專利名稱：合成的吡喃葡萄糖脂佐劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物和疫苗組合物領(lǐng)域。更具體地，本文描述的實施方案涉及藥物和疫苗組合物，以及相關(guān)的預(yù)防和治療方法，其中所述組合物包含如本文所述的吡喃葡萄糖脂佐劑(GLA)。相關(guān)領(lǐng)域描述高級生物體的免疫系統(tǒng)已被表征為將外源物(或“非己”物)和親近或“自身”組分區(qū)分，這使得外源物引發(fā)免疫反應(yīng)而對“自身”組分忽略或耐受。免疫反應(yīng)傳統(tǒng)上被表征為體液反應(yīng)或細(xì)胞介導(dǎo)反應(yīng)，其中在體液反應(yīng)中由稱為漿細(xì)胞的分化型B淋巴細(xì)胞產(chǎn)生抗原特異性抗體，在細(xì)胞介導(dǎo)反應(yīng)中不同類型的T淋巴細(xì)胞起到通過多種機(jī)制清除抗原的作用。例如，能識別特異性抗原的CD4+輔助T細(xì)胞可以通過釋放諸如細(xì)胞因子的可溶性介質(zhì)募集免疫系統(tǒng)的其它細(xì)胞來作出應(yīng)答以參與免疫反應(yīng)。同樣，也能識別特異性抗原的CD8+ 細(xì)胞毒素T細(xì)胞可以通過結(jié)合到攜帶抗原的細(xì)胞或微粒并破壞或損傷所述細(xì)胞或顆粒來作出應(yīng)答。通常為了在宿主中誘導(dǎo)期望免疫反應(yīng)的目的，提供多種不同制劑的某些疫苗，這在免疫學(xué)領(lǐng)域是已知的。通過向宿主給予疫苗來引發(fā)特異性免疫反應(yīng)的幾種方法包括用熱滅活的或活的諸如病毒、細(xì)菌或某些真核病原體的弱毒感染性病原體進(jìn)行免疫；用能夠指導(dǎo)遺傳物質(zhì)表達(dá)的無毒性傳染物進(jìn)行免疫，其中所述遺傳物質(zhì)編碼免疫反應(yīng)所針對的一種或多種抗原； 以及用包含從特定病原體中分離的免疫原(諸如蛋白)的亞單位疫苗進(jìn)行免疫，從而產(chǎn)生針對所述病原體的免疫。(參見，例如，Liu，1998 Nature Medicine4(5 suppl.) :515.)對于某些抗原，可有一種或多種類型的理想免疫，這些方法中沒有一種對所述理想免疫特別有效，包括開發(fā)在免疫學(xué)上保護(hù)宿主免受人類免疫缺陷病毒或其它感染性病原體、癌癥、自體免疫疾病或其它臨床病癥中的有效疫苗。長期認(rèn)為腸細(xì)菌脂多糖(LPQ是免疫系統(tǒng)的有效刺激物，盡管它在佐劑中的用途已經(jīng)由于其毒性效應(yīng)而被縮減。Ribi等人已經(jīng)描述了 LPS的無毒衍生物，即通過從還原端葡糖胺中移除核糖類基團(tuán)和磷酸根而產(chǎn)生的單磷酰脂質(zhì)A(MPL) (1986，Immunology and lmmunopharmacology of Bacterial Endotoxins (細(xì)菌內(nèi)毒素的免疫學(xué)禾口免疫藥物學(xué))， Plenum Publ. Corp.，NY,p407_419)。MPL的另一種去毒形式是從二糖骨架的3-位去除酰基鏈而得到的，并且其被稱為 3-0-脫酰基單磷酰脂質(zhì)A(3D-MPL)。它可以通過GB 2122204B中教導(dǎo)的方法來純化和制備，文獻(xiàn)GB 2122204B也公開了雙磷酰脂質(zhì)A及其3_0_脫?；凅w的制備。例如，已經(jīng)以具有直徑小于0. 2 μ m的小粒度乳劑形式來制備3D-MPL，且其制備方法在W094/21292中公開。包含單磷脂酰脂質(zhì)A和表面活性劑的水性制劑已在W09843670A2中描述?？梢詮募?xì)菌源中純化和加工欲被配制在佐劑組合中的細(xì)菌脂多糖衍生佐劑，或可選擇地，它們可以是合成的。例如，在1986Ribi等人(上述)描述了純化的單磷酰脂質(zhì)A， 在GB 2220211和第4，912，094號美國專利中描述了衍生自沙門氏菌屬(Salmonella sp.) 的3-0-脫酰基單磷酰脂質(zhì)A或3-0-脫?；p磷酰脂質(zhì)A。已經(jīng)描述了 3D-MPL和β (1-6) 二糖葡糖胺以及其它純化的和合成的脂多糖類(W0 98/01139;第6，005，099號美國專利和 EP 0 729 473Bl，Hilgers等人，1986 Int. Arch. Allergy Immunol. ,79(4) :392-6 ；Hilgers 等人，1987，Immunology, 60(1) ；141-6;以及 EP 0 549 074 Bi)。3D-MPL 和來自智利皂莢樹(Quillaja Saponaria Molina)樹皮的皂苷佐劑的組合在EP 0 761 231 B中描述。WO 95/17210公開了佐劑乳劑體系，其基于由免疫刺激物QS21配制的鯊烯、α -生育酚和聚氧乙烯山梨醇酐單油酸酯(TWEEN -80)，并且任選地包括3D-MPL。盡管易得到這種組合，但使用來自天然產(chǎn)物的佐劑伴隨著高生產(chǎn)成本、批間不一致性、大規(guī)模生產(chǎn)有關(guān)的困難，以及在任何給定制劑的組合構(gòu)成中存在雜質(zhì)的不確定性。因此，對改良的疫苗存在需要，特別是對有益地包含高純度、化學(xué)限定的佐劑組分的疫苗存在需要，所述疫苗表現(xiàn)出批間一致性且可以在工業(yè)規(guī)模上有效地制備而不引入不期望或結(jié)構(gòu)不確定的污染物。本發(fā)明提供了這種疫苗的組合物和方法，并提供了其它相關(guān)的優(yōu)勢。發(fā)明簡述本發(fā)明在若干方面涉及化合物、組合物以及方法，其有利地應(yīng)用某些合成的吡喃葡萄糖脂佐劑(GLA)作為免疫調(diào)節(jié)劑或佐劑。因此，根據(jù)本文所述發(fā)明的一個方面，提供具有下式(I)結(jié)構(gòu)的GLA化合物或其藥物可接受的鹽
權(quán)利要求
1.具有如下結(jié)構(gòu)(I)的GLA化合物或其藥物可接受的鹽
2.如權(quán)利要求1所述的GLA化合物，其中L5和L6均為-0-，L7、L8、L9和Lltl各自為-C(=0)-，且所述GLA化合物具有如下式(II)
3.如權(quán)利要求2所述的GLA化合物，其中禮、民、1 5和&各自為Cx烴基，其中χ為常量且選自8至13的整數(shù)，并且&和R4均為Cx_2烴基，并且所述GLA化合物具有如下式(III)
4.如權(quán)利要求3所述的GLA化合物，其中χ選自10至12的整數(shù)。
5.如權(quán)利要求4所述的GLA化合物，其中χ為11，并且所述GLA化合物具有如下結(jié)構(gòu) (IV)
6.如權(quán)利要求2所述的GLA化合物，其中Y1為-OP( = 0) (OH)2,并且\、Y3和Y4各自為-0Η，以及所述GLA化合物具有如下式(V)
7.如權(quán)利要求2所述的GLA化合物，其中L1和L3均為_0_，并且L2和L4均為-NH-，以及所述GLA化合物具有如下式(VI)
8.如權(quán)利要求2所述的GLA化合物，其中Y1為-OP(0) (OH)2, Y2^Y3和Y4各自為-OH, L1 和L3均為-0-，并且L2和L4均為-NH-，以及所述GLA化合物具有如下式(VII)
9.如權(quán)利要求2所述的GLA化合物，其中Y1為-OP(0) (OH)2, Y2^Y3和Y4各自為-OH, L1 和L3均為-O-, L2和L4均為-NH-，禮、R3、R5和&各自為Cx烴基，其中χ為常量且選自8至 13的整數(shù)，并且&和R4均為Cx_2烴基，以及所述GLA化合物具有如下式(VIII)
10.如權(quán)利要求9所述的GLA化合物，其中X為11，并且所述GLA化合物具有如下結(jié)構(gòu)(IX)
11.疫苗組合物，其包含與抗原或編碼抗原的重組表達(dá)載體結(jié)合的權(quán)利要求1至10中任一權(quán)利要求所述的化合物。
12.如權(quán)利要求11所述的疫苗組合物，其中所述重組表達(dá)構(gòu)建體為病毒載體。
13.如權(quán)利要求12所述的疫苗組合物，其中所述病毒載體選自腺病毒載體、腺相關(guān)的病毒載體、皰疹病毒載體、慢病毒載體、痘病毒載體以及逆轉(zhuǎn)錄病毒載體。
14.引發(fā)或增強(qiáng)個體中抗原特異性免疫反應(yīng)的方法，所述方法包括向所述個體給予權(quán)利要求11所述的疫苗組合物。
15.藥物組合物，其包含權(quán)利要求1至10中任一權(quán)利要求所述的化合物以及藥物可接受的載體或賦形劑。
16.刺激個體中非特異性免疫反應(yīng)的方法，其包括向所述個體給予權(quán)利要求15所述的藥物組合物。
全文摘要
提供具有下述結(jié)構(gòu)(I)的化合物，尤其是吡喃葡萄糖脂佐劑(GLA)化合物，或其藥物可接受的鹽其中L1、L2、L3、L4、L5、L6、L7、L8、L9、L10、Y1，Y2、Y3、Y4、R1、R2、R3、R4、R5、R6如本文所定義。還提供誘導(dǎo)或增強(qiáng)免疫反應(yīng)的藥物組合物、疫苗組合物以及相關(guān)方法。
文檔編號A61K31/715GK102481312SQ201080034214
公開日2012年5月30日 申請日期2010年6月4日 優(yōu)先權(quán)日2009年6月5日
發(fā)明者史蒂文·G·里德, 達(dá)瑞克·卡特 申請人:傳染性疾病研究院