專利名稱：結(jié)晶三肽環(huán)氧酮蛋白酶抑制劑的制作方法
結(jié)晶三肽環(huán)氧酮蛋白酶抑制劑相關(guān)申請
本申請要求享有2009年3月20日提交的美國臨時申請系列No. 61/162，196和2009 年5月22日提交的美國臨時申請系列No. 61/180, 561的優(yōu)先權(quán)權(quán)益。上述申請說明書的全部內(nèi)容都在此引入作為參考。
背景技術(shù)：
在真核生物中，蛋白質(zhì)降解主要通過泛素通道介導(dǎo)，在所述通道中，被靶向破壞的蛋白質(zhì)被連接到76氨基酸多肽泛素上。一旦被靶定，泛肽化蛋白質(zhì)就充當(dāng)26S蛋白酶體(一種多相催化蛋白酶)的基質(zhì)，所述蛋白酶通過它的三種主要蛋白水解活性作用將蛋白質(zhì)裂解成短肽鏈。雖然在胞內(nèi)蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)換中具有一般職能，蛋白酶體-介導(dǎo)的降解還在多種過程中起著關(guān)鍵作用，比如主要組織相容性復(fù)合體(MHC)類型I抗原呈遞、細(xì)胞程序死亡、細(xì)胞生長調(diào)節(jié)作用、NF-K B活化作用、抗原加工和前炎性信號的轉(zhuǎn)導(dǎo)作用。20S蛋白酶體是一種由組織成四個環(huán)的觀個亞單位組成的700 kDa的圓柱形多相催化蛋白酶配合物。在酵母和其他真核生物中，7種不同的α亞單位形成外環(huán)和7種不同的 β亞單位包含內(nèi)環(huán)。所述α亞單位充當(dāng)19S (ΡΑ700)和IlS (PA^)調(diào)節(jié)配合物的結(jié)合位點(diǎn)以及由兩個β亞單位環(huán)形成的內(nèi)部蛋白水解室的物理障礙。由此，在體內(nèi)，蛋白酶體被認(rèn)為是以26S顆粒(“ 26S蛋白酶體”)的形式存在。體內(nèi)試驗已經(jīng)表明，20S形式的蛋白酶體的抑制作用可以輕易地與26S蛋白酶體的抑制作用相聯(lián)系。在顆粒形成期間，β亞單位的氨基末端前序列的裂解暴露于充當(dāng)催化親核物質(zhì)的氨基末端蘇氨酸殘基。由此，在蛋白酶體中對催化活性負(fù)責(zé)的亞單位具有氨基末端親核殘基，并且這些亞單位屬于N-末端親核物質(zhì)(Ntn)水解酶家族(其中親核N-末端殘基為，例如Cys、Ser, Thr和其他親核部分)。 該家族包括，例如青霉素G?；D(zhuǎn)移酶(PGA)、盤尼西林V?；D(zhuǎn)移酶(PVA)、谷氨酰胺PRPP 酰氨基轉(zhuǎn)移酶(GAT)和細(xì)菌糖基天門冬酰胺酶。除了普遍存在的被表達(dá)的β亞單位之外， 高級脊椎動物還具有三個干擾素-Y-可誘導(dǎo)的β亞單位(LMP7、LMP2和MECLl)，這些亞單位分別替換它們的正常對應(yīng)物(counterparts) β 5、β 和β 7，由此改變蛋白酶體的催化活性。通過使用不同的肽基質(zhì)，對于真核生物20S蛋白酶體已經(jīng)限定了三種主要的蛋白水解活性胰凝乳蛋白酶-類似活性(CT-L)，其在大的疏水殘基之后裂解；胰蛋白酶-類似活性(T-L)，其在堿性殘基之后裂解；和肽基谷氨?；乃饣钚?PGPH)，其在酸性殘基之后裂解。兩種另外的較少表征的活性同樣歸于蛋白酶體=BrAAP活性，其在支鏈氨基酸之后裂解；和SNAAP活性，其在小的中性氨基酸之后裂解。所述的主要蛋白酶體蛋白水解活性似乎由不同的催化部位促進(jìn)，因為抑制劑、β亞單位中的點(diǎn)突變和Y干擾素-誘發(fā)的β亞單位的交換不同程度的改變了這些活性。因此需要改進(jìn)的組合物和制備與配制蛋白酶體抑制劑的方法。發(fā)明概述
本發(fā)明的一方面涉及具有式(I)結(jié)構(gòu)的晶體化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽，
權(quán)利要求
1. 一種制備式(II)的晶體化合物的方法
2.權(quán)利要求1的方法，其中有機(jī)溶劑選自乙腈、乙酸乙酯、庚烷、己烷、乙酸異丙酯、甲醇、甲乙酮、四氫呋喃、甲苯和水或者其任意組合。
3.權(quán)利要求2的方法，其中有機(jī)溶劑選自乙腈、庚烷、己烷、甲醇、四氫呋喃和甲苯。
4.權(quán)利要求3的方法，其中有機(jī)溶劑選自己烷、四氫呋喃和甲苯。
5.權(quán)利要求1-4任一項的方法，其中使溶液達(dá)到過飽和包括加入反溶劑、使溶液冷卻、 減少溶液體積，或者其任意組合。
6.權(quán)利要求5的方法，其中使溶液達(dá)到過飽和包括加入反溶劑、使溶液冷卻至環(huán)境溫度，和減少溶液體積。
7.權(quán)利要求5的方法，其中反溶劑被緩慢加入。
8.權(quán)利要求5的方法，其中反溶劑選自己烷、甲苯和水。
9.權(quán)利要求5的方法，其中體積減少通過蒸發(fā)作用進(jìn)行。
10.權(quán)利要求1-9任一項的方法，進(jìn)一步包括向該溶液種晶。
11.權(quán)利要求10的方法，進(jìn)一步包括洗滌該晶體。
12.權(quán)利要求11的方法，其中洗滌包括用選自反溶劑、乙腈、庚烷、己烷、甲醇、四氫呋喃、甲苯、水或者其組合的液體洗滌。
13.權(quán)利要求12的方法，其中洗滌包括用反溶劑和有機(jī)溶劑的組合洗滌。
14.權(quán)利要求13的方法，其中反溶劑為己烷或者庚烷。
15.權(quán)利要求1-14任一項的方法，其中分離晶體包括過濾晶體。
16.權(quán)利要求1-15任一項的方法，進(jìn)一步包括在減壓下干燥該晶體。
17.具有式(II)結(jié)構(gòu)的晶體化合物
18.權(quán)利要求17的晶體化合物，其具有基本上如

圖1所示的DSC溫譜圖。
19.權(quán)利要求17的晶體化合物，其具有約140-約155°C的熔點(diǎn)。
20.權(quán)利要求19的晶體化合物，其具有約145-約150°C的熔點(diǎn)。
21.權(quán)利要求17的晶體化合物，其具有基本上如圖2所示的XRPD圖案。
22.權(quán)利要求17的晶體化合物，其具有以下2Θ值8.94;9.39; 9.76;
23.一種備式(II)的晶體化合物的方法，
全文摘要
本發(fā)明涉及結(jié)晶三肽酮環(huán)氧化物化合物、它們的制備方法和相關(guān)的藥物組合物。
文檔編號A61K38/55GK102428075SQ201080021879
公開日2012年4月25日 申請日期2010年3月22日 優(yōu)先權(quán)日2009年3月20日
發(fā)明者C. 塞爾 L., 菲亞西豐薩 P. 申請人:歐尼斯治療公司