)物理和生理因素諸如體重、病癥的嚴(yán)重度、被治療疾病的類(lèi)型、此前或同時(shí)的治療介入、患者的特發(fā)癥確定，并可取決于施用途徑。取決于劑量和施用的途徑，優(yōu)選的劑量和/或有效量的施用次數(shù)可按照受治療者的響應(yīng)而變化。本領(lǐng)域技術(shù)人員可確定公開(kāi)的藥物組合物的有效量。在一些非限制性實(shí)例中，劑量可包括毎次施用從約I微克/kg/體重、約5微克/kg/體重、約10微克/kg/體重、約50微克/kg/體重、約100微克/kg/體重、約200微克/kg/體重、約350微克/kg/體重、約500微克/kg/體重、約I毫克/kg/體重、約5毫克/kg/體重、約10毫克/kg/體重、約50毫克/kg/體重、約100毫克/kg/體重、約200毫克/kg/體重、約350毫克/kg/體重、約500毫克/kg/體重、至約1000mg/kg/體重或更多和在其中的任何可推導(dǎo)范圍。在從本文列出的數(shù)字可推導(dǎo)的范圍的非限制性實(shí)例中，基于以上所述的數(shù)字，可施用約5mg/kg/體重至約100mg/kg/體重、約5微克/kg/體重至約500毫克/kg/體重和類(lèi)似的范圍。生物活性劑可在植入裝置或生物可降解的內(nèi)芯中以任何適當(dāng)?shù)闹亓堪俜直却嬖?，包括較高的負(fù)載重量百分比，諸如植入裝置重量或生物可降解的內(nèi)芯重量的高達(dá)40%負(fù)載。在一方面，植入裝置可用于改變生物活性劑的藥代動(dòng)力學(xué)。例如，聚合物可用于減少生物活性劑的降解。組合物可施用于任何期望的受治療者。受治療者可以是脊椎動(dòng)物，諸如哺乳動(dòng)物、魚(yú)類(lèi)、鳥(niǎo)類(lèi)、爬行動(dòng)物或兩棲動(dòng)物。本文公開(kāi)方法的受治療者可以是，例如人類(lèi)、非人靈長(zhǎng)類(lèi)、馬、豬、兔、犬、綿羊、山羊、奶牛(COW)、貓、豚鼠或嚙齒動(dòng)物。該術(shù)語(yǔ)不指明具體年齡或性另IJ。如此，預(yù)期涵蓋成年和嬰兒的受治療者、以及胎兒，無(wú)論雄性或雌性。組合物還可通過(guò) 任何適當(dāng)途徑施用，包括腸胃外、ロ服以及其他途徑。在一個(gè)優(yōu)選的方面，組合物可注射到受治療者內(nèi)。 可對(duì)本文描述的化合物、復(fù)合材料、試劑盒、物品、裝置、組合物和方法進(jìn)行多種改動(dòng)和改變。本文描述的化合物、復(fù)合材料、試劑盒、物品、裝置、組合物和方法的其他方面將從考慮本文公開(kāi)的化合物、復(fù)合材料、試劑盒、物品、裝置、組合物和方法的說(shuō)明書(shū)和實(shí)踐而是明顯的。預(yù)期說(shuō)明書(shū)和實(shí)施例被認(rèn)為是示例性的。
權(quán)利要求
1.一種植入裝置，所述植入裝置包括內(nèi)芯，所述內(nèi)芯具有被膜鞘圍繞的表面并具有不被所述膜鞘圍繞的暴露表面； 其中所述內(nèi)芯包含其內(nèi)溶解或分散有生物活性劑的生物可降解聚合物； 其中所述膜鞘包含生物相容性聚合物且大致上不含所述生物活性劑； 其中所述暴露表面相對(duì)于被圍繞的內(nèi)芯表面被弄平的。
2.如權(quán)利要求I所述的植入裝置，其中所述暴露表面具有通過(guò)流體處理所述暴露表面而形成的表面形態(tài)。
3.如權(quán)利要求I或2所述的植入裝置，其中所述暴露表面具有通過(guò)流體處理所述暴露表面而形成的表面形態(tài)，所述流體處理包括用不含聚合物的流體處理所述暴露表面。
4.如前述任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的植入裝置，其中所述暴露表面具有通過(guò)流體處理所述暴露表面而形成的表面形態(tài)，所述流體處理包括用包含以下的流體處理所述暴露表面ニ氯甲烷、氯仿、丙酮、苯甲醚、こ酸こ酷、こ酸甲酷、N-甲基-2-吡咯烷酮、六氟異丙醇、四氫呋喃、ニ甲亞砜、水、2-吡咯烷酮、檸檬酸三こ酷、乳酸こ酷、碳酸亞丙酷、苯甲醇、苯甲酸芐酷、Miglyol 810、異丙醇、こ醇、超臨界ニ氧化碳、こ腈、水或其混合物。
5.如權(quán)利要求I或4所述的植入裝置，其中所述暴露表面具有通過(guò)流體處理所述暴露表面而形成的表面形態(tài)，所述流體處理包括用包含生物可降解或生物相容性涂布聚合物的流體處理所述暴露表面。
6.如權(quán)利要求5所述的植入裝置，其中所述生物可降解或生物相容性涂布聚合物包括聚(丙交酯)、聚(こ交酯)、聚(己內(nèi)酷)或其共聚物、混合物或共混物。
7.如權(quán)利要求5或6所述的植入裝置，其中所述生物可降解或生物相容性涂布聚合物被溶解或分散在ニ氯甲烷、氯仿、丙酮、苯甲醚、こ酸こ酷、こ酸甲酷、N-甲基-2-吡咯烷酮、六氟異丙醇、四氫呋喃、ニ甲亞砜、水、2-吡咯烷酮、檸檬酸三こ酷、乳酸こ酷、碳酸亞丙酷、苯甲醇、苯甲酸芐酷、Miglyol 810、異丙醇、こ醇、超臨界ニ氧化碳、こ腈、水或其混合物中。
8.如前述任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的植入裝置，其中所述裝置被成形為棒狀、纖維狀、盤(pán)狀、片狀、珠狀、帯狀或圓筒狀。
9.如前述任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的植入裝置，其中所述內(nèi)芯和/或所述膜鞘的所述生物相容性和/或生物可降解聚合物包含聚(丙交酯)、聚(こ交酯)、聚(己內(nèi)酷)或其共聚物、混合物或共混物。
10.一種植入裝置，所述植入裝置包括內(nèi)芯，所述內(nèi)芯具有被膜鞘圍繞的縱向表面并具有不被所述膜鞘圍繞的暴露的近端表面和遠(yuǎn)端表面； 其中所述內(nèi)芯包含其內(nèi)溶解或分散有生物活性劑的生物可降解聚合物； 其中所述膜鞘包含生物相容性聚合物且大致上不含所述生物活性劑；和 其中所述暴露的近端表面或遠(yuǎn)端表面中的至少ー個(gè)具有通過(guò)流體處理所述暴露的近端表面或遠(yuǎn)端表面而形成的表面形態(tài)。
11.如權(quán)利要求10所述的植入裝置，其中所述暴露的近端表面或遠(yuǎn)端表面具有通過(guò)流體處理所述暴露表面而形成的表面形態(tài)，所述流體處理包括用不含聚合物的流體處理所述暴露表面。
12.如權(quán)利要求10或11所述的植入裝置，其中所述暴露的近端表面或遠(yuǎn)端表面具有通過(guò)流體處理所述暴露表面而形成的表面形態(tài)，所述流體處理包括用包含以下的流體處理所述暴露表面ニ氯甲烷、氯仿、丙酮、苯甲醚、こ酸こ酷、こ酸甲酷、N-甲基-2-吡咯烷酮、六氟異丙醇、四氫呋喃、ニ甲亞砜、水、2-吡咯烷酮、檸檬酸三こ酷、乳酸こ酷、碳酸亞丙酷、苯甲醇、苯甲酸芐酷、Miglyol 810、異丙醇、こ醇、超臨界ニ氧化碳、こ腈、水或其混合物。
13.如權(quán)利要求10或12所述的植入裝置，其中所述暴露的近端表面或遠(yuǎn)端表面具有通過(guò)流體處理所述暴露表面而形成的表面形態(tài)，所述流體處理包括用包含生物可降解或生物相容性涂布聚合物的流體處理所述暴露表面。
14.如權(quán)利要求13所述的植入裝置，其中所述生物可降解或生物相容性涂布聚合物包括聚(丙交酯)、聚(こ交酯)、聚(己內(nèi)酷)或其共聚物、混合物或共混物。
15.如權(quán)利要求13或14所述的植入裝置，其中所述生物可降解或生物相容性涂布聚合物被溶解或分散在ニ氯甲烷、氯仿、丙酮、苯甲醚、こ酸こ酷、こ酸甲酷、N-甲基-2-吡咯烷酮、六氟異丙醇、四氫呋喃、ニ甲亞砜、水、2-吡咯烷酮、檸檬酸三こ酷、乳酸こ酷、碳酸亞丙酷、苯甲醇、苯甲酸芐酷、Miglyol 810、異丙醇、こ醇、超臨界ニ氧化碳、こ腈、水或其混合物中。
16.如權(quán)利要求10-15中任一項(xiàng)所述的植入裝置，其中所述內(nèi)芯和/或所述膜鞘的所述生物相容性和/或生物可降解聚合物包括聚(丙交酯)、聚(こ交酯)、聚(己內(nèi)酷)或其共聚物、混合物或共混物。
17.—種植入裝置，所述植入裝置由包括以下的方法制備 a.從生物可降解聚合物和生物活性劑的混合物形成具有期望形狀的芯； b.形成圍繞所述芯的膜鞘； c.除去所述膜鞘的至少一部分以提供不被所述膜鞘圍繞的暴露的芯表面；和 d.將所述暴露的芯表面與足量的流體接觸足夠時(shí)間以改變所述暴露的芯表面的表面形態(tài)。
18.如權(quán)利要求17所述的植入裝置，其中步驟(d)包括用不含聚合物的流體處理所述暴露表面。
19.如權(quán)利要求17或18所述的植入裝置，其中步驟(d)包括用包含以下的流體處理所述暴露表面ニ氯甲烷、氯仿、丙酮、苯甲醚、こ酸こ酷、こ酸甲酷、N-甲基-2-吡咯烷酮、六氟異丙醇、四氫呋喃、ニ甲亞砜、水、2-吡咯烷酮、檸檬酸三こ酷、乳酸こ酷、碳酸亞丙酷、苯甲醇、苯甲酸芐酷、Miglyol 810、異丙醇、こ醇、超臨界ニ氧化碳、こ腈、水或其混合物。
20.如權(quán)利要求17或19所述的植入裝置，其中步驟(d)包括用包含生物可降解或生物相容性涂布聚合物的流體處理所述暴露表面。
21.如權(quán)利要求20所述的植入裝置，其中所述生物可降解或生物相容性涂布聚合物包括聚(丙交酯)、聚(こ交酯)、聚(己內(nèi)酷)或其共聚物、混合物或共混物。
22.如權(quán)利要求20或21所述的植入裝置，其中所述生物可降解或生物相容性涂布聚合物被溶解或分散在ニ氯甲烷、氯仿、丙酮、苯甲醚、こ酸こ酷、こ酸甲酷、N-甲基-2-吡咯烷酮、六氟異丙醇、四氫呋喃、ニ甲亞砜、水、2-吡咯烷酮、檸檬酸三こ酷、乳酸こ酷、碳酸亞丙酷、苯甲醇、苯甲酸芐酷、Miglyol 810、異丙醇、こ醇、超臨界ニ氧化碳、こ腈、水或其混合物中。
23.如權(quán)利要求17-22中任一項(xiàng)所述的植入裝置，其中所述內(nèi)芯和/或所述膜鞘的所述生物相容性和/或生物可降解聚合物包括聚(丙交酯)、聚(こ交酯)、聚(己內(nèi)酷)或其共聚物、混合物或共混物。
24.一種植入裝置，所述植入裝置由包括以下的方法制備 a.從生物可降解聚合物和生物活性劑的混合物形成具有期望形狀的芯； b.形成僅圍繞所述芯的一部分的膜鞘，從而在形成所述膜鞘之后，所述芯包括暴露表面； c.將所暴露的芯表面與足量的流體接觸足夠時(shí)間以改變所述暴露的芯表面的表面形態(tài)。
25.如權(quán)利要求24所述的植入裝置，其中步驟(d)包括用不含聚合物的流體處理所述暴露表面。
26.如權(quán)利要求24或25所述的植入裝置，其中步驟(d)包括用包含以下的流體處理所述暴露表面ニ氯甲烷、氯仿、丙酮、苯甲醚、こ酸こ酷、こ酸甲酷、N-甲基-2-卩比咯烷酮、六氟異丙醇、四氫呋喃、ニ甲亞砜、水、2-吡咯烷酮、檸檬酸三こ酷、乳酸こ酷、碳酸亞丙酷、苯甲醇、苯甲酸芐酷、Miglyol 810、異丙醇、こ醇、超臨界ニ氧化碳、こ腈、水或其混合物。
27.如權(quán)利要求24或26所述的植入裝置，其中步驟(d)包括用包含生物可降解或生物相容性涂布聚合物的流體處理所述暴露表面。
28.如權(quán)利要求27所述的植入裝置，其中所述生物可降解和/或生物相容性涂布聚合物包括聚(丙交酯)、聚(こ交酯)、聚(己內(nèi)酷)或其共聚物、混合物或共混物。
29.如權(quán)利要求27或28所述的植入裝置，其中所述生物可降解或生物相容性涂布聚合物被溶解或分散在ニ氯甲烷、氯仿、丙酮、苯甲醚、こ酸こ酷、こ酸甲酷、N-甲基-2-吡咯烷酮、六氟異丙醇、四氫呋喃、ニ甲亞砜、水、2-吡咯烷酮、檸檬酸三こ酷、乳酸こ酷、碳酸亞丙酷、苯甲醇、苯甲酸芐酷、Miglyol 810、異丙醇、こ醇、超臨界ニ氧化碳、こ腈、水或其混合物中。
30.如權(quán)利要求24-29中任一項(xiàng)所述的植入裝置，其中所述芯和/或所述膜鞘的所述生物相容性和/或生物可降解聚合物包括聚(丙交酯)、聚(こ交酯)、聚(己內(nèi)酷)或其共聚物、混合物或共混物。
31.一種植入裝置，所述植入裝置由包括以下的方法制備 a.使生物可降解聚合物和生物活性劑的混合物通過(guò)內(nèi)部共軸管ロ擠出以形成芯； b.通過(guò)同時(shí)使生物相容性聚合物通過(guò)外部共軸管ロ共擠出以施加圍繞所述芯大致上共延伸的膜鞘，形成復(fù)合條??； c.將步驟(b)的復(fù)合條帶切割為包括一個(gè)縱向表面和兩個(gè)端表面的一個(gè)或多個(gè)板條；和 d.將來(lái)自步驟(C)的一個(gè)或多個(gè)板條的至少ー個(gè)端表面與足量的流體接觸足夠時(shí)間以改變所述至少ー個(gè)端表面的表面形態(tài)，從而提供所述植入裝置。
32.如權(quán)利要求31所述的植入裝置，其中步驟(d)包括用不含聚合物的流體處理所述暴露表面。
33.如權(quán)利要求31或32所述的植入裝置，其中步驟(d)包括用包含以下的流體處理所述暴露表面ニ氯甲烷、氯仿、丙酮、苯甲醚、こ酸こ酷、こ酸甲酷、N-甲基-2-卩比咯烷酮、六氟異丙醇、四氫呋喃、ニ甲亞砜、水、2-吡咯烷酮、檸檬酸三こ酷、乳酸こ酷、碳酸亞丙酷、苯甲醇、苯甲酸芐酷、Miglyol 810、異丙醇、こ醇、超臨界ニ氧化碳、こ腈、水或其混合物。
34.如權(quán)利要求31或33所述的植入裝置，其中步驟(d)包括用包含生物可降解或生物相容性涂布聚合物的流體處理所述暴露表面。
35.如權(quán)利要求34所述的植入裝置，其中所述生物可降解或生物相容性涂布聚合物被溶解或分散在ニ氯甲烷、氯仿、丙酮、苯甲醚、こ酸こ酷、こ酸甲酷、N-甲基-2-吡咯烷酮、六氟異丙醇、四氫呋喃、ニ甲亞砜、水、2-吡咯烷酮、檸檬酸三こ酷、乳酸こ酷、碳酸亞丙酷、苯甲醇、苯甲酸芐酷、Miglyol 810、異丙醇、こ醇、超臨界ニ氧化碳、こ腈、水或其混合物中。
36.如權(quán)利要求31-35中任一項(xiàng)所述的植入裝置，其中所述植入裝置的所述生物可降解聚合物和/或所述生物可降解聚合物包括聚(丙交酯)、聚(こ交酯)、聚(己內(nèi)酷)或其共聚物、混合物或共混物。
全文摘要
本文描述植入裝置，所述植入裝置包括至少一個(gè)暴露的生物可降解的內(nèi)芯表面，所述內(nèi)芯部分地被包括生物相容性聚合物的膜鞘圍繞。生物活性劑可從內(nèi)芯釋放。
文檔編號(hào)A61K9/00GK102821752SQ201080050862
公開(kāi)日2012年12月12日 申請(qǐng)日期2010年9月22日 優(yōu)先權(quán)日2009年9月22日
發(fā)明者丹妮爾·比格斯 申請(qǐng)人:贏(yíng)創(chuàng)德固賽公司