預(yù)防和治療燒傷損傷和繼發(fā)性并發(fā)癥的方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及預(yù)防和治療燒傷損傷和繼發(fā)性并發(fā)癥的方法，具體的公開(kāi)內(nèi)容涉及通過(guò)對(duì)受試者施用有效量的芳香族-陽(yáng)離子肽來(lái)治療遭受燒傷損傷或相關(guān)并發(fā)癥的受試者的方法。例如，燒傷損傷可以與遠(yuǎn)端病理生理學(xué)效應(yīng)，諸如高代謝、骨骼肌功能障礙、和器官損傷有關(guān)。公開(kāi)內(nèi)容還涉及通過(guò)對(duì)有燒傷損傷風(fēng)險(xiǎn)的受試者施用有效量的芳香族-陽(yáng)離子肽來(lái)保護(hù)受試者免于燒傷損傷的方法。
【專利說(shuō)明】預(yù)防和治療燒傷損傷和繼發(fā)性并發(fā)癥的方法
[0001]本申請(qǐng)是申請(qǐng)日為2010年03月19日，申請(qǐng)?zhí)枮?01080021769.1 (國(guó)際申請(qǐng)?zhí)枮镻CT/US2010/027953)，發(fā)明名稱為“預(yù)防和治療燒傷損傷和繼發(fā)性并發(fā)癥的方法”的發(fā)明專利申請(qǐng)的分案申請(qǐng)。
[0002]對(duì)相關(guān)申請(qǐng)的交叉引用
[0003]本申請(qǐng)要求2009年11月9日提交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)N0.61/259，349、2009年11月5日提交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)N0.61/258，533、2009年10月8日提交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)N0.61/249，658、和2009年3月20日提交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)N0.61/162，060的優(yōu)先權(quán)，在此通過(guò)提及而完整收錄其全部?jī)?nèi)容。
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0004]一般而言，本技術(shù)涉及通過(guò)施用芳香族-陽(yáng)離子肽來(lái)預(yù)防或治療燒傷損傷及相關(guān)并發(fā)癥的方法。[0005]發(fā)明背景
[0006]提供以下描述以幫助讀者理解。所提供的信息或所引用的參考文獻(xiàn)無(wú)一承認(rèn)是本發(fā)明的現(xiàn)有技術(shù)。
[0007]燒傷創(chuàng)傷(burn trauma)每年在美國(guó)引起約二百萬(wàn)例傷害、100，000例醫(yī)院收治、和10，000例死亡。過(guò)去，許多受害者沒(méi)能在最初的復(fù)蘇期幸存下來(lái)。隨著侵蝕性燒傷創(chuàng)面切除技術(shù)(aggressive burn wound excision technicques)、移植療法、和卓越的重點(diǎn)監(jiān)護(hù)設(shè)施，以及對(duì)燒傷后生理學(xué)因子和流體需要的更好的了解，目前的存活率和臨床結(jié)果已經(jīng)逐漸改善。
[0008]系統(tǒng)性損傷，諸如嚴(yán)重?zé)齻麚p傷繼發(fā)性的并且不可歸因于燒傷損傷的器官功能障礙或衰竭仍然持續(xù)是發(fā)病率和死亡率的來(lái)源。嚴(yán)重?zé)齻c炎性介導(dǎo)物的釋放有關(guān)，所述炎性介導(dǎo)物最后引起局部和遠(yuǎn)端的病理生理學(xué)效應(yīng)。包括活性氧類別(ROS)和活性氮類別(RNS)的介導(dǎo)物在受累組織中是增加的，它們牽涉燒傷患者中觀察到的病理生理學(xué)事件。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了自由基對(duì)抗微生物作用和創(chuàng)傷愈合具有有益的效果。然而，在燒傷后，存在著大量生成的R0S，其是有害的，而且牽涉炎癥、系統(tǒng)性炎性應(yīng)答綜合征、免疫抑制、感染和敗血癥、組織損傷和多器官衰竭。如此，對(duì)燒傷的臨床響應(yīng)依賴于自由基的生成與其解毒之間的平衡。
[0009]發(fā)明概述
[0010]在一個(gè)方面，本公開(kāi)內(nèi)容提供了治療遭受燒傷損傷的受試者的方法。該方法包括對(duì)該受試者施用有效量的芳香族-陽(yáng)離子肽。芳香族-陽(yáng)離子肽可以具有(a)至少一個(gè)凈正電荷；(b)最少三個(gè)氨基酸；(c)最多約20個(gè)氨基酸；(d)凈正電荷的最少數(shù)目(Pm)與氨基酸殘基總數(shù)(r)間的關(guān)系，其中3pm是小于或等于r+Ι的最大數(shù)目；及(e)芳香基的最少數(shù)目(a)與凈正電荷的總數(shù)(Pt)間的關(guān)系，其中3a是小于或等于pt+l的最大數(shù)目，只是在a是I時(shí)，Pt也可以是I。在 Iv實(shí)施方案中，妝是D-Arg-Dmt-Lys-Phe-NH2 (SS-31)。
[0011]在另一個(gè)方面，本公開(kāi)內(nèi)容提供了一種保護(hù)受試者免于燒傷損傷的繼發(fā)性效應(yīng)(secondary effect)的方法。在一個(gè)實(shí)施方案中，在燒傷損傷后對(duì)受試者施用肽以治療或改善高代謝的發(fā)病率。在一個(gè)實(shí)施方案中，在燒傷損傷后對(duì)受試者施用肽以治療或改善對(duì)肝的損傷，其繼燒傷損傷后發(fā)生。
[0012]在另一個(gè)方面，本公開(kāi)內(nèi)容提供了一種保護(hù)受試者免于燒傷的原發(fā)性效應(yīng)(primary effect)的方法,其通過(guò)在受試者暴露于能夠引起燒傷的因素(agent),例如日光(UV)、熱輻射、或與放射療法有關(guān)的輻射前施用有效量的芳香族-陽(yáng)離子肽來(lái)進(jìn)行。例如，可以對(duì)有風(fēng)險(xiǎn)遭受燒傷的受試者表面(topically)施用所述肽。
[0013]在一個(gè)實(shí)施方案中，系統(tǒng)性損傷是器官功能障礙或衰竭，諸如影響肺、肝、腎、或腸中一種或多種的器官功能障礙或衰竭。在一個(gè)實(shí)施方案中，在燒傷損傷后，但在器官功能障礙或衰竭的癥狀發(fā)作前施用所述肽。在另一個(gè)實(shí)施方案中，在器官功能障礙或衰竭的癥狀發(fā)作后施用所述肽。
[0014]在一個(gè)實(shí)施方案中，所述系統(tǒng)性損傷是高代謝。在一個(gè)實(shí)施方案中，在燒傷損傷后，但在高代謝的癥狀發(fā)作前施用所述肽。在另一個(gè)實(shí)施方案中，在高代謝的癥狀發(fā)作后施用所述肽。
[0015]在一個(gè)實(shí)施方案中，所述系統(tǒng)性損傷是骨骼肌功能障礙，諸如骨骼肌萎縮和惡病質(zhì)。在一個(gè)實(shí)施方案中，在燒傷損傷后，但在骨骼肌功能障礙的癥狀發(fā)作前施用所述肽。在另一個(gè)實(shí)施方案中，在骨骼肌功能障礙的癥狀發(fā)作后施用所述肽。
[0016]在一個(gè)方面，本公開(kāi)內(nèi)容提供了在哺乳動(dòng)物組織中提高ATP合成率的方法，該方法包括對(duì)受試者施用有效量的芳香族-陽(yáng)離子肽。在一個(gè)實(shí)施方案中，芳香族-陽(yáng)離子肽是具有式D-Arg-2’ 6’ - 二甲基酪氨酸-Lys-Phe-NH2的肽。
[0017]在一個(gè)實(shí)施方案中，在施用所述肽后，所述哺乳動(dòng)物組織中的所述ATP合成率與對(duì)照組織相比是升高的。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述對(duì)照組織是來(lái)自沒(méi)有施用所述肽的哺乳動(dòng)物受試者的組織。在一個(gè)實(shí)施方案中，提高所述ATP合成率是通過(guò)恢復(fù)線粒體氧化還原狀態(tài)來(lái)實(shí)現(xiàn)的。在一個(gè)實(shí)施方案中，提高所述ATP合成率是通過(guò)提高過(guò)氧化物酶體增殖子(proliferator)激活受體_ Y輔激活物-1 β (PGC-1 β )蛋白的表達(dá)或活性來(lái)實(shí)現(xiàn)的。
[0018]在一個(gè)方面，本公開(kāi)內(nèi)容提供了治療以ATP合成率降低為特征的疾病或狀況的方法，該方法包括對(duì)有此需要的哺乳動(dòng)物施用有效量的芳香族-陽(yáng)離子肽。在一個(gè)實(shí)施方案中，芳香族-陽(yáng)離子肽是具有式D-Arg-2’ 6’ - 二甲基酪氨酸-Lys-Phe-NH2的肽。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述疾病或狀況是燒傷損傷。
[0019]在一個(gè)實(shí)施方案中，所述肽以式I限定:
[0020]
【權(quán)利要求】
1.一種治療遭受燒傷損傷或燒傷繼發(fā)性系統(tǒng)性損傷或狀況的受試者的方法，該方法包括對(duì)有此需要的受試者施用有效量的具有式D-Arg-2’ 6’ - 二甲基酪氨酸-Lys-Phe-NH2的肽。
2.權(quán)利要求1的方法，其中所述系統(tǒng)性損傷是器官功能障礙或衰竭。
3.權(quán)利要求2的方法，其中所述器官功能障礙或衰竭影響肺、肝、腎、或腸中的一種或多種。
4.權(quán)利要求3的方法，其中所述器官功能障礙或衰竭是肝衰竭。
5.權(quán)利要求2的方法，其中在燒傷損傷后，但在器官功能障礙或衰竭的癥狀發(fā)作前施用所述肽。
6.權(quán)利要求2的方法，其中在器官功能障礙或衰竭的癥狀發(fā)作后施用所述肽。
7.權(quán)利要求1的方法，其中所述系統(tǒng)性損傷是高代謝。
8.權(quán)利要求7的方法，其中在燒傷損傷后，但在高代謝的癥狀發(fā)作前施用所述肽。
9.權(quán)利要求7的方法，其中在高代謝的癥狀發(fā)作后施用所述肽。
10.權(quán)利要求1的方法，其中所述系統(tǒng)性損傷是骨骼肌功能障礙。
11.權(quán)利要求10的方法，其中所述骨骼肌功能障礙是骨骼肌萎縮或惡病質(zhì)。
12.權(quán)利要求10的方法，其中在燒傷損傷后，但在骨骼肌功能障礙的癥狀發(fā)作前施用所述肽。
13.權(quán)利要求10的方法，其中在骨骼肌功能障礙的癥狀發(fā)作后施用所述肽。
14.一種治療或預(yù)防燒傷繼發(fā)性高代謝的方法，該方法包括對(duì)有此需要的受試者施用有效量的具有式D-Arg-2’ 6’ - 二甲基酪氨酸-Lys-Phe-NH2的肽。
15.一種治療或預(yù)防燒傷繼發(fā)性器官功能障礙或衰竭的方法，該方法包括對(duì)有此需要的受試者施用有效量的具有式D-Arg-2’ 6’ - 二甲基酪氨酸-Lys-Phe-NH2的肽。
16.權(quán)利要求15的方法，其中所述器官功能障礙或衰竭影響肺、肝、腎、或腸中的一種或多種。
17.權(quán)利要求16的方法，其中所述器官功能障礙或衰竭是肝衰竭。
18.權(quán)利要求1-17中任一項(xiàng)的方法，其中所述燒傷是二或三度燒傷。
19.依照權(quán)利要求1-18中任一項(xiàng)的方法，其中所述受試者是人。
20.依照權(quán)利要求1-19中任一項(xiàng)的方法，其中所述肽是靜脈內(nèi)、口服、皮下、經(jīng)皮、腹膜內(nèi)、或表面施用的。
21.一種保護(hù)受試者免于燒傷損傷的方法，該方法包括在燒傷之前對(duì)有此需要的受試者施用有效量的具有式D-Arg-2’ 6’ - 二甲基酪氨酸-Lys-Phe-NH2的肽。
22.權(quán)利要求21的方法，其中表面施用所述肽。
23.權(quán)利要求21的方法，其中所述燒傷是曬傷。
24.權(quán)利要求21的方法，其中所述燒傷是放射性燒傷。
25.一種在哺乳動(dòng)物組織中提高ATP合成率的方法，該方法包括對(duì)有此需要的受試者施用有效量的具有式D-Arg-2’ 6’ - 二甲基酪氨酸-Lys-Phe-NH2的肽。
26.權(quán)利要求25的方法，其中在施用所述肽后，所述哺乳動(dòng)物組織中的所述ATP合成率與對(duì)照組織相比是升高的。
27.權(quán)利要求26的方法，其中所述對(duì)照組織是來(lái)自沒(méi)有施用所述肽的哺乳動(dòng)物受試者的組織。
28.權(quán)利要求25的方法，其中通過(guò)恢復(fù)線粒體氧化還原狀態(tài)來(lái)提高所述ATP合成率。
29.權(quán)利要求25的方法，其中通過(guò)提高過(guò)氧化物酶體增殖子激活受體-Y輔激活物-1 β (PGC-1 β )蛋白的表達(dá)或活性來(lái)提高所述ATP合成率。
30.一種治療以ATP合成率降低為特征的疾病或狀況的方法，該方法包括對(duì)有此需要的哺乳動(dòng)物施用有效量的具有式D-Arg-2’ 6’ - 二甲基酪氨酸-Lys-Phe-NH2的肽。
31.權(quán)利要求30的方法，其中所述疾病或狀況是燒傷損傷。
【文檔編號(hào)】A61P17/02GK103933542SQ201310740133
【公開(kāi)日】2014年7月23日 申請(qǐng)日期:2010年3月19日 優(yōu)先權(quán)日:2009年3月20日
【發(fā)明者】R.G.湯普金斯, A.A.奇卡, L.拉姆, Y-M.于, J.A.馬蒂恩 申請(qǐng)人:通用醫(yī)療公司以馬薩諸塞州通用醫(yī)療公司名義經(jīng)營(yíng)