專利名稱：螺內(nèi)酰胺衍生物及其用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明提供螺內(nèi)酰胺衍生物，以及使用該螺內(nèi)酰胺衍生物的藥物組合物和治療方法。
背景技術(shù)：
本發(fā)明涉及螺內(nèi)酰胺衍生物，其用作代謝型谷氨酸受體5 (mGlu5受體或mGluR5)的變構(gòu)調(diào)節(jié)劑，以及使用這些化合物的藥物組合物和治療方法。谷氨酸是哺乳動物中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的主要興奮性神經(jīng)遞質(zhì)。調(diào)節(jié)谷氨酸神經(jīng)傳遞的一個手段是通過代謝型谷氨酸受體(mGluRs)；另一個手段是離子型受體。目前，八種 mGluRs已被克隆并基于序列同源性，優(yōu)選信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑和藥理學(xué)分類為三組。mGluRs的第 I組包括mGluRl和mGluR5，而第II組包括mGluR2和mGluR3，并且第III組包括mGlu4、6、 7和8受體。mGlu受體在正常腦功能以及神經(jīng)病學(xué)、精神病學(xué)和神經(jīng)肌肉失調(diào)中具有主要作用。mGlu5受體主要位于突觸后，并且在邊緣腦區(qū)中高度表達(dá)。mGlu5受體也在丘腦、脊髓和迷走神經(jīng)系統(tǒng)中表達(dá)，以及在神經(jīng)末梢和C纖維上在皮膚中外圍表達(dá)。mGlu5受體的配體已經(jīng)顯示具有用于末梢和中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥的前景。參見例如 G. Jaeschke 等，"mGlu5 receptor antagonists and their therapeutic potential，，， Expert Opin. Ther. Patents, 2008,18，2 :123-142。但是就不同的 mGluRs 亞型而論，靶向正位(orthosteric)結(jié)合位點的谷氨酸類似物的一些提議可能受到低的腦滲透性和不充分的選擇性的限制。合成激動劑可能導(dǎo)致受體的連續(xù)刺激，因為它們經(jīng)常被設(shè)計為是代謝穩(wěn)定的。這種連續(xù)刺激并不一定是理想的，原因是潛在的受體脫敏問題。此外，就受體占有率而論，合成拮抗劑可能導(dǎo)致受體功能的延長阻斷，這可能不與中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥的病理學(xué)動力學(xué)相容。但是，通過變構(gòu)調(diào)節(jié)，對mGlu5受體的更加選擇性和受控的“微調(diào)”作用是可行的。參見例如 P. Bach 等,“Metabotropic glutamate receptor 5 modulators and their potential therapeutic applications", Expert Opin. Ther. Patents,2^1,17Λ 371-381。變構(gòu)調(diào)節(jié)表示通過調(diào)節(jié)劑配體結(jié)合至不同于正位初級底物或配體結(jié)合位點的受體上的位點。這種配體結(jié)合方法導(dǎo)致可能深刻影響蛋白功能的構(gòu)象變化(例如，G蛋白-偶聯(lián)受體，例如mGluRs，包括mGluR5)。變構(gòu)調(diào)節(jié)mGlu5受體的新穎mGluR5配體可以改善傳統(tǒng)中樞神經(jīng)系統(tǒng)試劑的治療窗口和/或中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥的治療。本發(fā)明針對這些和其它重要的目標(biāo)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供式⑴的化合物
權(quán)利要求
1.
2.權(quán)利要求1的化合物，其中R1和R2都為芳基。
3.權(quán)利要求1的化合物，其中R1和R2都為雜芳基。
4.權(quán)利要求1的化合物，其中R1為芳基和R2為雜芳基。
5.權(quán)利要求1的化合物，其中R1為雜芳基和R2為芳基。
6.權(quán)利要求1的化合物，其中R1或R2為雜芳基。
7.權(quán)利要求1的化合物，其中R1或R2為芳基。
8.權(quán)利要求1的化合物，其中至少一個芳基為苯基。
9.權(quán)利要求1的化合物，其中R1為芳基或雜芳基，并且R2為環(huán)烷基、酮基環(huán)烷基或雜環(huán)基。
10.權(quán)利要求1的化合物，其中所述單-、二-或三-取代基獨立地選自甲基、甲氧基、二甲基氨基-乙氧基、氨基、甲基氨基、二甲基氨基、氰基、氯、氰基、二甲基氨基、二甲基氨基-乙氧基、甲基、甲基氨基、甲氧基、氟、-C(O)NHCH3、苯基、呋喃基、吡咯烷基、噻吩基和三氟甲基。
11.權(quán)利要求10的化合物，其中所述苯基任選用氟取代。
12.權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物為反式-吡啶-2-羧酸[2-(3-氯-苯基)-1-氧代-2-氮雜-螺[4. 5]癸-7-基]-酰胺；順式-吡啶-2-羧酸[2-(3-氯-苯基)-1-氧代-2-氮雜-螺[4. 5]癸-7-基]-酰胺；反式-6-甲基-吡啶-2-羧酸[2-(3-氯-苯基)-1-氧代-2-氮雜-螺[4. 5] 癸-7-基]-酰胺；順式-6-甲基-吡啶-2-羧酸[2-(3-氯-苯基)-1-氧代-2-氮雜-螺[4. 5] 癸-7-基]-酰胺；吡啶-2-羧酸[(5R，7R) -2- (3-氯-苯基)氧代_2_氮雜-螺[4. 5]癸-7-基]-酰胺；吡啶-2-羧酸[(5S，7S) -2- (3-氯-苯基)-1-氧代-2-氮雜-螺[4. 5]癸-7-基]-酰胺；順式-吡啶-2-羧酸[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-1-氧代-2-氮雜-螺[4. 5] 癸-7-基]-酰胺；3-氯-N- [2- (6-甲基-吡啶-2-基)-1-氧代-2-氮雜-螺[4. 5]癸-7-基]-苯甲酰胺；順式-吡啶-2-羧酸[2- (3-氰基-苯基)-1-氧代-2-氮雜-螺[4. 5]癸-7-基]-酰胺；順式-6-甲基-吡啶-2-羧酸[2-(3-氰基-苯基)-1-氧代-2-氮雜-螺[4. 5] 癸-7-基]-酰胺；順式-6-甲基-吡嗪-2-羧酸[2-(3-氰基-苯基)-1-氧代-2-氮雜-螺[4. 5] 癸-7-基]-酰胺；順式-6-甲基-吡嗪-2-羧酸[2-(3-氯-苯基)-1-氧代-2-氮雜-螺[4. 5] 癸-7-基]-酰胺；順式-吡嗪-2-羧酸[2-(3-氯-苯基)-1-氧代-2-氮雜-螺[4. 5]癸-7-基]-酰胺；順式-1-甲基-IH-吡唑-3-羧酸[2-(3-氯-苯基)-1-氧代-2-氮雜-螺[4.5] 癸-7-基]-酰胺；順式-N- [2- (3-氰基-苯基)-1-氧代-2-氮雜-螺[4. 5]-癸-7-基]-3-氟-苯甲酰胺；順式-N- [2- (3-氰基-苯基)-1-氧代-2-氮雜-螺[4. 5]-癸-7-基]-3-氯-苯甲酰胺；順式-6-甲基-吡啶-2-羧酸[2-(3-氟-苯基)-1-氧代-2-氮雜-螺[4. 5] 癸-7-基]-酰胺；反式-6-甲基-吡啶-2-羧酸[2-(3-氟-苯基)-1-氧代-2-氮雜-螺[4. 5] 癸-7-基]-酰胺；順式-吡啶-2-羧酸[2-(3-氟-苯基)-1-氧代-2-氮雜-螺[4. 5]癸-7-基]-酰胺；反式-吡啶-2-羧酸[2-(3-氟-苯基)-1-氧代-2-氮雜-螺[4. 5]癸-7-基]-酰胺；順式-6-甲基-吡嗪-2-羧酸[2-(3-氟-苯基)-1-氧代-2-氮雜-螺[4. 5] 癸-7-基]-酰胺；反式-6-甲基-吡嗪-2-羧酸[2-(3-氟-苯基)-1-氧代-2-氮雜-螺[4. 5] 癸-7-基]-酰胺；順式-6-甲基-吡啶-2-羧酸[2- (6-甲基-吡啶-2-基)-1-氧代-2-氮雜-螺[4. 5] 癸-7-基]-酰胺；反式-3-氟-N- [2- (6-甲基-吡啶-2-基)-1-氧代-2-氮雜-螺[4. 5]癸-7-基]-苯甲酰胺；吡啶-2-羧酸[(5R，7R) -2- (3-氟-苯基)氧代_2_氮雜-螺[4. 5]癸-7-基]-酰胺；3-氟-N-(l-氧代-2-吡啶-2-基-2-氮雜-螺[4. 5]癸-7-基)_苯甲酰胺； 順式-3-氟-N- [2- (6-甲基-吡啶-2-基)-1-氧代-2-氮雜-螺[4. 5]癸-7-基]-苯甲酰胺；3-氟-N-[(5 7R)-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-1-氧代-2-氮雜-螺[4. 5] 癸-7-基]-苯甲酰胺；順式-吡啶-2-羧酸[2-(4-甲基-嘧啶-2-基)-1-氧代-2-氮雜-螺[4. 5] 癸-7-基]-酰胺；順式-吡啶-2-羧酸[2-(4-氟-吡啶-2-基)-1-氧代-2-氮雜-螺[4. 5] 癸-7-基]-酰胺；順式-6-甲基-吡啶-2-羧酸[2-(5-氟-吡啶-2-基)-1-氧代-2-氮雜-螺[4. 5] 癸-7-基]-酰胺；順式-6-甲基-吡啶-2-羧酸[2-(4-氟-吡啶-2-基)-1-氧代-2-氮雜-螺[4. 5] 癸-7-基]-酰胺；順式-吡啶-2-羧酸[2-(5-氟-吡啶-2-基)-1-氧代-2-氮雜-螺[4. 5] 癸-7-基]-酰胺；順式-6-甲基-吡啶-2-羧酸[2- (4-甲基-嘧啶-2-基)-1-氧代-2-氮雜-螺[4. 5] 癸-7-基]-酰胺；順式-3-氟-N- [2- (5-氟-吡啶-2-基)-1-氧代-2-氮雜-螺[4. 5]癸-7-基]-苯甲酰胺；順式-3-氟-N- [2- (4-氟-吡啶-2-基)-1-氧代-2-氮雜-螺[4. 5]癸-7-基]-苯甲酰胺；順式-3-氟-N-[2- (4-甲基-嘧啶-2-基)-1-氧代-2-氮雜-螺[4. 5]癸-7-基]-苯甲酰胺；順式-3-氟-N- [2- (6-甲基-吡嗪-2-基)-1-氧代-2-氮雜-螺[4. 5]癸-7-基]-苯甲酰胺；順式-吡啶-2-羧酸[2-(6-甲基-吡嗪-2-基)-1-氧代-2-氮雜-螺[4. 5] 癸-7-基]-酰胺；順式-6-甲基-吡啶-2-羧酸[2- (6-甲基-吡嗪-2-基)-1-氧代-2-氮雜-螺[4. 5] 癸-7-基]-酰胺；順式-6-甲基-吡啶-2-羧酸[1-氧代-2- (6-三氟甲基-吡啶-2-基)-2-氮雜-螺 [4. 5]癸-7-基]-酰胺；順式-6-甲基-吡啶-2-羧酸[2-(3，5-二氟-苯基)-1-氧代-2-氮雜-螺[4. 5] 癸-7-基]-酰胺；順式-6-甲基-吡啶-2-羧酸[2- (6-氰基-吡啶-2-基)-1-氧代-2-氮雜-螺[4. 5] 癸-7-基]-酰胺；順式-6-甲基-吡啶-2-羧酸[2-(4-氟-苯基)-1-氧代-2-氮雜-螺[4. 5] 癸-7-基]-酰胺；6-甲基-吡啶-2-羧酸(1-氧代-2-吡啶-2-基-2-氮雜-螺[4. 5]癸-7-基)-酰胺；順式-6-甲基-吡啶-2-羧酸(1-氧代-2-苯基-2-氮雜-螺[4. 5]癸-7-基)-酰胺；順式-6-甲基-吡啶-2-羧酸(1-氧代-2-間甲苯基-2-氮雜-螺[4. 5]癸-7-基)-酰胺；順式-6-甲基-吡啶-2-羧酸[2- 甲基-吡啶-2-基)-1-氧代-2-氮雜-螺[4. 5] 癸-7-基]-酰胺；順式-6-甲基-吡啶-2-羧酸[2- (5-甲基-吡啶-2-基)-1-氧代-2-氮雜-螺[4. 5] 癸-7-基]-酰胺；順式-6-甲基-吡啶-2-羧酸[2- (3-甲基-吡啶-2-基)-1-氧代-2-氮雜-螺[4. 5] 癸-7-基]-酰胺；順式-6-甲基-吡啶-2-羧酸[2-(2-氟-苯基)-1-氧代-2-氮雜-螺[4. 5] 癸-7-基]-酰胺；順式-6-甲基-吡啶-4-羧酸[2- (2-甲基-吡啶-4-基)-1-氧代-2-氮雜-螺[4. 5] 癸-7-基]-酰胺；順式-N- [2- (6-氰基-吡啶-2-基)-1-氧代-2-氮雜-螺[4. 5]癸-7-基]-3-氟-苯甲酰胺；順式-吡啶-2-羧酸[2- (3，5- 二氟-苯基)-1-氧代-2-氮雜-螺[4. 5]癸-7-基]-酰胺；順式-6-甲基-吡嗪-2-羧酸[2-(3，5-二氟-苯基)-1-氧代-2-氮雜-螺[4. 5] 癸-7-基]-酰胺；順式-吡嗪-2-羧酸[2- (3，5- 二氟-苯基)-1-氧代-2-氮雜-螺[4. 5]癸-7-基]-酰胺；順式-2-甲基-嘧啶-4-羧酸[2- (5-氟-吡啶-2-基)-1-氧代-2-氮雜-螺[4. 5] 癸-7-基]-酰胺；順式-3-氯-N-2- (2-甲基-嘧啶-4-基)-1-氧代-2-氮雜-螺[4. 5]癸-7-基]-苯甲酰胺；順式-2-甲基-嘧啶-4-羧酸[2- (6-甲基-吡嗪-2-基)-1-氧代-2-氮雜-螺[4. 5]癸-7-基]-酰胺；順式-2-甲基-嘧啶-4-羧酸[2-(3-氰基-苯基)-1-氧代-2-氮雜-螺[4. 5] 癸-7-基]-酰胺；順式-2-甲基-嘧啶-4-羧酸[1-氧代-2- (6-三氟甲基-吡啶-2-基)-2-氮雜-螺 [4. 5]癸-7-基]-酰胺；順式-6-甲基-嘧啶-4-羧酸[2- (2-甲基-嘧啶-4-基)-1-氧代-2-氮雜-螺[4. 5] 癸-7-基]-酰胺；順式-6-甲基-吡啶-2-羧酸[2- (6-甲基-吡啶-3-基)-1-氧代-2-氮雜-螺[4. 5] 癸-7-基]-酰胺；順式-6-甲基-吡啶-2-羧酸[2-(5-氟-吡啶-3-基)-1-氧代-2-氮雜-螺[4. 5] 癸-7-基]-酰胺；順式-3-氟-N- [2- O-甲基-嘧啶-4-基)-1-氧代-2-氮雜-螺[4. 5]癸-7-基]-苯甲酰胺；順式-3-氟-N- [2- O-甲基-吡啶-4-基)-1-氧代-2-氮雜-螺[4. 5]癸-7-基]-苯甲酰胺；6-甲基-吡啶-2-羧酸[(5R，7R) -2- (3，5- 二氟-苯基)-1-氧代-2-氮雜-螺[4. 5] 癸-7-基]-酰胺；順式-5-氟-吡啶-2-羧酸[2-(3-氟-苯基)-1-氧代-2-氮雜-螺[4. 5] 癸-7-基]-酰胺；順式-2-甲基-嘧啶-4-羧酸[2-(3-氟-苯基)-1-氧代-2-氮雜-螺[4. 5] 癸-7-基]-酰胺；順式-嘧啶-4-羧酸[2-(3-氟-苯基)-1-氧代-2-氮雜-螺[4. 5]癸-7-基]-酰胺；順式-6-甲基-吡啶-2-羧酸[2- (5-甲基-吡啶-3-基)-1-氧代-2-氮雜-螺[4. 5] 癸-7-基]-酰胺；順式-6-甲基-吡啶-2-羧酸[2-(3-甲氧基-苯基)-1-氧代-2-氮雜-螺[4. 5] 癸-7-基]-酰胺；6-甲基-吡啶-2-羧酸[(5R，7R) -2- (5-氟-吡啶-2-基)-1-氧代-2-氮雜-螺[4. 5] 癸-7-基]-酰胺；順式-吡啶-2-羧酸[2-(5-氟-吡啶-3-基)-1-氧代-2-氮雜-螺[4. 5] 癸-7-基]-酰胺；順式-吡啶-2-羧酸[2- (3，4- 二氟-苯基)-1-氧代-2-氮雜-螺[4. 5]癸-7-基]-酰胺；順式-2-甲基-嘧啶-4-羧酸[2-(3，5-二氟-苯基)-1-氧代-2-氮雜-螺[4. 5] 癸-7-基]-酰胺；順式-N- [2- (3-氟-苯基)-1-氧代-2-氮雜-螺[4. 5]-癸-7-基]-異煙酰胺； 順式-N- [2- (3-氟-苯基)-1-氧代-2-氮雜-螺[4. 5]-癸-7-基]-2-甲基異煙酰胺；順式-嘧啶-4-羧酸[2- (3，5- 二氟-苯基)-1-氧代-2-氮雜螺[4. 5]癸-7-基]-酰胺；6-甲基-吡啶-2-羧酸[(5R，7R)-2-(4-氟-苯基)-1-氧代-2-氮雜-螺[4. 5] 癸-7-基]-酰胺；6-甲基-吡啶-2-羧酸[(5S，7S) -2- (3，5- 二氟-苯基)-1-氧代-2-氮雜-螺[4. 5] 癸-7-基]-酰胺；2-甲基-嘧啶-4-羧酸[(5R，7R) -2- (3，5- 二氟-苯基)-1-氧代-2-氮雜-螺[4. 5] 癸-7-基]-酰胺；順式-6-甲基-吡啶-2-羧酸(2-芐基-1-氧代-2-氮雜-螺[4. 5]癸-7-基)-酰胺；順式-3-甲基-N-[2- O-甲基-嘧啶-2-基)-1-氧代-2-氮雜-螺[4. 5]癸-7-基]-苯甲酰胺；順式-3，5- 二氟-N-[2-(2-甲基-嘧啶-4-基)-1-氧代-2-氮雜-螺[4. 5] 癸-7-基]-苯甲酰胺；順式-6-甲基-吡嗪-2-羧酸{2-[6-(4-氟-苯基)_嘧啶-4-基]-1_氧代-2-氮雜-螺{4. 5]癸-7-基}-酰胺；順式-6-甲基-吡啶-2-羧酸{2-[6-(4_氟-苯基)_嘧啶-4-基]-1-氧代-2-氮雜-螺{4.5]癸-7-基}-酰胺；順式-3-氟-N- {2- W- (4-氟-苯基)-嘧啶-4-基]-1-氧代-2-氮雜-螺[4. 5] 癸-7-基}-苯甲酰胺；順式-4-氟-N- [2- O-甲基-嘧啶-4-基)-1-氧代-2-氮雜-螺[4. 5]癸-7-基]-苯甲酰胺；順式-3，4- 二氟-N-[2-(2-甲基-嘧啶-4-基)-1-氧代-2-氮雜-螺[4. 5] 癸-7-基]-苯甲酰胺；順式-2-氟-N- [2- O-甲基-嘧啶-4-基)-1-氧代-2-氮雜-螺[4. 5]癸-7-基]-苯甲酰胺；順式-2-甲基-N-[2-(2-甲基-嘧啶-4-基)-1-氧代-2-氮雜-螺[4. 5]癸-7-基]-異煙酰胺；順式-6-羥甲基-吡啶-2-羧酸[2-(3-氟-苯基)-1-氧代-2-氮雜-螺[4. 5] 癸-7-基]-酰胺；順式-6-三氟甲基-吡啶-2-羧酸[2-(3-氟-苯基)-1-氧代-2-氮雜-螺[4. 5] 癸-7-基]-酰胺；N- [ (5R, 7R) -2- (3-氟-苯基)氧代_2_氮雜-螺[4. 5]癸_7_基]-2-甲基-異煙酰胺；順式-6-三氟甲基-吡啶-2-羧酸[2-(2-三氟甲基-嘧啶-4-基)-1-氧代-2-氮雜-螺[4. 5]癸-7-基]-酰胺；吡啶-2-羧酸[9，9- 二氟-2- (3-氟-苯基)-1-氧代-2-氮雜-螺[4. 5]癸-7-基]-酰胺；吡啶-2-羧酸[(5R，7S)-9, 9- 二氟-2-(3-氟-苯基)氧代_2_氮雜-螺[4. 5] 癸-7-基]-酰胺；吡啶-2-羧酸[(5S，7R)-9, 9- 二氟-2-(3-氟-苯基)氧代_2_氮雜-螺[4. 5] 癸-7-基]-酰胺；或順式-2- [2- (3-氯-苯基)-1-氧代-2-氮雜-螺[4. 5]癸-7-基]-2，3- 二氫-異吲哚-1-酮；吡啶-2-羧酸[(5S，7S) -9，9- 二氟-2- (3-氟-苯基)-1-氧代_2_氮雜-螺[4. 5] 癸-7-基]-酰胺；吡啶-2-羧酸[(5R，7R)-9, 9- 二氟-2-(3-氟-苯基)氧代_2_氮雜-螺[4. 5] 癸-7-基]-酰胺；2-甲基-嘧啶-4-羧酸[(5S，7R) -9，9- 二氟-2- (3-氟-苯基)氧代_2_氮雜-螺 [4. 5]癸-7-基]-酰胺;2-甲基-嘧啶-4-羧酸[(5R，7S) -9，9- 二氟-2- (3-氟-苯基)氧代_2_氮雜-螺 [4. 5]癸-7-基]-酰胺；反式-2-甲基-嘧啶-4-羧酸[2- (3，5- 二氟-苯基)-9，9- 二氟-1-氧代-2-氮雜-螺 [4. 5]癸-7-基]-酰胺;順式-吡啶-2-羧酸[9，9-二氟-2-(4-氟-苯基)-1-氧代-2-氮雜-螺[4. 5] 癸-7-基]-酰胺；順式-6-甲基-吡啶-2-羧酸[9，9- 二氟-2-(3-氟-苯基)-1-氧代-2-氮雜-螺 [4. 5]癸-7-基]-酰胺；順式-6-甲基-吡啶-2-羧酸[9，9- 二氟-2- (2-甲基-嘧啶-4-基)-1-氧代-2-氮雜-螺[4. 5]癸-7-基]-酰胺;順式-6-甲基-吡啶-2-羧酸[9，9- 二氟-2-(5-氟-吡啶-2-基)_1_氧代_2_氮雜-螺[4. 5]癸-7-基]-酰胺;順式-吡啶-2-羧酸[2- (3，5- 二氟-苯基)-9，9- 二氟-1-氧代-2-氮雜-螺[4. 5] 癸-7-基]-酰胺；順式-吡啶-2-羧酸[9，9- 二氟-2- (5-氟-吡啶-2-基)-1-氧代-2-氮雜-螺[4. 5] 癸-7-基]-酰胺；順式-吡啶-2-羧酸[9，9- 二氟-2-(2-甲基-嘧啶-4-基)-1-氧代-2-氮雜-螺 [4. 5]癸-7-基]-酰胺；吡啶-2-羧酸[(5S，7R) -2- (3，5- 二氟-苯基)-9，9- 二氟-1-氧代-2-氮雜-螺[4. 5] 癸-7-基]-酰胺；吡啶-2-羧酸[(5R，7S) -2- (3，5- 二氟-苯基)-9，9- 二氟-1-氧代-2-氮雜-螺[4. 5] 癸-7-基]-酰胺；順式-2-甲基-嘧啶-4-羧酸[2- (3，5- 二氟-苯基)-1，9- 二氧代-2-氮雜-螺[4. 5] 癸-7-基]-酰胺；順式-2-甲基-嘧啶-4-羧酸[2- (3，5- 二氟-苯基)-9-羥基-1-氧代-2-氮雜-螺 [4. 5]癸-7-基]-酰胺;反式-2-甲基-嘧啶-4-羧酸[2- (3，5- 二氟-苯基)-9-羥基-1-氧代-2-氮雜-螺 [4. 5]癸-7-基]-酰胺;2-甲基-嘧啶-4-羧酸[(5R，7S, 9S) -2- (3，5- 二氟-苯基)-9-羥基-9-甲基-1-氧代-2-氮雜-螺[4. 5]癸-7-基]-酰胺；2-甲基-嘧啶-4-羧酸[(5R，7S, 9R) -2- (3，5- 二氟-苯基)-9-羥基-9-甲基-1-氧代-2-氮雜-螺[4. 5]癸-7-基]-酰胺；N- [ (5S, 7R) -9，9- 二氟-2- 甲基-嘧啶-4-基)氧代-2-氮雜-螺[4. 5] 癸-7-基]-3-氟-苯甲酰胺；N- [ (5R, 7S) -9，9- 二氟-2- 甲基-嘧啶-4-基)氧代-2-氮雜-螺[4. 5] 癸-7-基]-3-氟-苯甲酰胺；反式-2-甲基-嘧啶-4-羧酸[2-(3，5- 二氟-苯基)-9-氟-1-氧代-2-氮雜-螺 [4. 5]癸-7-基]-酰胺；順式-3-氟-N- [2- (3-氟-苯基)-1，9- 二氧代-2-氮雜-螺[4. 5]癸-7-基]-苯甲酰胺；順式-6-甲基-吡啶-2-羧酸[2-(3-氟-苯基)-1，9-二氧代-2-氮雜-螺[4. 5] 癸-7-基]-酰胺；反式-3-氟-N- [2- (3-氟-苯基)-9-羥基-1-氧代-2-氮雜-螺[4. 5]癸-7-基]-苯甲酰胺；反式-6-甲基-吡啶-2-羧酸[2- (3-氟-苯基)-9-羥基-1-氧代-2-氮雜-螺[4. 5] 癸-7-基]-酰胺；6-甲基-吡啶-2-羧酸[(5S，7R) -9，9- 二氟-2- (5-氟-吡啶-2-基)-1-氧代-2-氮雜-螺[4. 5]癸-7-基]-酰胺;順式-N-[9，9- 二氟-2-(2-甲基-嘧啶-4-基)-1-氧代-2-氮雜-螺[4. 5] 癸-7-基]-3-氟-苯甲酰胺；順式-2-甲基-嘧啶-4-羧酸[9，9- 二氟-2- (3-氟-苯基)-1-氧代-2-氮雜螺[4. 5] 癸-7-基]-酰胺；順式-3-氟-N- [2- (3-甲氧基-苯基)-1-氧代-2-氮雜-螺[4. 5]癸-7-基]-苯甲酰胺；順式-3-氟-N- [2- (3-羥基-苯基)-1-氧代-2-氮雜-螺[4. 5]癸-7-基]-苯甲酰胺；順式-N-[(5S，7S)-2-(3- 二甲基氨基-苯基)-1-氧代-2-氮雜-螺[4. 5] 癸-7-基]-3-氟-苯甲酰胺；順式-3-氟-N-[2-(4-甲氧基-苯基)-1-氧代-2-氮雜-螺[4. 5]癸-7-基]-苯甲酰胺；順式-3-氟-N- {2-[3- (3-嗎啉-4-基-丙基)-苯基]-1-氧代-2-氮雜-螺[4. 5] 癸-7-基}-苯甲酰胺；順式-3-氟-N-[2-(3-氟-5-甲氧基-苯基)-1-氧代-2-氮雜-螺[4. 5]癸-7-基]-苯甲酰胺；順式-3-氟-N-U-氧代-2-[3- (2-氧代-2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-2-氮雜-螺[4. 5]癸-7-基}-苯甲酰胺；順式-噻唑-2-羧酸[2-(3-氟-苯基)-1-氧代-2-氮雜-螺[4. 5]癸-7-基]-酰胺；順式-N-[2-(4-二甲基氨基-苯基)-1-氧代-2-氮雜-螺[4. 5]-癸-7-基]-3-氟-苯甲酰胺；順式-3-氟-N- (1-氧代-2-噻唑-2-基-2-氮雜-螺[4. 5]癸-7-基)-苯甲酰胺； 順式-噻唑-2-羧酸K2-(2-甲基-嘧啶-4-基)-1-氧代-2-氮雜-螺[4. 5] 癸-7-基]-酰胺；順式-2-甲基-嘧啶-4-羧酸[2-(3-氟-5-甲氧基-苯基)-1-氧代-2-氮雜-螺 [4. 5]癸-7-基]-酰胺；順式-N- [2- (3-氰基-5-氟-苯基)-1-氧代-2-氮雜-螺[4. 5]-癸-7-基]-3-氟-苯甲酰胺；順式-噻唑-2-羧酸[2- (3，5- 二氟-苯基)-1-氧代-2-氮雜-螺[4. 5]癸-7-基]-酰胺；順式-2-甲基-噻唑-4-羧酸[2-(3，5- 二氟-苯基)-1-氧代-2-氮雜-螺[4. 5] 癸-7-基]-酰胺；順式-戊酸[2- (3，5- 二氟-苯基)-1-氧代-2-氮雜-螺[4. 5]癸-7-基]-酰胺； 順式-N- [2- (3，5- 二氟-苯基)-1-氧代-2-氮雜-螺[4. 5]癸-7-基]-丁酰胺； 3-氟-N-[(5 7R)-2-(2-甲基-嘧啶-4-基)-1-氧代-2-氮雜-螺[4. 5] 癸-7-基]-苯甲酰胺；3-氯-N-[(5R，7R)-2-(2-甲基-嘧啶-4-基)-1-氧代-2-氮雜-螺[4. 5] 癸-7-基]-苯甲酰胺；順式-5-氟-吡啶-2-羧酸[(2- O-甲基-嘧啶-4-基)-1-氧代-2-氮雜-螺[4. 5] 癸-7-基]-酰胺；順式-3-氟-N-[-l-氧代-2-(2-三氟甲基-嘧啶-4-基)-2-氮雜-螺[4. 5] 癸-7-基]-苯甲酰胺；順式-N-[2-(2，6- 二甲基-嘧啶-4-基)-1-氧代-2-氮雜-螺[4. 5] 癸-7-基]-3-氟-苯甲酰胺；3-甲基-N-[(5R，7R)-2-(2-甲基-嘧啶-4-基)-1-氧代-2-氮雜-螺[4. 5] 癸-7-基]-苯甲酰胺；順式-3-氟-N-甲基-1-氧代-2-氮雜-螺[4. 5]癸-7-基)-苯甲酰胺； 順式-3-氟-N- (2-乙基-1-氧代-2-氮雜-螺[4. 5]癸-7-基)-苯甲酰胺； 順式-3-氟-N- (2-丙基-1-氧代-2-氮雜-螺[4. 5]癸-7-基)-苯甲酰胺； 6-甲基-吡啶-2-羧酸[(5 7R)-1-氧代-2- (2-三氟甲基-嘧啶-4-基)-2-氮雜-螺 [4. 5]癸-7-基]-酰胺;3-氟-N-[2-(1-甲基-哌啶-4-基)-1-氧代-2-氮雜-螺[4. 5]癸_7_基]-苯甲酰胺；3-氟-N-[2-(1-甲基-IH-吡唑-3-基)-1-氧代-2-氮雜-螺[4. 5]癸-7-基]-苯甲酰胺；2-甲基-6-氧代-1，6- 二氫-嘧啶-4-羧酸[(5R，7R) -2- (3，5- 二氟-苯基)-1-氧代-2-氮雜-螺[4. 5]癸-7-基]-酰胺；或其藥學(xué)上可接受的鹽。
13.權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物為吡啶-2-羧酸[9-氟-2-(3-氟-苯基)-9-甲基-1-氧代-2-氮雜-螺[4. 5] 癸-7-基]-酰胺；2-甲基-嘧啶-4-羧酸[2- (3，5- 二氟-苯基)-9-氟-9-甲基-1-氧代-2-氮雜-螺 [4. 5]癸-7-基]-酰胺；2-甲基-嘧啶-4-羧酸[9-氟-2-(4-氟-苯基)-1-氧代-2-氮雜-螺[4. 5] 癸-7-基]-酰胺；吡啶-2-羧酸[8，8- 二氟-2- (3-氟-苯基)-1-氧代-2-氮雜-螺[4. 5]癸-7-基]-酰胺；吡啶-2-羧酸[8-氟-2-(3-氟-苯基)-1-氧代-2-氮雜-螺[4. 5]癸-7-基]-酰胺；吡啶-2-羧酸[2- (3-氟-苯基)-8-羥基-1-氧代-2-氮雜-螺[4. 5]癸-7-基]-酰胺；吡啶-2-羧酸[8-氟-2-(3-氟-苯基)-8-甲基-1-氧代-2-氮雜-螺[4. 5] 癸-7-基]-酰胺；吡啶-2-羧酸[2-(3-氟-苯基)-8-羥基-8-甲基-1-氧代-2-氮雜-螺[4. 5] 癸-7-基]-酰胺；2-甲基-嘧啶-4-羧酸[2- (3，5- 二氟-苯基)-8，8- 二氟-1-氧代-2-氮雜-螺[4. 5] 癸-7-基]-酰胺；2-甲基-嘧啶-4-羧酸[2-(3，5-二氟-苯基)-8-氟-1-氧代-2-氮雜-螺[4. 5] 癸-7-基]-酰胺；2-甲基-嘧啶-4-羧酸[2- (3，5- 二氟-苯基)-8-氟-8-甲基-1-氧代-2-氮雜-螺 [4.5]癸-7-基]-酰胺；2-甲基-嘧啶-4-羧酸[2- (3，5- 二氟-苯基)-8-羥基-8-甲基-1-氧代-2-氮雜-螺 [4. 5]癸-7-基]-酰胺；2-甲基-嘧啶-4-羧酸[2-(3，5-二氟-苯基)-8-羥基-1-氧代-2-氮雜-螺[4. 5] 癸-7-基]-酰胺；2-甲基-嘧啶-4-羧酸[8，8- 二氟-2-(4-氟-苯基)-1-氧代-2-氮雜-螺[4. 5] 癸-7-基]-酰胺；2-甲基-嘧啶-4-羧酸[8-氟-2-(4-氟-苯基)-1-氧代-2-氮雜-螺[4. 5] 癸-7-基]-酰胺；2-甲基-嘧啶-4-羧酸[8-氟-2- (4-氟-苯基)-8-甲基-1-氧代-2-氮雜-螺[4. 5] 癸-7-基]-酰胺；2-甲基-嘧啶-4-羧酸[2-(4-氟-苯基)-8-羥基-1-氧代-2-氮雜-螺[4. 5] 癸-7-基]-酰胺；2-甲基-嘧啶-4-羧酸[2-(4-氟-苯基)-8-羥基-8-甲基-1-氧代-2-氮雜-螺 [4. 5]癸-7-基]-酰胺；吡啶-2-羧酸[4，4- 二氟-2- (3-氟-苯基)-1-氧代-2-氮雜-螺[4. 5]癸-7-基]-酰胺；吡啶-2-羧酸[4-氟-2-(3-氟-苯基)-1-氧代-2-氮雜-螺[4. 5]癸-7-基]-酰胺；吡啶-2-羧酸[2- (3-氟-苯基)-4-羥基-1-氧代-2-氮雜-螺[4. 5]癸-7-基]-酰胺；吡啶-2-羧酸W-氟-2-(3-氟-苯基)-4-甲基-1-氧代-2-氮雜-螺[4. 5] 癸-7-基]-酰胺；吡啶-2-羧酸[2-(3-氟-苯基)-4-羥基-4-甲基-1-氧代-2-氮雜-螺[4. 5] 癸-7-基]-酰胺；2-甲基-嘧啶-4-羧酸[2- (3，5- 二氟-苯基)-4，4- 二氟-1-氧代-2-氮雜-螺[4. 5] 癸-7-基]-酰胺；2-甲基-嘧啶-4-羧酸[2-(3，5- 二氟-苯基)-4-氟-1-氧代-2-氮雜-螺[4. 5] 癸-7-基]-酰胺；2-甲基-嘧啶-4-羧酸[2- (3，5- 二氟-苯基)-4-氟-4-甲基-1-氧代-2-氮雜-螺 [4. 5]癸-7-基]-酰胺；2-甲基-嘧啶-4-羧酸[2- (3，5- 二氟-苯基)-4-羥基-4-甲基-1-氧代-2-氮雜-螺 [4. 5]癸-7-基]-酰胺;2-甲基-嘧啶-4-羧酸[2-(3，5-二氟-苯基)-4-羥基-1-氧代-2-氮雜-螺[4. 5] 癸-7-基]-酰胺；2-甲基-嘧啶-4-羧酸[4，4- 二氟-2-(4-氟-苯基)-1-氧代-2-氮雜-螺[4. 5] 癸-7-基]-酰胺；2-甲基-嘧啶-4-羧酸W-氟-2-(4-氟-苯基)-1-氧代-2-氮雜-螺[4. 5] 癸-7-基]-酰胺；2-甲基-嘧啶-4-羧酸W-氟-2- (4-氟-苯基)-4-甲基-1-氧代-2-氮雜-螺[4. 5] 癸-7-基]-酰胺；2-甲基-嘧啶-4-羧酸[2-(4-氟-苯基)-4-羥基-1-氧代-2-氮雜-螺[4. 5] 癸-7-基]-酰胺；2-甲基-嘧啶-4-羧酸[2-(4-氟-苯基)-4-羥基-4-甲基-1-氧代-2-氮雜-螺 [4. 5]癸-7-基]-酰胺；或其藥學(xué)上可接受的鹽。
14.一種藥物組合物，其包含至少一種權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、和至少一種藥學(xué)上可接受的載體。
15.權(quán)利要求1的化合物在制備用于治療認(rèn)知、神經(jīng)變性、精神病學(xué)或神經(jīng)病學(xué)疾病或病癥的藥物中的用途。
16.權(quán)利要求15的用途，其中所述認(rèn)知或神經(jīng)變性疾病或病癥選自情感障礙、焦慮、精神分裂癥、阿爾茨海默病、帕金森病、多發(fā)性硬化、亨延頓舞蹈病、肌萎縮側(cè)索硬化、庫杰二氏病、創(chuàng)傷引起的神經(jīng)變性、AIDS-引起的腦病、非AIDS-引起的腦病、脆性X染色體綜合征、 泛自閉癥障礙及其組合。
17.權(quán)利要求1的化合物在制備用于治療胃食道反流疾病或病癥的藥物中的用途。
18.權(quán)利要求1的化合物在制備用于治療酒精依賴的藥物中的用途。
全文摘要
本發(fā)明提供式(I)的螺內(nèi)酰胺衍生物其中R1-R7如說明書中定義的；或其藥學(xué)上可接受的鹽；以及藥物組合物及其用途。
文檔編號A61K31/40GK102595893SQ201080047931
公開日2012年7月18日 申請日期2010年10月26日 優(yōu)先權(quán)日2009年10月28日
發(fā)明者D.多勒, G.李, G.馬, H.周 申請人:H.隆德貝克有限公司