專利名稱：創(chuàng)傷或損傷后中樞神經(jīng)系統(tǒng)繼發(fā)性損傷的預(yù)防和治療的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本申請(qǐng)書(shū)描述了創(chuàng)傷或損傷(內(nèi)部或外部)后人體中樞神經(jīng)系統(tǒng)繼發(fā)性損傷的預(yù)防或治療方法、方法所使用的藥物制劑，及藥物制備方法。
背景技術(shù)：
現(xiàn)在腦損傷和癡呆是非常顯著的公共衛(wèi)生問(wèn)題，并且隨著人口老化，這一問(wèn)題的重要性正在逐漸突出。每年有將近150萬(wàn)人發(fā)生外傷性顱腦損傷(TBI)和530萬(wàn)人蒙受外傷性顱腦損傷所帶來(lái)的殘疾。在美國(guó)每年遭受腦外傷的人中，有超過(guò)5萬(wàn)人因外傷死亡。 而且，有23. 5萬(wàn)腦損傷患者需要住院治療，近110萬(wàn)人在緊急理療設(shè)施中接受治療和出院。 (腦損傷聯(lián)盟[ΒΙΑ]，2OOe)損傷中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)的嚴(yán)重創(chuàng)傷(例如但不僅限外傷性顱腦損傷)可能會(huì)提高發(fā)展為神經(jīng)性和神經(jīng)精神性疾病的風(fēng)險(xiǎn)，尤其包括終生性的癡呆和帕金森氏癥。老年性癡呆癥是多種神經(jīng)精神病中的一種，就慮老年性癡呆癥而言，預(yù)計(jì)到本世紀(jì)中期可能將會(huì)有約864000患者被確診，照顧這一人群帶來(lái)的經(jīng)濟(jì)、社會(huì)和家庭負(fù)擔(dān)將令人生畏。迄今為止，尚沒(méi)有一種通過(guò)防止自然發(fā)生的內(nèi)部炎癥和中樞神經(jīng)系統(tǒng)免疫學(xué)反應(yīng)相關(guān)的繼發(fā)性損傷的藥理學(xué)療法來(lái)在創(chuàng)傷時(shí)或創(chuàng)傷后不久用于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)(包括大腦和脊髓)嚴(yán)重創(chuàng)傷。中樞神經(jīng)系統(tǒng)嚴(yán)重創(chuàng)傷包括外傷性顱腦損傷、外傷性脊柱損傷、缺血性或出血性癥狀(如中風(fēng))、暫時(shí)性腦缺血、腦病變(包括但不限于病毒性腦膜炎和嚴(yán)重的散播性腦脊髓膜炎)、腦缺氧以及其他任何能導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)嚴(yán)重?fù)p傷的事情，以至于發(fā)生發(fā)炎或免疫性過(guò)程?，F(xiàn)在需要新的革命性的治療方法，用于防止受傷后中樞神經(jīng)系統(tǒng)繼發(fā)性損傷，而這一需求是持續(xù)存在并尚未滿足的。在受控制的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，他汀類藥物的使用有助于降低受到外傷性顱腦損傷或誘導(dǎo)缺血性中風(fēng)的動(dòng)物死亡率，并減少腦組織損傷(Elkind等，2005)。其潛在機(jī)理并未研究清楚，只是猜測(cè)他汀類藥物可能具有“高效血管抗炎劑”的作用(Laio，2004)。通過(guò)空間認(rèn)知任務(wù)測(cè)試，使用了他汀類藥物治療的腦梗阻/腦外傷老鼠和未接受他汀類治療的老鼠相比具有更好的康復(fù)效果(Lu等，2004)。中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥并不僅限于嚴(yán)重的情況，也可能表現(xiàn)為慢性的演變情況，并能造成癡呆。從阿洛伊斯 阿爾茨海默時(shí)代開(kāi)始，神經(jīng)性炎癥就被看作是癡呆的一個(gè)因素。這時(shí)候，基于人口的研究在關(guān)于他汀類藥物是否具有減速老年性癡呆的作用這一結(jié)論上通常是模棱兩可的。很多慢性神經(jīng)學(xué)和神經(jīng)精神學(xué)疾病的長(zhǎng)期炎癥性過(guò)程有可能始于由中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷所造成的神經(jīng)-免疫-生物過(guò)程，或者這些長(zhǎng)期炎癥性過(guò)程也可能由嚴(yán)重的損傷及身體反應(yīng)所誘發(fā)?，F(xiàn)在，只有有限的藥物措施可用于在嚴(yán)重或慢性條件下減少癡呆情況的影響，或緩解癡呆情況的發(fā)作?，F(xiàn)有藥物，包括安理申、美金剛、美金剛胺，能在很小的程度上延緩殘疾或減慢衰退，但是這些藥物并不阻止或恢復(fù)癡呆。值得注意的是，很多關(guān)于這些藥物的成本效益研究都是由制藥廠發(fā)起的(參考Loveman等，2006)。適當(dāng)應(yīng)用之下，這里描述的這些用于嚴(yán)重中樞神經(jīng)系統(tǒng)創(chuàng)傷的治療措施可能會(huì)有助于減少罹患慢性中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的長(zhǎng)期風(fēng)險(xiǎn)，并利于降低這些可怕疾病所帶來(lái)的負(fù)擔(dān)。WO 2006/002127，WO 2006/119598， WO 2009/080301, WO 2007/106862, WO 2003/086379將通過(guò)引用相關(guān)章節(jié)完整在此說(shuō)明。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明通過(guò)緩解或消除繼發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷來(lái)提供一種治療和預(yù)防嚴(yán)重中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷的方法。在此描述的這一新方法尤其適用于治療意識(shí)不清醒、插管或其他不能通過(guò)口服攝入藥物的病人。本發(fā)明提供了一種使用他汀類藥物治療或預(yù)防腦損傷病人發(fā)生繼發(fā)性損傷的方法，同時(shí)也提供了一種通過(guò)對(duì)正在進(jìn)行降血脂治療的病人使用他汀類藥物來(lái)治療或預(yù)防其發(fā)生繼發(fā)性損傷的方法。本發(fā)明提供了一種通過(guò)預(yù)防性使用他汀類藥物來(lái)治療或預(yù)防處于危險(xiǎn)中的腦損傷病人發(fā)生繼發(fā)性損傷的方法。一方面，本發(fā)明包括一種方法，該方法通過(guò)口服或者非腸道(包括經(jīng)皮給藥、靜脈注射、皮下注射和肌肉注射)方式對(duì)患中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷的病人使用一種或多種藥物。有證據(jù)表明，嚴(yán)重中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷引發(fā)的炎癥性或免疫性過(guò)程有可能導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)組織發(fā)生繼發(fā)性損傷。另一方面，本發(fā)明通過(guò)經(jīng)皮給藥吸收使用一種或多種他汀類藥物，這些藥物具有緩解能造成繼發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷的炎癥性和免疫性過(guò)程的作用一種他汀類化合物(如3-羥基-3甲基戊二酸單酰輔酶A還原酶抑制劑)、一種黃體酮化合物、或一種膽堿酯酶抑制化合物，其中單獨(dú)給藥或者與其他化合物組合。對(duì)人而言，他汀類藥物用于降低劇烈免疫反應(yīng)的概率，如細(xì)菌感染的患者出現(xiàn)的敗血癥(Almog等，2004)。敗血癥中出現(xiàn)的全身炎性反應(yīng)和外傷病人體內(nèi)出現(xiàn)的炎癥性過(guò)程具有一些共同點(diǎn)，除了他汀類藥物的抗高血脂特點(diǎn)以外，它更能顯著抵抗人體內(nèi)的炎癥性反應(yīng)(見(jiàn)Liappis等，2001)。他汀類藥物的使用能降低死亡風(fēng)險(xiǎn)，并能改善外傷性顱腦損傷患者的長(zhǎng)期結(jié)果。其他特點(diǎn)可以通過(guò)查閱對(duì)應(yīng)的圖表來(lái)進(jìn)一步理解，請(qǐng)結(jié)合以下詳細(xì)描述和示例


圖1為用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)保護(hù)性給藥的經(jīng)皮給藥設(shè)備側(cè)視圖，及對(duì)應(yīng)的說(shuō)明。圖2為中樞神經(jīng)系統(tǒng)保護(hù)性藥品經(jīng)皮電泳離子導(dǎo)入傳輸控制機(jī)械設(shè)備示意圖。圖3為參考皮膚藥貼，并附帶機(jī)械摩擦設(shè)備(如顯微操作針)以加強(qiáng)角質(zhì)層滲透實(shí)現(xiàn)向中樞神經(jīng)系統(tǒng)進(jìn)行保護(hù)性給藥的示意4-5為通過(guò)超聲強(qiáng)化的經(jīng)皮給藥吸收方法的參考示意圖。圖6為參考性經(jīng)皮給藥示意圖，該方法通過(guò)熱消融技術(shù)強(qiáng)化，以通過(guò)增強(qiáng)皮膚滲透性從而提高中樞神經(jīng)系統(tǒng)保護(hù)性給藥吸收效果。圖7為中樞神經(jīng)系統(tǒng)保護(hù)性經(jīng)皮給藥示意圖，該方法通過(guò)高壓液體噴射灌注技術(shù)實(shí)現(xiàn)。圖8為中樞神經(jīng)系統(tǒng)保護(hù)性經(jīng)皮給藥示意圖，該方法通過(guò)高壓固體噴射灌注技術(shù)實(shí)現(xiàn)。
具體實(shí)施方式
發(fā)明人發(fā)現(xiàn)部分藥物化合物的使用能夠緩解由大腦外傷和更為普遍的中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷引起的繼發(fā)性損傷。相應(yīng)的，本發(fā)明提供一種可用于治療和預(yù)防外傷后的繼發(fā)性損傷的方法，該方法包括對(duì)病人給予他汀類藥物。本發(fā)明提供一種通過(guò)對(duì)病人施用他汀類藥物來(lái)治療或預(yù)防腦外傷病人造成的繼發(fā)性損傷的方法，本發(fā)明也提供一種通過(guò)對(duì)病人施用他汀類藥物來(lái)治療或預(yù)防正在進(jìn)行降血脂治療的患者的繼發(fā)性損傷的方法。他汀類藥物可以替代上述降血脂治療和在病人腦外傷后對(duì)病人使用。本發(fā)明同時(shí)也提供一種對(duì)具有腦損傷風(fēng)險(xiǎn)的腦外傷傷員保護(hù)性施用他汀類物質(zhì)以對(duì)繼發(fā)性損傷進(jìn)行治療或預(yù)防的方法。本發(fā)明也將上述方法提供給因某種原因未在接受降血脂治療中使用他汀類藥物的患者。他汀類可以是從洛伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀、普伐他汀、西立伐他汀、瑞舒伐他汀、阿托伐他汀、匹伐他汀，及對(duì)應(yīng)的制品組合中篩選出的甲基戊二酸單酰輔酶A還原酶抑制劑。他汀類藥物使用經(jīng)皮給藥，并阻止或減緩上述病人的內(nèi)皮功能紊亂。本發(fā)明適用于具有相關(guān)病史或患有冠心病的病人，病人可能是運(yùn)動(dòng)員、軍人、應(yīng)急響應(yīng)人員或者孩子。上述環(huán)境下的腦損傷為外傷性顱腦損傷，他汀類藥物減緩這類腦損傷的繼發(fā)性影響。他汀類藥物治療或預(yù)防以下癥狀一過(guò)性精神模糊、意識(shí)喪失、易困乏、睡眠紊亂、頭痛、眩暈、過(guò)敏性或攻擊行為、焦慮、抑郁癥、人格改變、冷漠或缺少自發(fā)性、健忘癥及其他神經(jīng)病學(xué)不良反應(yīng)。腦損傷也可能是輕微的、中等的或嚴(yán)重的創(chuàng)傷， 如腦震蕩、昏迷、炎癥、腦血栓或腦出血。他汀類藥物可以和其他任何本專利中列舉的藥物一同使用，如beta-堵塞藥劑、alpha/beta-雄激素阻斷劑、抗炎唑化合物、膽堿酯酶抑制齊IJ、鈣通道阻滯劑和NMDA-受體對(duì)抗劑、抗組胺劑、類固醇或者C0X-2抑制劑。在外傷中，腦外傷是常見(jiàn)的致死傷，近頭部外傷的并發(fā)癥也是造成外傷傷員到達(dá)醫(yī)院后醫(yī)治無(wú)效的主要原因。腦外傷損傷包括由于沖擊時(shí)的初級(jí)腦損傷，造成腦組織和血管破壞。頭部初級(jí)傷害可能造成沖擊區(qū)域神經(jīng)損傷、神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞損傷、微脈管系統(tǒng)損傷。 由于大腦在頭蓋骨中受到緩沖作用，大腦也容易收到反作用力傷害，在某些情況下可能造成更為嚴(yán)重的傷害。腦變形造成的彌漫性損傷，尤其是當(dāng)機(jī)械裝置包含旋轉(zhuǎn)力的時(shí)候，能造成深層腦組織損傷，繼而引發(fā)全腦大面積白質(zhì)軸突損傷。這類損傷通常對(duì)大量神經(jīng)系統(tǒng)造成損傷。除了一次損傷，繼發(fā)性腦損傷可能由一次傷害之后長(zhǎng)時(shí)間的缺氧、低血壓、發(fā)熱、顱內(nèi)壓增強(qiáng)、改變了的細(xì)胞生化過(guò)程造成。根據(jù)本發(fā)明，他汀類藥物用于治療腦創(chuàng)傷，包括外傷性顱腦損傷(TBI)，并減緩繼發(fā)性腦損傷的影響。腦損傷包括輕微的、中等的和嚴(yán)重的外傷(包括鈍器擊打外傷、貫穿傷)、腦震蕩、昏迷及其他任何頭部外傷，包括內(nèi)部損傷(如炎癥、血栓和出血)，顱腦損傷造成大腦傷害的同時(shí)伴隨各種癥狀，這些癥狀包括一過(guò)性精神模糊、喪失意識(shí)、易疲乏、 睡眠紊亂、頭痛、眩暈、過(guò)敏性或攻擊行為、焦慮、消沉、人格變化、冷漠或缺乏自發(fā)性、健忘癥及其他精神病學(xué)癥狀。他汀類藥物(3-羥基-3-甲基-戊二酸單酰輔酶A還原酶抑制齊U)也可以用于治療中風(fēng)、顱內(nèi)出血(ICH)及其他嚴(yán)重神經(jīng)炎癥，尤其是腦內(nèi)、急性散播性腦脊髓炎、腦膜炎。此外，他汀類藥物也可用于治療慢性健康問(wèn)題，尤其是老年癡呆癥、 fronto-temporal癡呆、多發(fā)性硬化、橫貫性脊髓炎、帕金森氏癥和進(jìn)發(fā)性上細(xì)胞核麻痹 (progressive supra-nuclear palsy)0本發(fā)明使用多種此處公開(kāi)的適用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)保護(hù)的他汀類藥物，包括洛伐他汀(MEVAC0R)、辛伐他汀(ZOCOR)、氟伐他汀鈉(LESCOL)、普伐他汀鈉(PRAVACH0L)、西立伐他汀納(BAYCOL)、瑞舒伐他汀鈣、阿托伐他汀鈣(LIPIT0R)和匹伐他汀。他汀類為3-羥基-3-甲基-戊二酸單酰輔酶A還原酶抑制劑，能抑制羥甲基戊二酸輔酶A (HMG-CoA)轉(zhuǎn)化為甲羥戊酸，該轉(zhuǎn)換也是肝臟合成膽固醇的早期及速率限制步驟。本專利中的反應(yīng)發(fā)生地點(diǎn)可能在大腦內(nèi)皮之中。同樣的，給藥途徑優(yōu)先考慮能繞過(guò)肝臟首過(guò)代謝(by-pass hepatic first-pass metabolism)的方式，尤其是經(jīng)皮給藥方式，即圖中所描述的這些給藥方式。經(jīng)皮給藥是一種非常好的給藥方式，因?yàn)樗☆愃幬飫┝渴芸?，并能繞過(guò)肝臟首過(guò)效應(yīng)，而且多數(shù)他汀類藥物為親脂性的，所以他們能夠穿過(guò)所有皮膚層進(jìn)入血液循環(huán)。經(jīng)皮給藥能夠提供持續(xù)恒定的藥物給藥量，能夠避免血液中出現(xiàn)峰值和低谷，而口服藥品經(jīng)常導(dǎo)致血液藥物濃度水平變化。所以使用經(jīng)皮給藥可以使用更少的藥物劑量來(lái)達(dá)到和口服藥劑相同的治療效果，減少甚至消除劑量波動(dòng)造成的副作用。由于避免了肝臟的首過(guò)代謝效應(yīng)，就循環(huán)系統(tǒng)藥物濃度而言，經(jīng)皮給藥所達(dá)到的濃度可能實(shí)際上比口服相同劑量的他汀類藥物所能達(dá)到的濃度要高。除此之外，腦外傷患者通常進(jìn)行了插管，所以通過(guò)口服獲取藥物的方式通常難以實(shí)現(xiàn)。由于多數(shù)他汀類藥物為親脂性的，故難以通過(guò)靜脈注射實(shí)現(xiàn)給藥?；谏鲜鲈颍瑑?yōu)先選擇經(jīng)皮給藥來(lái)施用他汀類藥物。經(jīng)皮給藥時(shí)，可能會(huì)用到經(jīng)皮給藥用皮膚藥貼。皮膚藥貼通常包括一個(gè)襯背和一個(gè)帶粘合劑的表面，用于粘貼到皮膚上。他汀類藥物和賦形劑、防腐劑、滲透增強(qiáng)劑、溶劑和其他活性或非活性材料一起和皮膚進(jìn)行接觸。藥貼中可能含有其他組分，如一層用于控制他汀類藥物的釋放的膜。當(dāng)這樣的一個(gè)粘性貼片和皮膚附著以后，通過(guò)經(jīng)皮給藥途徑向血液中釋放他汀類藥物。他汀類藥物可以通過(guò)減少由外傷或沖擊造成的中樞神經(jīng)系統(tǒng)中一般炎癥和免疫過(guò)程的消極影響，從而限制中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷?？诜☆愃幬飼r(shí)，他汀類藥物可能被制成一種定量的固體形式，即藥片。合適口服的藥品可能將他汀類藥物混合上合適的粘合劑、潤(rùn)滑劑、防腐劑、濕潤(rùn)劑、芯吸劑或其他賦形劑。復(fù)合產(chǎn)品可能在其他活性組分中加入他汀類藥物。如藥物構(gòu)成中可能包括他汀類藥物和膽堿酯酶抑制劑(或其他藥物)的組合，并用于口服。同樣他汀類藥物可能以組合的形式和膽堿酯酶抑制劑(或其他藥物)進(jìn)行制備，并用于經(jīng)皮給藥途徑。治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)外傷過(guò)程中其他適合與他汀類藥物聯(lián)合使用的成分包括以下可逆性膽堿酯酶抑制劑(加蘭他敏(NIVALN，RAZADYNE, RAZADYNE ER, REMNYL))、毒扁豆堿(依色林)、新斯的明、吡斯的明(MESTNON，REG0N0L)、阿伯農(nóng)(MYTELASE)、多奈哌齊(ARICEPT)、騰喜龍(TENSILON，ENLON, REVERS0L)和他克林(GOGNEX)；可逆乙酰膽堿酯酶/ 丁酰膽堿酯酶抑制劑(卡巴拉汀(EXELON)) ；antihistiminesWimebolin鹽酸化物(DIMEB0N)) ；NMDA 受體激動(dòng)劑(美金丙丨」(AXURA、AKATNOL、NAMENDA、ΕΒΙΧΑ、ABIXA、 MEMOX))；以及其他(alpha-GPC, L-alpha glycerylphosphorylcholine (alpha GPC、干磷酸膽堿)、lecozotan、麥角溴煙酯、semagacestat))。此外，心血管藥，如硝苯地平 (PROCARDIA)、戊脈安(CALAN)或氯吡格雷(PLAVIX)可能和他汀類藥物聯(lián)合用于保護(hù)中樞神經(jīng)系統(tǒng)。適合聯(lián)用的鈣通道阻斷藥品包括氨氯地平(N0RVASC)、地爾硫卓(CARDIZEM LA、TIAZAC)、非洛地平(PLENDIL)、伊拉地平(DYNACIRC)、硝苯地平(ADALAT，PROCARDIA)、 尼卡地平(CARDENE)、尼莫地平(ΝΙΜ0Τ0Ρ)、尼索地平(SULAR)和戊脈安(C0VERA-HS、VERELAN PM、CALAN)。Betablocade劑也可添加到組合產(chǎn)品中，如鹽酸醋丁洛爾(SECTRAL)、 阿替諾爾(TENORMIN)、鹽酸倍他諾爾(KERL0NE)、富馬酸比索洛爾GEBETA)、鹽酸卡替諾爾(CARTR0L)、鹽酸艾司諾爾(BREVIBL0C)、美托諾爾(L0PRESS0R、TOPROL XL)、硫酸環(huán)戊丁心安(LEVAT0L)、那多托爾(C0RGARD)、奈必諾爾(BYST0LIC)、心得樂(lè)(VISKEN)、心得安 (INDERAL, NN0PRAN)、馬來(lái)酸噻嗎洛爾(BL0CADREN)、以及鹽酸索他洛爾(BETAPACE)。同時(shí)也有其他適用的化合物可以用到組合產(chǎn)品之中，包括alpha/beta-腎上腺素能阻斷劑，如卡維地洛(COREG)和鹽酸拉貝洛爾(TRANDATE，NORM 0DYNE)。
適用于他汀類藥物療法的其他化合物(開(kāi)發(fā)商化合物)。
南弗羅里達(dá)大學(xué)(-)_表沒(méi)食子兒茶素沒(méi)食子酸酯；美國(guó)國(guó)家衛(wèi)生研究院和Daewoong 制藥(-)-phenserine ；藤本制藥(藤本制藥(Fujimoto Seiyaku))有限公司 (R)-(-)-BPAP;洛瑪連達(dá)大學(xué)醫(yī)學(xué)中心(R)_氟比洛芬；葛蘭素史克公共有限公司/ Neurocrine生物科學(xué)s公司561679 ；葛蘭素史克公共有限公司644784 ；葛蘭素史克公共有限公司742457 ；葛蘭素史克公共有限公司773812 ；賓夕法尼亞大學(xué)/Avid放射性藥物有限公司1231-IMPY ；匹茲堡大學(xué)/Uppsala Imanet AB :18F-6_0H-BTA-1 ；賓夕法尼亞大學(xué)/Avid放射性藥物有限公司18F-AV-1AK ；加利福利亞大學(xué)洛杉磯分校18F-FDDNP ；賓夕法尼亞大學(xué):18F-labeled fluoropolyethylene glycol derivatives ；大正制藥有限公司20-HETE合成酶抑制劑；禮來(lái)制藥公司3，5-DHPG ；賓夕法尼亞大學(xué)5_HT1A配體；默沙東公司5-HT 2a 拮抗劑；Sigma-iTau Ind Farm Riunite SpA :5_HT2/多巴胺 D3 拮抗劑; NPS Allelix公司5-HT6拮抗劑；葛蘭素史克公共有限公司5-HT6受體拮抗劑； Neurotech醫(yī)藥公司5_ (pentafluorobenzyl)對(duì)氨基水楊酸；賓夕法尼亞大學(xué)/通用電氣醫(yī)療集團(tuán)99mTc-Trodat-l-2-；雅培制藥A_366833 :A_35380 ；ImaRx 治療公司 A-74187 ； Elan 公共有限公司 / 惠氏AAB_002 ；Ferrer Internacional SA :Abaperidone ；Centocor 公司阿昔單抗；BTG公共有限公司ABI0-08-01 前BTG-1640 ；雅培制藥ABT_089 ；雅培制藥/NeuroSearch A/S :ABT_107 ；阿卡迪亞(ACADIA)醫(yī)藥公司。AC_184897 ；Dainippon 制藥股份有限公司AC-3933 ；阿卡迪亞(ACADIA)醫(yī)藥公司。:AC-90222 ；Elan公共有限公司/ 惠氏ACC-00 1 ；加利福尼亞大學(xué)/斯克瑞普斯研究所/西門(mén)子醫(yī)療解決方案分子成像乙酰膽堿酯酶抑制劑；博洛尼亞大學(xué)=AChE抑制劑；巴塞羅那自治大學(xué)AChE抑制劑； Synaptica有限公司AChE肽片段；阿卡迪亞(ACADIA)醫(yī)藥公司。:ACP-104 ；Prescient NeuroPharma 公司ACPD 類似 物；Centre National de la Recherche Scientifique(CNRS) =ACUDA ；Almirall Prodesfarma SA/Neurocrine 生物科學(xué) s 公司 Adenosine A2a受體拮抗劑；美國(guó)國(guó)家衛(wèi)生研究院ADNF_14 ；Addex制藥SA/Ortho_McNeil 制藥公司ADX-2 ；Aegera 治療公司AEG_33783 前 AEG-3482 series ；Aeolus 制藥公司 AE0L-10113 ；Aeolus 制藥公司AE0L_10150 ；ArmaGen 科技公司AGT_100 ；ArmaGen 科技公司AGT-120 ；ArmaGen 科技公司AGT_140 ；ArmaGen 科技公司AGT_160 ；AGY 治療 AGY-207 ；Allon 治療公司AL_108 ；Allon 治療公司:AL_208 ；Allon 治療公司:AL_408 ；昆士蘭大學(xué)Alpha-蝸牛毒素；OXIS國(guó)際公司ALT-2074 前BXT-5 1072 ；哈佛大學(xué) Altropane ；VLP生物技術(shù)公司老年癡呆癥疫苗；ArQule公司/惠氏老年癡呆癥療法； Pharmexa A/S/Lundbeck : ^ (AutoVac)Aminopyrimidines ；
輝瑞公司:Ampa拮抗劑前PD-15^65 ；施維雅AMPA拮抗劑前S-17625 1 :S_34730_1 5-34730 ；禮來(lái)制藥公司.AMPA調(diào)節(jié)器；荷蘭奧爾加農(nóng)公司AMPA調(diào)節(jié)器；山之內(nèi)制藥公司AMPA受體拮抗劑；墨西拿大學(xué)/Cantanzaro大學(xué)/輝瑞AMPA受體拮抗劑；瑞士諾華制藥AMPA/NMDA 調(diào)節(jié)器前 Methylphenylethynylpyridine (MPEP) ；Eisai 股份有限公司 AMPA受體拮抗劑；勃林格殷格翰公司淀粉體-beta形成抑制劑；梅奧基金會(huì)淀粉體beta 核磁共振造影劑；Fournier藥業(yè)Anatibant ；Anavex生命科學(xué)公司ANAVEX-1_41 ； Neurobiological科技公司安克洛酶；Acumen制藥公司抗-ADDL抗體；Aegera治療公司 抗-凋亡基因療法(IAP)；西北大學(xué)/NeuroMedix公司Antineuroinflammatories ；伊希斯制藥公司反義寡核苷酸(SOD 1):前ALS反義療法；Antoxis有限公司A0-1_530 ； AcurePharma AB :AP_267 ；Apogenix生物科技AG =APG-IOl ；百時(shí)美施貴寶公司/輝瑞公司 阿哌沙班；布列塔尼亞制藥公司阿樸嗎啡；阿瑞娜制藥公司:AR-139525 ；CytRx公司 Arimoclomol ；小野制藥有限公司=Arundic酸(可注射型)前0N0-2506 ；未知相位: Axonyx 公司AS_602704 ；默克雪蘭諾公司AS_602801 前 AS_60(^92 :AS_004509 AS-601245 :AS-602183 ；荷蘭奧爾加農(nóng)公司Asenapine ；CoMentis 公司ATG_Z1 ；瑞士諾華制藥ATI-355 前 7B12 ；ARYx 治療公司ATI_5923 ；健贊公司AV_201 ；Avigen 公司 AV-333 ；安內(nèi)特SA :AVE-1625 ；安內(nèi)特SA :AVE_8112 ；波士頓兒童醫(yī)院/Alseras制藥軸突基因!^ctor 1 ；阿索爾達(dá)治療公司軸突導(dǎo)向蛋白；過(guò)度療法公司/Elan公共有限公司. AZD-103 ；阿斯利康公共有限公司AZD-1080 ；阿斯利康公共有限公司AZD_3 102 ；NPS制藥公司/阿斯利康公共有限公司:AZD-9272 ；BioAxone治療公司:BA_1016 ；惠氏=BACE 1 抑制劑；先靈葆雅公司BACE 1 ；日本京都大學(xué)=BACE-I抑制劑；葛蘭素史克公共有限公司BACE1抑制劑-5-；百時(shí)美施貴寶公司=BACE-I抑制劑；美國(guó)強(qiáng)生公司BACE抑制劑；The Genetics Company公司BACE抑制劑；Astex治療公司/阿斯利康公共有限公司BACE抑制劑；禮來(lái)制藥公司BACE抑制劑；Elan公共有限公司/惠氏Bapineuzumab 前AAB-OOl ； 錫耶納大學(xué)苯二氮受體配體前PK-11195同型物；Purdue Neuroscience公司 Besonprodil ；威斯康星大學(xué)麥迪遜分校Beta淀粉體抑制劑；Q-RNA公司Beta-淀粉體抑制劑；Oceanix公司Beta淀粉體抑制劑；Chiesi Farmaceutici SpA =Beta淀粉體抑制劑； 日本三共公司Beta_淀粉體合成抑制劑；默克公司Beta-secretase抑制劑；Actelion Beta-secretase抑制劑；Sankyo有限公司BGC-20-1 178 ；Sankyo有限公司/BTG公共有限公司BGC-20-1259 ；三菱-東京制藥公司/Sosei有限公司二苯美倫；預(yù)先登記(階段3) 比利時(shí)蘇威公司Bif印runox ;Vernalis Group pic/Biogen Idec 公司BIIB-014 :前 V-2006 ；Boehringer Ingeiheim公司BIII-890_CL ；TorreyPines治療Bisnorcymserine ； 4SC AG :BK通道阻斷劑；預(yù)先注冊(cè)大日本制藥有限公司布南色林；Aastrom生物公司骨髓源性干細(xì)胞療法；千年制藥公司硼替佐米；UCB藥業(yè)SA =Brivaracetam ；Blanchette洛克菲勒神經(jīng)科學(xué)研究所(BNRI)/Aphios公司苔蘚蟲(chóng)素-1 ；Kno 11公司，BTS_7^64_6-；力口拿大魁北克內(nèi)克夏生物科技公司/PharmaAthene公司丁酰膽堿酯酶(人重組，神經(jīng)藥物暴露)；BioCryst制藥公司C is抑制劑；Cytos生物技術(shù)AG/瑞士諾華公司CAD-106 ；阿斯利康公共有限公司鈣離子通道拮抗劑；禮來(lái)制藥公司.鈣離子通道拮抗劑N-型； Neuropharma SA 鈣離子通道阻斷劑；Neuromed制藥公司鈣離子通道阻斷劑N-型；日本千壽制藥有限公司鈣蛋白酶抑制劑；倫貝克公司A/S 氨甲酰促紅細(xì)胞生成素；化學(xué)多樣性研究所半胱天冬酶-3抑制劑；Suspended Sunesis制藥公司半胱天冬酶抑制劑；輝瑞/Idun制藥公司半胱天冬酶抑制劑；Aeolus制藥公司催化抗氧化劑；托萊多大學(xué) CDD-0i02老年癡呆癥毒蕈鹼Mi拮抗劑；Cognitive制藥公司CDD_0304 ；輝瑞公司塞來(lái)昔布；美國(guó)泰坦制藥公司/拜耳先靈細(xì)胞療法(多巴胺產(chǎn)生)；美國(guó)國(guó)家衛(wèi)生研究院細(xì)胞移植療法；瑟法隆公司CEP1640i ；瑟法隆公司CEP-4i43 ；Ceregene公司CERE_iiO ； Ceregene mc . CERE_i20 ；Ceregene公司CERE_i30 ；法國(guó)國(guó)家健康和醫(yī)學(xué)研究院 (INSERM) =Ciproxifan ；Chronogen 公司clk_i 前 isp_i ；Cenomed 制藥公司 / 喬治亞醫(yī)學(xué)院:CM-2433 ；Cogent Neuroscience 公司CNIC_568 ；Cita Neuro 制藥公司:CNP_i06i 前 GT-i06i ；CeNeS制藥公司/Ergomed Group :CNS_5i6i ；臨床ReGen治療公共有限公司 Colostrinin ；輝瑞公司 CP-465022 ；杰特貝林CSL_iii ；Creabilis 治療 SpA/Nautilus 生物科技SA :CT-500 ；Cortex制藥公司/荷蘭奧爾加農(nóng)公司1施維雅CX_5i 6 ；加利福尼亞大學(xué)/Cortex/荷蘭奧爾加農(nóng)公司/施維雅CX-7i 7 前AMPAKINES ；Maas BiolAB有限責(zé)任公司環(huán)孢菌素A ;Glytech公司/馬薩諸塞州總醫(yī)院:D-serine ；Memory制藥公司 D-serine再吸收抑制劑；DarPharma公司:DAR_20i ；Alseres制藥公司=DAT抑制劑前 BLS-602 :BLS-605 ；生物技術(shù)發(fā)展中心DCB_ADi ；DiverDrugs SL :DD_20207 ；Debiopharm SA :DEBI0-9902(sc，緩釋移植物)前ZT_i (可注射，緩釋)；Memorial斯隆凱特琳癌癥中心 /Progenies制藥公司脫氫抗壞血酸(DHA)；首爾大學(xué)去氫吳茱萸堿；東麗株式會(huì)社 Delta類鴉片拮抗劑前納曲吲哚衍生物；階段1 :NPS制藥公司=DeIucemine ；拜耳先靈AG/ Forest實(shí)驗(yàn)室公司/倫貝克公司A/S 去氨普酶；以色列耶路撒冷希伯萊大學(xué)/Pharmos公司=Dexanabin0I ；預(yù)先注冊(cè)=Irysis研發(fā)/AVAOTR制藥右美沙芬+硫酸奎尼丁 ；珀杜研究基金:Dihydrexidine ；拜耳先靈藥業(yè) AG :Dihydroquinolines ；Medivation 公司Dimebon ； (階段3) =Renovis公司/阿斯利康公共有限公司=Disufenton ；Novasite制藥公司多巴胺Dl受體激動(dòng)劑；葛蘭素史克公共有限公司598809 前多巴胺D3拮抗劑；Memory制藥公司多巴胺D5受體調(diào)節(jié)劑；美國(guó)普渡大學(xué)Doxanthrine ；D-Pharm公司DP_109 ；D-Pharm 公司DP-460 ；D-Pharm公司DP_b99 ；D-Pharm公司DP_VPA ；日本明治制果株式會(huì)社 DR-2313 ；韓國(guó)生物科學(xué)與技術(shù)研究所=Dykellic酸；Eisai有限公司E_2007 ；Eisai有限公司E-2012 ；Neurocrine生物科學(xué)s公司/惠氏研究EAAT_2抑制劑；惠氏研究EAB_3 18 ；NsGene A/S =ECT-AD ；NsGene A/S =ECT-PD ；馬德里孔普盧頓大學(xué)EF_7412 ；Dr Willmar Schwabe GmbH & Co :EGb_761 ；階段 1 =ExonHlt 治療 SA :EHT_202 ；日本新藥有限公司 / PAION AG=Enecadin ；田納西州的孟菲斯大學(xué)EP-475 ；持田制藥有限公司=Epadel 前 IVIND-21 ；惠氏研究E選擇蛋白抑制劑；Novavax公司E選擇蛋白耐受原(中風(fēng))前疫苗 (中風(fēng))；MIGENIX 雌激素類似物；阿卡迪亞(ACADIA)醫(yī)藥公司。雌激素受體beta激動(dòng)劑； 葛蘭素史克公司雌激素受體beta調(diào)節(jié)劑(三嗪)；羅氏公司AG =EVT-IOl ；羅氏公司AG: EVT-201 ；羅氏公司 AG :EVT-301 ；羅氏公司 AG :EVT_302 ；ProteoTech 公司=Exebryl ；皮耳口法柏SA :F-14413 ；日本東京都立學(xué)院F-2-CCG-I ；Cortex制藥公司/荷蘭奧爾加農(nóng)公司 Farampator 前 Org-24448 ；Enkam 制藥 A/S =FGLL Juvantia 藥業(yè)公司Fipamezole ；阿斯特拉制藥公司Π(-1706 ；Kosan生物科技公司Π(-520類似物；藤澤藥品工業(yè)有限公司 FK-962 ；輝瑞公司FKBP抑制劑；哈佛大學(xué)=Fluoratec ；日本安斯泰來(lái)FR_2 10575 ；默沙東公司GABA-A alpha-2/alpha-3激動(dòng)劑(抗焦慮藥)；威斯康辛大學(xué)密爾沃基分校/默沙東公司/美國(guó)禮來(lái)公司=GABA-A拮抗劑；默沙東公司BA調(diào)節(jié)劑；階段3Xen0P0rt公司力口巴噴丁 enacarbil 前 XP-13512 ；Synaptica 公司 /Sanochemia 藥業(yè) zeutika AG 加蘭他敏衍生物；Ceregene股份有限公司⑶NF基因療法(PD/HD) ；Centelion SAS/CNRS 基因療法 (⑶NF)；中央醫(yī)院/Universitaire Vaudois/瑞士蘇黎世大學(xué)基因療法(ALS)；牛津生物醫(yī)藥公共有限公司基因療法(帕金森氏癥)；PN Gerolymatos SA :Gero_46 ；CeNeS制藥公司阿索爾達(dá)治療公司GGF-2 ；MGI藥業(yè)公司谷氨酸羧肽酶II抑制劑前NAALADase抑制劑；葛蘭素SpA 甘氨酸拮抗劑；禮來(lái)制藥公司.甘氨酸輸送抑制劑；瑞士諾華公司糖原合酶激酶-3抑制劑；Yuyu公司/CrystdGenomics公司糖原合酶激酶_3beta抑制劑； Amphora Discovery公司糖原合酶激酶Ibeta抑制劑；NPS Allelix/楊森藥業(yè)ceutica NV =GlyT-I 抑制劑；輝瑞GMC-1111 ；MGI 藥業(yè)公司 /Symphony Neuro 開(kāi)發(fā)公司GPI_1485 ； 惠氏GSI-953 ；葛蘭素史克公共有限公司GSK-189254A;葛蘭素史克公共有限公司GSK_3 抑制劑；阿斯利康A(chǔ)B :GSK-3抑制劑；階段1 葛蘭素史克公共有限公司:GSK-933776A ； CoMentis 公司GTS_21 ;Bioprojet，Societe Civile de Recherchl 柏林自由大學(xué) / 英國(guó)倫敦大學(xué)學(xué)院/法國(guó)國(guó)家健康和醫(yī)學(xué)研究院(INSERM) :H3拮抗劑；先靈葆雅研究院H3拮抗劑；葛蘭素史克公共有限公司H3拮抗劑；Hunter-Fleming有限公司HF_0220 ；萊奧那芝加哥大學(xué)/Hunter-Fleming公司HF_0420 ；Curis公司/惠氏制藥Hh激動(dòng)劑；(探索) 日本杏林藥業(yè)有限公司=Himbacine類似物；雅培制藥組胺H3拮抗劑；禮來(lái)制藥公司組胺H3拮抗劑；MethylGene公司/EnVivo制藥公司組蛋白去乙酰化酶抑制劑；賽諾菲安萬(wàn)特HP-184 ；瑞士羅氏 AG :HuCAL anti-beta 淀粉體單克隆抗體；Lay Line Genomics SpA huIM-13 ；日本慶應(yīng)義塾大學(xué)/Neurologix公司=Humanin基因療法(老年癡呆癥)； Probiodrug AG Human glutaminyl cyclase 抑制劑；StemCells 公司人類神經(jīng)干細(xì)胞療法；Institute Henri Beaufour 亨廷頓氏病療法亨廷頓舞蹈癥環(huán)氧酶2抑制劑鈉離子通道；blocker 環(huán)氧酶1抑制劑；喬治城大學(xué)/Neuro Hi-Tech/梅奧基金會(huì)石杉?jí)A甲； Neuro-Hitech/Xel Herbas 石杉?jí)A甲；瑞士諾華公司石杉?jí)A甲類似物；上海藥物研究所 石杉?jí)A甲類似物；Avigen公司異丁司特前AV-411 ；Prescient NeuroPharma公司 IGT-440103 ；Vanda制藥公司/瑞士諾華制藥/美國(guó)泰坦制藥公司伊潘立酮Janssen Farmaceutica SA(Spain) R^tj^lJ -M^W Jmidazolyl nitrones ；AlphaRx ^w] ^^ 調(diào)制劑前 ARX-2000 :-2001 :-2002 ;Chiesi Farmaceutici SpA Jndantadol 前 CHF-3381 ；Vernalis 公共有限公司 /Chiesi Farmaceutici SpA Jndantadol 前 GT-3381 ； Pharmadigm NFLABL0C 雄性激素受體拮抗劑Jnotek制藥公司ΙΝ0_1001 ；波士頓兒童醫(yī)院/Alseres制藥肌苷；Nippon Chemiphar有限公司伊培沙宗；NPS制藥公司異戊酰胺 前NPS-1776 ；塔格塞普特公司Jspronicline 前TC-1734 ；預(yù)先注冊(cè)(階段3)協(xié)和發(fā)酵工業(yè)株式會(huì)社=Istradefylline ；塞爾基因公司INK抑制劑；阿斯利康公共有限公司 JNK-3抑制劑；惠氏研究KChIP/Kv4. 3調(diào)節(jié)劑；倫貝克公司AIS :KCNQ2鉀通道調(diào)節(jié)劑；拜耳 AG :KN-38-7271 前BAY-38-7271 ；日本杏林藥業(yè)有限公司KRP-199 ；克斯生物制藥公司 KRX-411 ；默克公司:L-830982 ；預(yù)先注冊(cè)(階段3) =Harris FRC公司/Schwarz藥業(yè)AG 拉科酰胺山之內(nèi)藥業(yè)有限公司乳胞素；以色列耶路撒冷希伯萊大學(xué)/Teva藥業(yè)工業(yè)公司 Ladostigil ；預(yù)先注冊(cè)(階段3)葛蘭素史克公共有限公司拉莫三嗪(延伸釋放)前拉莫三嗪)(R;路易斯安那大學(xué)LAU-0501 ；路易斯安那州立大學(xué)LAU-8080 ；魯華士高沙省控股公共有限公司LAX_101 ；惠氏Lecozotan 前SRA-333 ；Renovis公司白血球交換抑制劑；Voyager藥業(yè)公司/DURECT公司醋酸亮丙瑞林植入；Advanced Plant制藥公司 LHM-123 ；Fidia-Georgetown神經(jīng)科學(xué)研究所LIGA_20 ；OXIS國(guó)際公司脂溶性抗氧化劑； 大日本住友藥業(yè)有限公司Lurasidone 前SM-13496 ；Lexicon制藥公司LX_6171 ；芝加哥大學(xué)/Anagen治療L)(R激動(dòng)劑；禮來(lái)制藥公司.LY_3M740 ；禮來(lái)制藥公司.LY_450139 ； 禮來(lái)制藥公司.LY-451395 ；禮來(lái)制藥公司.LY_483518 ；Technion研發(fā)基金公司/魏茨曼科學(xué)研究所M-30 ；MetaPhore 制藥公司M_40401 ；Medicure 公司MC_1 ；Medicure 公司 MC-45228 ；Medicure mc :MC_45308 ；Medicure 公司MC_5422 ；三菱-東京制藥公司 MCC-257 ；Arachnova 公司MCI_225 ；拜耳 AG/Memory 制藥公司MEM_1003 ；Memory 制藥公司MEM-1414 ；Memory 制藥公司MEM_1917 ；Memory 制藥公司MEM_3454 前 Alpha-7 局部激動(dòng)劑；Memory制藥公司MEM_63908 ；NeuroMolecular制藥公司美金剛衍生物；博洛尼亞大學(xué)/Lay Line Genomics SpA Memo qui η ； Prescient NeuroPharma 公司中腦星細(xì)胞衍生營(yíng)養(yǎng)因子；禮來(lái)制藥公司.親代謝性谷氨酸鹽受體激動(dòng)劑；大正藥業(yè)有限公司/默克公司親代謝性谷氨酸鹽受體配體；PharmacycIics公司MetalIotexaphyrins ；F Hoffmann-La Roche公司，mGluRl調(diào)節(jié)劑；默克公司研究實(shí)驗(yàn)室/海邊療法mGluR5拮抗劑；Addex 制藥 SA :mGluR5 陽(yáng)性調(diào)節(jié)劑前 ADX-4 ；Prescient NeuroPharma 公司mGLuR 激動(dòng)齊U ；丹麥皇家醫(yī)藥學(xué)院/Neurc^cience :mGLuR激動(dòng)劑；Mera制藥公司/Albany Molecular研究微藻衍生化合物；階段3 Corcept治療公司mif印ristone ；Molecular Insight制藥公司MIP-170D ；新西蘭奧塔哥大學(xué)/Antipodean制藥公司Mitoquinone/ mitoquinol氧化還原劑混合物前MitoQ;默克公司MK_0M9 ；默克公司MK_0752 前 c-7617 ；默克公司:MK-0952 ；默克公司:MK_677 前c-9136 ；三菱-東京制藥公司MKC-231 ； 瑟法隆公司/協(xié)和發(fā)酵有限公司MLK抑制劑；札晃醫(yī)科大學(xué)改進(jìn)型間葉細(xì)胞肝細(xì)胞療法；Biopharm GmbH :MP52 ； ImaRx治療公司MRX_820 ；參天藥業(yè)有限公司Msc_l ；阿卡迪亞 (ACADIA)醫(yī)藥公司。毒蕈鹼Ml激動(dòng)劑；禮來(lái)制藥公司毒蕈鹼Ml激動(dòng)劑；西北大學(xué)MW0 1-2-151 WH ；EpiCept :MX_1013 ；階段 1 :MIGENIX :MX_4509 ；MIGENIX :MX_4565 前 MIT0-4565 ；大日本住友藥業(yè)有限公司Na+/H+交換抑制劑；美國(guó)國(guó)家衛(wèi)生研究院 NAPVSIPQ ；Neurocrine 生物科學(xué) s 公司NBI_30702 ；NicOx SA :NCX_2216 ；大正藥業(yè)有限公司NE-100 ；BIAL Group =Nebicapone 前 BIA-3-202 ；大阪生物科學(xué)學(xué)院NEPP_10 ；梅爾茲 &Co. GmbH/Forest 實(shí)驗(yàn)室公司Neramexane ；Neurotech 醫(yī)藥公司 /Choongwae 藥業(yè)公司 Neu-2000 ；NsGene A/S/Biogen Idec 公司Neublastin ；臨床Celmed USA 神經(jīng)肝細(xì)胞療法；哈佛大學(xué)/阿索爾達(dá)治療公司神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白-2;明尼蘇達(dá)大學(xué)/MGI GP公司 Neuroimmunophilin配體；賽諾菲-安內(nèi)特溶神經(jīng)蛋白抑制劑；雅培制藥神經(jīng)元iiAChR 配體；阿索爾達(dá)治療公司神經(jīng)元干細(xì)胞療法；V e r t e χ制藥公司/德國(guó)先靈AG : Neurophilins ;Renovis 股份有限公司Neuroprotectants (硝酮基)；Medipost 有限公司 Neurostem ；Krenitsky制藥公司神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子擬態(tài)；BioVex公司NeuroVEX ； Resverlogix ^W] =NexVas AD ；Resverlogix =NexVas PR ；Prana:NG_1 ；
Lay Line Genomics SpA :NGF療法；以色列生命科學(xué)研究院/TorreyPines治療公司 NGX-267 ；Neurohealing制藥公司NH_02D ；拜耳AG/EnVivo制藥公司煙堿乙酰膽堿受體拮抗劑；塔格塞普特公司/賽諾菲-安內(nèi)特?zé)焿A乙酰膽堿激動(dòng)劑前TC-4959 ；輝瑞公司 煙堿AChR激動(dòng)劑；西北大學(xué)一氧化氮合成酶抑制劑；輝瑞公司一氧化氮合成酶抑制劑；田納西州的孟菲斯大學(xué)/匹茲堡大學(xué)NMDA拮抗劑；輝瑞公司NMDA/甘氨酸拮抗劑； Hoffmann-La 瑞士羅氏 AG :NMDA NR2B 拮抗劑(靜脈注射)；University of Maryland/ VistaGen治療公司NMDA受體拮抗劑前4_Cikynurenine ；默克公司Sharp&Dohme研究實(shí)驗(yàn)室NMDA 受體拮抗劑(NR2B sub type-selective) ；Neuromed 制藥公司NMED_160 Pain N-型鈣離子通道blocker ;Neuren制藥公司NNZ_2566 (靜脈注射，brain injury/中風(fēng))； 耶魯大學(xué)/BiogenlIDEC公司勿動(dòng)蛋白受體調(diào)節(jié)劑；Organix公司/哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院/馬薩諸塞州總醫(yī)院=Nonamines ；Bioprojet藥業(yè)/柏林自由大學(xué)非-咪唑H3拮抗劑； Corcept治療公司/Argenta Discovery公司非-甾族GR拮抗劑；以色列耶路撒冷希伯萊大學(xué)伊薩姆研究發(fā)展公司親精神性藥劑；Medinox公司N0X_700 ；Neuropharma SA NP-0361 ；NPS 制藥公司NPS-1407 ；NPS 制藥公司NPS_P156 ；輝瑞公司:NRla/2B sub 型選擇性NMDA拮抗劑；Neurc^earch A/S :NS_1209 ；梅奧基金會(huì)NT_69_L ；肝細(xì)胞治療公司 NTx-265 ；Nymox 藥業(yè)公司NXD_5150 ；Nymox 藥業(yè)公司NXD_9062 ；楊森藥業(yè) ceutica NV 奧卡哌酮；GENOPIA Biomedical GmbH =ODS-Il ；Organon 實(shí)驗(yàn)室公司0rg_26041 ；荷蘭奧爾加農(nóng)公司=Org-SO 189 ；合成血國(guó)際公司=Oxycyte ；美國(guó)國(guó)家衛(wèi)生研究院p53抑制劑；美國(guó)強(qiáng)生公司帕潘立酮；賽諾菲安萬(wàn)特=Paliroden 前SR-57667 ；Lifegroup SpA 棕櫚羥乙酰胺；Panacea制藥公司PAN_8 11 ；Aurigene Discovery技術(shù)公司全-半胱天冬酶抑制齊[J ；比禾U 時(shí)蘇威公司:Pardoprunox 前 SLV-308 ；Panacea 制藥公司=Parkinsons therapeutic peptides (PAN-408, PAN-527) ；University of Manchester 帕金森氏癥 Dopamine受體拮抗劑S_HAT 2c antagonist ；阿斯特拉制藥公司PARP_1抑制劑； University ofFlorence/葛蘭素史克PARP_1抑制劑；阿斯特拉制藥公司PARP_2抑制劑； 日本杏林藥業(yè)有限公司PARP抑制劑；Octamer公司/Crimson藥業(yè)PARP抑制劑；惠氏 PAZ-417 ；Prana 生物技術(shù)公司PBT_2 ；Parke-Davis & Co. :PD_148903 ；Memory 制藥公司 / Amgen公司=PDE 10抑制劑；禮來(lái)制藥公司· :PDE3抑制劑前PDE調(diào)節(jié)劑；Memory制藥公司/羅氏公司AG =PDE 4抑制劑；奧克蘭大學(xué)/美國(guó)康奈爾大學(xué)PD基因療法；CoDa治療 (NZ)公司P印tagon ；Vasogen公司個(gè)人免疫療法；惠氏研究Perzinfotel ；Alexion制藥公司/寶潔公司Pexelizumab ；TransTech藥業(yè)公司/輝瑞公司PF_4494700 ；臨床輝瑞公司PH-399733 ； Sanguine公司PHER_02 ；英國(guó)諾丁漢大學(xué)/倫貝克公司A/S/Royal Danish School of藥業(yè)cy :Philanthotoxins ;AGY治療公司磷酸酶抑制劑；階段3阿卡迪亞(ACADIA)醫(yī)藥公司。:Pimavanserin 酒石酸鹽前 ACP-103 ；PharmaKodex 公司ΡΚΧ_700 ； PharmaKodex 公司ΡΚΧ_963 ；Thromb-X NV/Geymonat SpA :胎盤(pán)生長(zhǎng)因子；Proneuron Biotechnologies 公司PN_277 ；Wellstat 治療公司PN_401 ；輝瑞公司PNU_170413 ；輝瑞公司PNU-177864 ；臨床=Polifarma SpA :P0L_255 ；芬蘭庫(kù)奧皮奧大學(xué) /Finncovery Oy POP抑制劑；TorreyPines治療公司/NIH Posiphen 前Phenserine ；惠氏研究鉀通道調(diào)節(jié)劑；百時(shí)美施貴寶藥業(yè)研究院鉀(maxi-K)通道疏通劑；Trigen Holdings AG :PR_15 ； Samaritan制藥公司鹽酸普魯卡因；Vyrex公司異丙酚磷酸鹽；Advanced Life Sciences 公司蛋白質(zhì)聚合抑制劑；以色列耶路撒冷希伯萊大學(xué)/Pharmos公司PRS_211375 ；EPIX 制藥公司PRX_03140 ；EPIX制藥，公司PRX_070;M ；Proximagen Neuroscience公共有限公司PRX-I ；Pharmacopeia Drug Discovery 公司:PS-246518 ；Phytopharm 公共有P艮公司 PYM-50018 ；Phytopharm 公共有限公司PYM_50028 ；Quigley 藥業(yè)公司QR_333 ；羅氏公司AG :R-1204 ；羅氏公司AG :R_1450 ；羅氏公司AG :R_1497 ；羅氏公司AG :R_1577 ；羅氏公司 AG :R-1603 ；Newron 制藥 SpA =Ralfinamide ；Biotica Technology 公司雷帕霉素類似物； Cardiovascular BioTherapeutics公司重組FGF-1 (可注射，血管疾病)；大阪大學(xué)/ Kringle 藥業(yè)公司/Trip印 AB 重組 HGF ；Thromb-X NV 人重組 microplasmin (注射)； Galileo制藥公司氧化還原新陳代謝調(diào)節(jié)劑(中風(fēng))；ReNeuron(英國(guó))公司=ReN-OOl ； ReNeuron(英國(guó))公司ReN_004 ；ReNeuron(英國(guó))公司ReN_005 前神經(jīng)肝細(xì)胞療法；英國(guó)布里斯托爾大學(xué)/ReNeuron(英國(guó))公司ReN-1820 ；階段3Valeant制藥瑞替加濱前 GKE-841 ；R印IiGen公司RG_1068 ；拜耳AG/Ortho-McNeil藥業(yè)公司利伐沙班；Sirna治療公司/Targeted Genetics公司RNAi療法；階段3葛蘭素史克公共有限公司羅格列酮XR ； Aderis制藥公司羅替戈?。蝗鹗苛_氏生物科學(xué)RS-100642 ；Reata制藥公司RTA_404 ；鹽野義制藥公司/葛蘭素史克公共有限公司S-0139 ；施維雅5-14297 ；施維雅S_18986 ；施維雅:S-33113-1 ；施維雅:S-33138 ；Minster 研究公司=Sabcomeline ；Newron 制藥 SpA/ 默克雪蘭諾公司Safinamide ；惠氏SAM_3 15 前5-HT6拮抗劑；惠氏SAM_53 1 ；賽諾菲安萬(wàn)特SAR-502250 ；默克公司KGaA =Sarizotan ；鹽野義制藥-葛蘭素史克制藥有限責(zé)任公司:SB-23455 1 ；Discovery (中斷)葛蘭素史克公共有限公司:SB_2770 11 ；先靈葆雅公司:SCH-4208 14 前腺苷 A^i 拮抗劑；Scios 公司:SCI0_323 ；Scios 公司:SCI0_469 ；大正藥業(yè)有限公司SEA-0400 ；Faust制藥選擇性mGluR激動(dòng)劑；UCB SA =Seletracetam ；俄羅斯科學(xué)院SEMAX;基爾福制藥公司絲氨酸消旋酶抑制劑；日本衛(wèi)材Co有限公司 Serofendicacids ；BioFocus DP 血清素拮抗劑；禮來(lái)制藥公司./Saegis制藥公司 SGS-518 ；瑞士諾華制藥/Saegis制藥公司SGS_742 ；先靈葆雅公司=Siclofen ；葛蘭素史克公共有限公司SKF-8^5 8 ；SK Chemicals Life Science :SK-PC_B70M ；比利時(shí)蘇威公司SLV-3 14 ；牛津生物醫(yī)藥公共有限公司S0D 1-targeting RNAi療法(ALS)；默克公司生長(zhǎng)激素抑制素受體2激動(dòng)劑；喬治城大學(xué)/Samaritan制藥公司SP_08 ；喬治城大學(xué) /Samaritan MM7^ :SP-23 3 ；Sanochemia zeutika AG :SPH-1371 ；Biofrontera t 物科學(xué)GmbH 神經(jīng)磷脂酶抑制劑；Sagami Chemical研究重心/大正藥業(yè)有限公司神經(jīng)磷脂酶抑制劑；Satori 制藥公司:SPI-014 ；惠氏:SRA_444 ；SIRENADE 制藥 AG :SRN-003_556 ； Discovery賽諾菲安萬(wàn)特SSR_103800 前GlyT-I抑制劑；賽諾菲安萬(wàn)特SSR_180575 ；賽諾菲-安內(nèi)特:SSR-180711 ；BresaGen公司干細(xì)胞療法；Neuralstem公司干細(xì)胞療法； Samaritan制藥公司干細(xì)胞療法藥物；田邊制藥公司/斯堪的納維亞細(xì)胞治療AB/Jichi 醫(yī)學(xué)院干細(xì)胞療法；Geron公司干細(xì)胞療法；邁阿密大學(xué)Stilbazulenyl nitrone ；三得利第一生物醫(yī)藥研究有限公司/大正藥業(yè)有限公司SUN-N8075 ；PoIiChem SA/SIRENADE 制藥AG 緩釋復(fù)方二氫麥角隱亭；Aida制藥公司SY-02 ；羅氏公司AG/Synosia治療 SYN-114 ；羅氏公司 AG/Synosia 治療SYN_115 ；羅氏公司 AG/Synosia 治療SYN_116 ；羅氏公司AG/Synosia治療SYN_119 ；Taro藥業(yè)工業(yè)公司T_2000 ；Taro藥業(yè)工業(yè)公司Τ_2001 ； 富山化學(xué)有限公司Τ-588 ；階段1 富山化學(xué)有限公司Τ-817ΜΑ 前苯并噻吩衍生物；藤澤藥品工業(yè)有限公司他克莫司；伯萊克斯生物科學(xué)TAFI抑制劑；禮來(lái)制藥公司/Teva藥業(yè)工業(yè)公司他侖帕奈；葛蘭素史克公共有限公司=Talnetant ；洛馬·林達(dá)大學(xué)醫(yī)學(xué)中心/ Myriad Genetics 公司TarenfIurbil ；Thromb-X NV :TB_402 ；R.雷諾茲煙草公司 TC-2429 前RJR-對(duì)四；美國(guó)約翰霍普金斯大學(xué)/Erimos制藥有限責(zé)任公司Teram印rocol ；
16NeuroSearch A/S =Tesofensine 前 NS-2330 ；禮來(lái)制藥公司./torreyPines 治療公司 Tezampanel 前 LY-293558 ；Kaleidos 藥業(yè)公司TGF_alpha ；Thuris 公司Thurinex ；瑞士龍沙集團(tuán)AG :TK-14;英國(guó)開(kāi)放大學(xué)/EUSA藥業(yè)公司ΤΚΡ_1001 ；數(shù)字基因技術(shù)公司T0GA技術(shù)；Telios制藥公司:TP-9201 ；臨床默克公司:ΤΡΑ_023 ；神經(jīng)化學(xué)公司=Tramiprosate Hf NC-53 1 ；輝i^f公司Traxoprodil ；Pharmos 公司Tricyclic dextrocannabinoids ；大正藥業(yè)有限公司=TS-Oll ；TransTech藥業(yè)公司/輝瑞公司TTP_4000 ；馬德里孔普盧頓大學(xué)UCM-3 100 ；加利福尼亞大學(xué)圣地亞哥分校/R印Iigen公司尿苷；Vernalis有限公司 V-10153 ；默克公司:V-950 ；惠氏Vabicaserin 前 SCA-136 ；Human Genome Sciences 公司 VEGF-2基因療法；牛津生物醫(yī)藥公共有限公司VEGF-靶基因療法；賽諾菲安萬(wàn)特 Volinanserin ；Vasogen公司VP_025 ；Vertex制藥公司/大正藥業(yè)有限公司VX_799 ；賽諾菲安萬(wàn)特Xaliprodene ；百時(shí)美施貴寶藥業(yè)Co. :XE_991 ；三菱藥業(yè)公司Y_931 ；Yungjin 藥業(yè)公司/韓國(guó)化學(xué)科技研究院YJP_60107 ；SK生物制藥YKP-1358 ；Yuyu公司ΥΥ_280 ； 哥廷根大學(xué)ΖΚ-808762.實(shí)施例在年齡較高的腦外傷病人群體中，患者是否使用他汀類藥物和年齡沒(méi)有明顯關(guān)系(其中使用者平均年齡為75. 19歲，標(biāo)準(zhǔn)偏差5. 43，不使用者平均年齡75. 15歲，標(biāo)準(zhǔn)偏差5. 52)，同時(shí)也和吸煙情況、教育水平、種族、是否患有傳染性疾病、是否年過(guò)中年(the presence of midline shift)、傷害嚴(yán)重程度(NISS限)、是否有可能在創(chuàng)傷中心接受治療沒(méi)有明顯關(guān)系。他汀類藥物使用者更傾向于處于不同的醫(yī)療狀況之下，包括心血管合并癥、高血壓、充血性心力衰竭和糖尿病。他汀類藥物使用者和非他汀類藥物使用者相比服用了更多的藥物。邏輯回歸模型忽略病人身體其他地方是否受到傷害，將符合標(biāo)準(zhǔn)的所有個(gè)人納入模型進(jìn)行檢驗(yàn)。未進(jìn)行修正的情況下，他汀類藥物使用者在醫(yī)院的死亡率更低 (0. R. = 0. 55，ρ = 0. 049)。多元回歸分析驗(yàn)證潛在的混雜變量時(shí)，傷前使用了他汀類藥物的個(gè)人在醫(yī)院死亡率顯著更低(0. R. = 0. 49，p = 0. 037)。如Efron等Q008)的研究案例，發(fā)現(xiàn)了他汀類藥物和心血管合并癥的相互作用。該相互作用表明個(gè)人如果先前患有心血管合并癥，并在接受他汀類藥物治療，則他出院前死亡率明顯更高，但是在多元邏輯回歸模型中，該交互作用并不顯著(0. R. = 2. 95，p = 0. 167)。為了進(jìn)一步理解他汀類藥物和心血管合并癥之間的關(guān)系對(duì)這一人群死亡率的影響，對(duì)這一研究人群的兩個(gè)子集進(jìn)行了層次分析，一組并未患有心血管合并癥，另一組至少對(duì)一種心血管合并癥呈陽(yáng)性。層次分析結(jié)果表明，在存活率上，患有心血管合并癥的患者和未患有該病的人相比，他汀類藥物未起到該有的作用，可能意味著完整的內(nèi)皮細(xì)胞可能對(duì)他汀類藥物使用具有促進(jìn)作用。本說(shuō)明參考了典型的示例來(lái)進(jìn)行編寫(xiě)，所以對(duì)熟悉該領(lǐng)域的人來(lái)說(shuō)，可以做出很多的修改，并且可以在一定范圍內(nèi)使用合適的材料進(jìn)行替換，并且實(shí)現(xiàn)相同的功能。此外， 在不影響主要功能的情況下，也可以按照這里的說(shuō)明做出很多修改以適應(yīng)特定的環(huán)境或材料。在圖示和描述中，我們也公開(kāi)了示范性的例子，雖然其中我們使用了某些特定的物品 (terms)，在沒(méi)有另作說(shuō)明的情況下，均僅用作一般說(shuō)明易用，而并非刻意或限制，這里的說(shuō)明范圍并非如此具有局限性。此外，本領(lǐng)域的熟練技術(shù)人員也希望這里討論的這些方法中的某些步驟是可以交換順序或者合并的。所以這里的說(shuō)明并不會(huì)限制到某一個(gè)具體的事物。
本文所涉及的所有申請(qǐng)和專利，以及應(yīng)用和專利中的相關(guān)文件或引用(包括已發(fā)布專利的公訴(prosecution)期間，“申請(qǐng)引證文獻(xiàn)”)、每個(gè)專利合作條約(PCT)和與聲稱先于這些申請(qǐng)或?qū)＠膰?guó)外申請(qǐng)或?qū)＠?，以及每個(gè)文件中所引用資料中存在的二次引用， 在此均通過(guò)引用他們的出處特別列舉。本文所引用的文獻(xiàn)，不論是說(shuō)明之前的參考文獻(xiàn)列表，或是文中引用(包括任何制造商規(guī)格、說(shuō)明等)，均在此特別指出。
權(quán)利要求
1.一種通過(guò)對(duì)腦損傷病人施用他汀類藥物來(lái)實(shí)現(xiàn)治療或預(yù)防其繼發(fā)性傷害的方法。
2.一種通過(guò)對(duì)正在進(jìn)行降血脂療法的病人施用他汀類藥物來(lái)治療或預(yù)防其發(fā)生繼發(fā)性傷害的方法。
3.如上述任意權(quán)利要求所述的方法，所述的他汀類藥物是作為降血脂療法的替代品。
4.如上述任意權(quán)利要求所述的方法，所述的他汀類藥物在遭受造成大腦損傷的外傷之后施用于病人。
5.一種對(duì)有腦損傷風(fēng)險(xiǎn)的病人預(yù)防性施用他汀類藥物以治療或預(yù)防其發(fā)生繼發(fā)性傷害的方法。
6.如上述任意權(quán)利要求所述的方法，所述的病人并未在其他降血脂治療中使用他汀類藥物。
7.如上述任意權(quán)利要求所述的方法，所述的他汀類藥物是一種由洛伐他汀、辛伐他汀、 氟伐他汀、普伐他汀、西立伐他汀、瑞舒伐他汀、阿托伐他汀、匹伐他汀中的一種或多種成分組成的甲基戊二酸單酰輔酶A還原酶抑制劑。
8.如上述任意權(quán)利要求所述的方法，所述的他汀類藥物通過(guò)經(jīng)皮給藥施用。
9.如上述任意權(quán)利要求所述的方法，所述的他汀類藥物預(yù)防或減緩上述病人的內(nèi)皮功能紊
10.如上述任意權(quán)利要求所述的方法，所述的病人具有心血管疾病史
11.如上述任意權(quán)利要求所述的方法，所述的病人可能是運(yùn)動(dòng)員、軍人、應(yīng)急響應(yīng)人員或者小孩。
12.如上述任意權(quán)利要求所述的方法，所述的腦損傷為外傷性顱腦損傷。
13.如上述任意權(quán)利要求所述的方法，所述的他汀類藥物減緩上述腦損傷的繼發(fā)性影響。
14.如上述任意權(quán)利要求所述的方法，所述的他汀類藥物治療或預(yù)防以下一種或多種癥狀一過(guò)性精神模糊、喪失意識(shí)、易疲乏、睡眠紊亂、頭痛、眩暈、過(guò)敏性或攻擊性、焦慮、消沉、人格變化、冷漠或缺乏主動(dòng)性、健忘癥以及其他神經(jīng)病學(xué)癥狀。
15.如上述任意權(quán)利要求所述的方法，所述的腦損傷包括輕微程度的、中等程度的和嚴(yán)重的外傷。
16.如上述任意權(quán)利要求所述的方法，所述的腦損傷包括腦震蕩和昏迷。
17.如上述任意權(quán)利要求所述的方法，所述的腦損傷包括感染、發(fā)炎、血栓栓塞和出血。
18.如上述任意權(quán)利要求所述的方法，所述的他汀類藥物可以和W029]和W030]中所列任何藥物共同施用。
19.如上述任意權(quán)利要求所述的方法，所述的他汀類藥物和beta-阻斷劑、alpha/ beta-雄激素阻斷劑、抗炎性唑化合物、膽堿酯酶抑制劑、鈣通道阻滯劑、NDMA-受體拮抗齊U、抗組胺劑、類固醇或C0X-2抑制劑一同使用。參考文獻(xiàn)l)ffood, W. G.，Eckert, G. P.，Igbavboa, U.，& Muller，W. Ε. (2010). Statins and neuroprotection -.a prescription to move the field forward. Ann. N. Y. Acad. Sci., 1199,69-76.2)Jenrow, K. Α.，Liu, J.，Brown, S. L.，Kolozsvary, Α.，Lapanowski, K.，& Kim, J.H. (2010). Combined atorvastatin and ramipril mitigate radiation-induced impairment of dentate gyms neurogenesis. J. Neurooncol..3)Tapia-Perez，J.H.，Sanchez-AguiIar, Μ.，& Schneider，Τ. (2010). The role of statins in neurosurgery. Neurosurg. Rev. ,33,259-270.4)Wible,E. F. & Laskowitz, D. Τ. (2010). Statins in traumatic brain injury. Neurotherapeutics. ，7，62—73.5)Abrahamson，Ε. E.，Ikonomovic，M. D.，Dixon, C. Ε. , & DeKosky, S. T. (2009). Simvastatin therapy prevents brain trauma-induced increases in beta-amyloid peptide levels. Ann. Neurol.，66，407—414·6)Mahmood，A.，Goussev,A.，Kazmi，H.，Qu, C.，Lu，D.，& Chopp, Μ. (2009). Long-term benefits after treatment of traumatic brain injury with simvastatin in rats. Neurosurgery，65，187-7)Li，B.，Mahmood, Α.，Lu，D.，Wu, H.，Xiong，Y.，Qu, C. et al. (2009). Simvastatin attenuates microglial cells and astrocyte activation and decreases interleukin-lbeta level after traumatic brain injury. Neurosurgery,65,179-185.8)Chen，G.，Zhang，S.，Shi，J.，Ai，J.，Qi，Μ·，& Hang，C. (2009). Simvastatin reduces secondary brain injury caused by cortical contusion in rats -possible involvement of TLR4/NF_kappaB pathway.Exp. Neurol. ,216, 398-406.9)Vink,R. & Nimmo, A. J. (2009). Multifunctional drugs for head injury. Neurotherapeutics. ，6，28—42.10)Mahmood，A.，Goussev，A.，Lu，D.，Qu,C.，Xiong, Y.，Kazmi，H. et al. (2008). Long-lasting benefits after treatment of traumatic brain injury (TBI)in rats with combination therapy of marrow stromal cells (MSCs) and simvastatin. J. Neurotrauma，25，1441-1447.11)Chopp,M. & Li, Y. (2008). Treatment of stroke and intracerebral hemorrhage with cellular and pharmacological restorative therapies. Acta Neurochir. Suppl, 105,79-83.12)Wu, H.，Lu，D.，Jiang，H.，Xiong, Y.，Qu, C. , Li，B. et al. (2008). Increase in phosphorylation of Akt and its downstream signaling targets and suppression of apoptosis by simvastatin after traumatic brain injury. J. Neurosurg.，109， 691-698.13)Turkoglu, 0. F.，Eroglu，H.，Okutan, 0.，Gurcan, 0.，Bodur, Ε.，Sargon, Μ. F. et al. (2009). Atorvastatin efficiency after traumatic brain injury in rats. Surg. Neurol. ，72，146-152.14)Tapia-Pereζ，J.H.，Sancheζ-Agui1ar，Μ.，Torres-Corzo，J. G.， Gordillo-Moscoso, Α. ， Martinez-Perez, P. ， Madeville, P. et al. (2008). Effect of rosuvastatin on amnesia and disorientation after traumatic brain injury (NCT003229758). J. Neurotrauma，25，1011-1017.15)Chen，X. R.，Besson，V. C.，Beziaud，Τ.，Plotkine，Μ.，&Marchand_Leroux， C. (2008).Combination therapy with fenofibrate， a peroxisome proliferator-activated receptor alpha agonist, and simvastatin, a 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A reductase inhibitor， on experimental traumatic brain injury. J . Pharmacol. Exp .Ther.,326,966-974.16)Wu,H. ， Lu, D. ， Jiang, H. ， Xiong, Y. ， Qu, C. ， Li, B. et al. (2008). Simvastatin-mediated upregulation of VEGF and BDNF, activation of the PI3K/Akt pathway,and increase of neurogenesisare associated with therapeutic improvement after traumatic brain injury. J. Neurotrauma，25，130—139.17)Chen，S. F.，Hung，T. H.，Chen，C. C.，Lin, K. H.，Huang，Y. N.，Tsai，H. C. et al. (2007). Lovastatin improves histological and functional outcomes and reduces inflammation after experimental traumatic brain injury. Life Sci·，81，288—298·18)Lu，D.，Qu, C.，Goussev, Α.，Jiang，H.，Lu，C.，Schallert，Τ. et al. (2007). Statins increase neurogenesis in the dentate gyms,reduce delayed neuronal death in the hippocampal CA3 region, and improve spatial learning in rat after traumatic brain injury. J. Neurotrauma，24，1132-1146.19)Wang, H.，Lynch, J. R.，Song，P.，Yang，H. J.，Yates, R. B.，Mace, B. et al. (2007). Simvastatin and atorvastatin improve behavioral outcome, reduce hippocampal degeneration，and improve cerebral blood flow after experimental traumatic brain injury. Exp. Neurol.，206，59-69.20)Mahmood, Α.，Lu，D.，Qu, C.，Goussev, Α.，&Chopp，Μ. (2007). Treatment of traumatic brain injury with a combination therapy of marrow stromal cells and atorvastatin in rats. Neurosurgery,60,546-553.21)Qu, C.，Lu，D.，Goussev, Α.，Schallert，T.，Mahmood, Α.，&Chopp，M. (2005). Effect of atorvastatin on spatial memory, neuronal survival, and vascular density in female rats after traumatic brain injury. J. Neurosurg. ,103,695-701.22)Lu，D.，Mahmood, Α.，Goussev, A.，Qu, C.，Zhang，Ζ. G.，&Chopp，Μ. (2004). Delayed thrombosis after traumatic brain injury in rats. J. Neurotrauma,21,1756-1766.23)Lu，D.，Mahmood, Α.，Qu, C.，Goussev, Α.，Lu，Μ.，&Chopp，Μ. (2004). Atorvastatin reduction of intracranial hematoma volume in rats subjected to controlled cortical impact. J. Neurosurg.，101，822-825·24)Lu, D. , Mahmood, A. , Goussev, A.，Schallert，Τ. , Qu, C. , Zhang, Z. G. et al. (2004). Atorvastatin reduction of intravascular thrombosis, increase in cerebral microvascular patency and integrity,and enhancement of spatial learning in rats subjected to traumatic brain injury. J. Neurosurg. ,101,813-821.25)Lu，D.，Goussev，A.，Chen，J.，Pannu, P.，Li，Y.，Mahmood, A. et al. (2004). Atorvastatin reduces neurological deficit and increases synaptogenesis， angiogenesis,and neuronal survival in rats subjected to traumatic brain injury. J. Neurotrauma,21，21-32.26)Efron,D. Τ.，Sorock，G.，Haut, Ε. R.，Chang，D.，Schneider，Ε.，Mackenzie, Ε. et al. (2008). Preinjury statin use is associated with improved in-hospital survival in elderly trauma patients. J. Trauma,64,66-73.27)Masuzaki，T.，Ayukawa,Y.，Moriyama，Y.，Jinno，Y.，Atsuta，I.，Ogino，Y. et al. (2010). Th effect of a single remote injection of statin-impregnated poly (lactic-co-glycolic acid microspheres on osteogenesis around titanium implants in rat tibia. Biomaterials,31,3327-3334.28)Gutierrez,G. E.，Edwards, J. R.，Garrett，I. R.，Nyman, J. S.，McCluskey, B.， Rossini，G· el al. (2008). Transdermal lovastatin enhances fracture repair in rats. J. Bone Miner. Res.，23，1722-1730.29)Gutierrez,G. E.，Lalka，D.，Garrett，I. R.，Rossini，G.，& Mundy, G. R. (2006). Transdermal application of lovastatin to rats causes profound increases in bone formation and plasma concentrations. Osteoporos. Int.，17，1033—1042·30)Babita,K. &Tiwary,A. K. (2004). Skin lipid synthesis inhibition :a possible means foi enhancing percutaneous delivery of levodopa. Curr. Drug Deliv.，1， 397-403.31)Hoglund,K. & Blennow, K. (2007). Effect of HMG-CoA reductase inhibitors on beta-amyloid peptide levels !implications for Alzheimer's disease. CNS. Drugs,21, 449-462.32)Rockwood,K. (2006). Epidemiological and clinical trials evidence about a preventive role for statins in Alzheimer’ s disease. Acta Neurol. Scand. Supp1, 185，71-77.33)Sparks，D. L，Connor, D. J.，Sabbagh, Μ. N.，Petersen，R. B.，Lopez, J.，& Browne, P. (2006). Circulating cholesterol levels,apolipoprotein E genotype and dementia severity influence the benefit of atorvastatin treatment in Alzheimer’ s disease :results of the Alzheimer’ s Disease Cholesterol-Lowering Treatment (ADCLT) trial. Acta Neurol. Scand. Suppl，185，3-7·
全文摘要
本發(fā)明包括一種方法，該方法通過(guò)口服或者非腸道(包括經(jīng)皮給藥、靜脈注射、皮下注射和肌肉注射)方式對(duì)患中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷的病人使用一種或多種藥物。有證據(jù)表明，嚴(yán)重中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷引發(fā)的炎癥性或免疫性過(guò)程有可能導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)組織發(fā)生繼發(fā)性損傷。本發(fā)明通過(guò)經(jīng)皮給藥吸收使用一種或多種下述藥物，這些藥物具有緩解能造成繼發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷的炎癥性和免疫性過(guò)程的作用一種他汀類化合物(如3羥基3甲基戊二酸單酰輔酶A還原酶抑制劑)、一種黃體酮化合物、或一種膽堿酯酶抑制化合物，其中單獨(dú)給藥或者與其他化合物組合。
文檔編號(hào)A61K31/365GK102481283SQ201080038496
公開(kāi)日2012年5月30日 申請(qǐng)日期2010年8月31日 優(yōu)先權(quán)日2009年8月31日
發(fā)明者埃里克·B·施耐德 申請(qǐng)人:埃里克·B·施耐德