專利名稱：四吡咯衍生物的新口服制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明一般地涉及藥物制劑。特別是涉及四吡咯化合物及其衍生物的一種ロ服制齊U，用于光動(dòng)カ療法(PDT)、抗微生物的光動(dòng)カ療法(APDT)并且甚至用于光診斷的目的。這些制劑將ロ服給予。現(xiàn)有技術(shù)公開記載光敏劑是這樣的化合物，其可以通過特定的與光敏劑的吸收光譜相匹配的波長照射得以光敏化。光敏劑用于光動(dòng)カ療法(TOT)治療，作為ー種在腫瘤治療的初期使用的新方法，和現(xiàn)在被認(rèn)為對(duì)治療其他的醫(yī)學(xué)問題也是有效。PDT方法用來治療各種腫瘤，包括增埴和非增埴類型、良性前列腺增生(BenignProstateHyperplasia) (BPH)、其他的炎性疾病、美容的用途等。一般光敏劑是全身地和局部地給予病人，其中兩者都具有他們自己的優(yōu)點(diǎn)和缺點(diǎn)。通常地，現(xiàn)在光敏劑是局部地或者靜脈內(nèi)的遞送。特別地，由于許多的光敏劑是疏水性的或者兩親性的物質(zhì)，其在水中是不溶解的，靜脈內(nèi)的遞送存在問題。有時(shí)光敏劑是在醇溶液(こ醇，丙ニ醇)中給予，例如光敏劑替莫泊芬。但是，醇內(nèi)容物可以在給藥期間誘導(dǎo)疼痛，并且醇作為增溶劑對(duì)特定的病人群通常是不可行的。所以，努力以這樣ー種方式來配制疏水性的光敏劑，所述方式賦予它們以水溶性。這些方法包括許多不同的載體系統(tǒng)比如脂質(zhì)體、納米粒、量子點(diǎn)(quantum dots)、或者基于無機(jī)材料的載體系統(tǒng)。在這方面特別感興趣的是基于高度生物相容的材料的載體系統(tǒng)，比如脂質(zhì)、蛋白質(zhì)或者生物相容性聚合物?，F(xiàn)有技術(shù)中包括許多已知的這種載體系統(tǒng)(F.L.Primo，P. P. Macaroff,Z. G. M. Lacava, R. B. Azevedo, P. C. Morais, A. C. Tedesco,在生物介質(zhì)里生物相容的磁性流體的結(jié)合和光物理研究和磁性納米乳劑的開發(fā)ー種新的腫瘤治療的候選(Binding andphotophysical studies οι Diocompatible magnetic fluid in biological medium anddevelopment of magnetic nanoemulsion A new candidate for cancer treatment)， J. Magnetism Magn. Mater.，2007，310，2838-2840 ;專利申請(qǐng) WO 06133271A2 ;A.J. Gomes，C. N. Lunardi, A. C. Tedesco，用于光動(dòng)力學(xué)療法的載細(xì)菌葉綠素a的可生物降解的聚(D，L-丙交酯-共聚-乙交酯)納米粒的表征(Characterization of biodegradable poly (D,L—lactide—co-glycolide)nanoparticles loaded with bacteriochlorophyll-a forphotodynamic therapy), Photomed. Laser Surg.，2007，25，428-435 ；E.Ricci-Junior,J-MMarchetti,用于光動(dòng)力學(xué)療法的包含鋅(II)酞菁的PLGA納米粒的制備、表征、光細(xì)胞毒性分析(Preparation，characterization, photocytotoxicity assay of PLGAnanoparticles containing zinc (II)phthalocyanine for photodynamic therapy use)，J. Microencapsul.，2006，23，523-538 ；E. Ricci-Junior, J. M. Marchetti,載鋒(II)酞菁的PLGA納米粒用于光動(dòng)力學(xué)療法的應(yīng)用(Marchetti，Zinc (II)phthalocyanine loadedPLGA nanoparticles for photodynamic therapy use)，Int. J. Pharm.，2006，310，187-195 ；V. Saxena，M. Sadoqi，J. Shao，用于靛氰綠的聚合的納米?；f送系統(tǒng)在健康小風(fēng)的生物分布(Polymeric nanoparticulate delivery system ior mdocyanme green Biodistribution in healthy mice), Int.J.Pharm. ，2006，308，200-204 ;A.Vargas，B.Pegaz，E.Debefve，Y. Konan-Kouakou, N.Lange, J.-P. Ballini，H. van den Bergh,R. Gurny, F. Delie,改善負(fù)載于納米粒的卟啉的光動(dòng)カ活性ー種使用雞胚胎的體內(nèi)評(píng)估(Improved photodynamic activity οι porphyrin loaded into nanoparticles an invivo evaluation using chick embryos)，Int.J.Pharm.，2004，286，131-145 ；Y. N. Konan,M. Berton，R. Gurny,E. All6mann，提高內(nèi)消旋四(4- 苯基)卩卜啉的光動(dòng)カ活性通過植入亞200 納米的納米粒(Enhanced photodynamic activity of meso-tetra (4-hydroxyphenyl)porphyrin by incorporation into sub_200nm nanoparticles), Eur. J. Pharm. Sci.,2003，18，241-249 ；Y. N. Konan，R. Cerny, J.Favet，M.Berton，R.Gurny, E. Allemann,用于光動(dòng)力學(xué)療法的無菌亞200納米的載內(nèi)消旋四(4-羥苯基)卟啉的納米粒的制 備和鑒足(Preparation and characterization of sterile sub_200nmmeso-tetra(4-hydroxyphenyl)porphyrin loaded nanoparticles for photodynamictherapy), Eur. J. Pharm. Biopharm.，2003，55，115-124 ；A. Vargas, M. Eid, M. Fanchaouy,R. Gurny, F. Delie，載光敏劑納米粒的體內(nèi)光動(dòng)カ的活性PDT結(jié)果包括制劑性能、給藥參數(shù)和生物學(xué)行為(In vivo photodynamic activity of photosensitizer-loadednanoparticles Formulation properties, administration parameters and biologicalissues involved in PDT outcome), Eur.J.Pharm. Biopharm. ,2008,69,43-53 ；B. Pegaz,E. Debefve, F. Borle, J. -P. Ballini, H. Van den Bergh, Y. N. Kouakou-Konan, ロ卜啉和ニ氫卟酚在生物降解型納米粒的包封染料親油程度對(duì)滲出和光凝血活性的作用，一種比較研fu (Encapsulation of porphyrins and chlorins in biodegradable nanoparticles The effect of dye lipophiiicity on the extravasation and the photothrombicactivity. A comparative study), J. Photochem. Photobiol. B Biology,2005,80,19-27 ；專利申請(qǐng)WO 97010811 Al和專利申請(qǐng)WO 03097096A1)。但是，這些水溶性的載體系統(tǒng)是開發(fā)用于靜脈內(nèi)的給藥。它們還沒有被評(píng)價(jià)它們用于ロ服的潛力。ロ服給藥用于藥物給藥中最容易的途徑之一，且對(duì)病人順應(yīng)性特別有用。藥物的ロ服給藥面臨的主要障礙包括生物屏障，其使水溶性差的藥物分子ロ服給予變得困難。通常藥物的大小、它的生物利用度、可溶性和穩(wěn)定性使其難于通過像腸粘膜和腸上皮的生物屏障。為了克服這些生物屏障，發(fā)現(xiàn)新的藥物開發(fā)和制造単位已發(fā)現(xiàn)新的配制方法，其使用更有效率的遞送系統(tǒng)。新的藥遞送系統(tǒng)被配制成避免藥物累積在非靶位區(qū)域比如脾和肝，、因此顯著地增加 藥物在循環(huán)系統(tǒng)里的半衰期。在某些情況下，這是困難的，而且是不希望的，如果例如它是包含癌性組織的肝。ロ服藥物遞送系統(tǒng)的開發(fā)已經(jīng)得到更有效地和較少副作用地遞送藥物給病人的需求的支持。發(fā)現(xiàn)ロ服途徑是藥物給藥中最方便的途徑。用于人類應(yīng)用的ロ服及其他治療系統(tǒng)已被證實(shí)作為用于受控持續(xù)藥物釋放的理念，其可以使ー種藥物保持所要求的治療效力所需的日劑量或者劑量次數(shù)減到最少，同時(shí)使不想要的藥理學(xué)的效カ減到最少。ロ服藥物遞送系統(tǒng)特別需要材料科學(xué)里的創(chuàng)新以提供在延長與身體組織接觸的生物相容的材料、研制藥物遞送模式的生物工程方法、和為在連續(xù)的控制藥物給藥的條件下藥物的藥物動(dòng)力學(xué)研究的臨床藥理學(xué)。ロ服藥物遞送系統(tǒng)/方法提供在血漿和靶器官里維持治療最適宜的藥物濃度的可能性；并且為此免去頻繁的單劑量給藥的需要。許多用作藥物和補(bǔ)充劑的藥學(xué)活性劑需要使用適合的載體系統(tǒng)使其穩(wěn)定和被保護(hù)以防止降解或者氧化活性。這種藥物的效カ可能在使用藥物遞送系統(tǒng)到達(dá)靶器官之前通過增加它們在體液的溶解度或者通過掩蓋它們的不想要的性能(比如毒性、氣味、味道及其他特征)來改善。不穩(wěn)定的、不溶解的和味道不好的活性劑的ロ服給藥將需要一種可以使藥物穩(wěn)定、避免沉淀、并且阻止早期的降解的遞送系統(tǒng)。它也要求一種可以改善可溶性的系統(tǒng)。一種屏蔽不好的味道、減少毒性和副作用的系統(tǒng)。藥物制劑單位使用不同方法以實(shí)現(xiàn)這些特征，通過使用載體系統(tǒng)像納米膠囊、微球、脂質(zhì)體、和聚こニ醇化。這些載體系統(tǒng)由生物相容性聚合物、脂質(zhì)或乃至天然的/合成的蛋白制成。已經(jīng)使用天然的穩(wěn)定的蛋白質(zhì)/脂質(zhì)，由于它們的較少的致免疫性能，并且還能被用于特異靶向。藥物遞送系統(tǒng)已經(jīng)廣泛地用于高分子量的、具有低溶解度和滲透性以及具有對(duì)GIT中的酶促作用高度敏感的藥物的給藥。大分子的例子包括肽類、蛋白質(zhì)、核苷酸、糖等。在現(xiàn)有技術(shù)中我們看見許多使用藥物遞送系統(tǒng)用于ロ服給藥的這種例子。Williams等的U. S. 7，432，369公開了吡啶基取代的卟啉化合物以及它們在治療各種疾病中的有效量。他們還討論了包括ロ服途徑和其他的沿用已久的方法在內(nèi)的給藥方法。他們的發(fā)明中用于ロ服給藥的組合物包括片劑、錠劑、含水或者含油的混懸劑、顆粒劑、粉劑、乳劑、膠囊、糖漿劑或者酏劑。未討論ロ服制劑的配制方法。Prasad等,在他們的U. S.專利7，364, 754中公開了ー種基于納米粒試劑的某種陶瓷用于包封PDT方法中使用的疏水性的光敏劑。這種包埋藥物/染料的納米粒可以ロ服、胃腸外或者局部給藥。這里使用的具體的光敏劑是2-ニこ烯基-2-(1-己氧基基こ基)鮑光過敏素。Robinson在他的U. S.專利6，376，483中公開了菌綠素以及菌紫素的使用以及它們的制備方法。在他的公開中他描述了該活性劑的ロ服給藥，使用惰性稀釋劑或者可同化的可食用的載體，或者裝入硬殼或者軟殼的明膠膠囊內(nèi)，或者壓成片劑或者直接地加入到食物中。該專利基本上描述用于從對(duì)稱的和不對(duì)稱的內(nèi)消旋雙丙烯酸酯卟啉類(mesodiacrylate porphyrins)合成菌綠素和菌紫素的新線路以及它們在PDT治療中的應(yīng)用。在Sung等的U.S.專利申請(qǐng)?zhí)?007/0237827里，公開了ー種由包封待ロ服遞送的治療活性劑的生物降解型納米粒組成的ロ服制劑，治療活性劑像HMG-CoA還原酶抑制劑、促紅細(xì)胞生成素等，顯示出有效的細(xì)胞旁路滲透性。這份專利未討論光敏劑，但是涉及納米粒作為載體用于具有高分子量的親水性的蛋白質(zhì)，其中蛋白質(zhì)難于被腸吸收，并阻止包埋的蛋白類藥物上的蛋白酶類活性。Harel在他的U. S.專利申請(qǐng)No. 2008/044481里公開了生物活性劑的ロ服給藥微粒的使用，生物活性物質(zhì)像藥物、蛋白質(zhì)、維生素、益生有機(jī)物等。包封材料可以用油、多糖、蛋白質(zhì)、合成聚合物或者這些的組合來制造。 在Yoav D. Livney等的W02007/122613里，發(fā)明人描述了ー種包封包括營養(yǎng)化合物、治療化合物和美容化合物在內(nèi)的疏水化合物和它們經(jīng)由食品和飲料給予的方法。特別是采用牛乳蛋白質(zhì)酪蛋白用于包封?，F(xiàn)有技術(shù)中，光敏劑的給藥通常是全身地或者局部地進(jìn)行，取決于治療的位置和藥物性能。可溶性、分子大小和穩(wěn)定性是用于決定給藥方式的必然因素。本發(fā)明提供ー種ロ服制劑，其可以容易地通過ロ服途徑給予病人，沒有任何并發(fā)癥例如由于針刺所致的疼痛，或者由于局部應(yīng)用導(dǎo)致的皮膚著色等。本發(fā)明致カ于提供一種制劑，其可以容易地為胃腸道所吸收。發(fā)明目的和概述本發(fā)明的ー個(gè)目的是提供一種用于ロ服給藥的適合的光敏劑制劑，其可以將光動(dòng)力學(xué)療法和抗微生物的光動(dòng)力學(xué)療法治療所需要的治療藥物劑量遞送到靶器官或者身體區(qū)域。本發(fā)明的目的還在于提供ー種使用載體系統(tǒng)包封光敏劑的適合的ロ服制劑，其在胃腸道里是穩(wěn)定的。它還有另ー個(gè)目的，提供一種適合的ロ服制劑，其增加藥物的生物利用度以確保在靶部位處充分的累積。本發(fā)明還有另ー個(gè)目的是提供光敏劑的ロ服制劑，其可以片劑、膠囊、液體填充劑(liquid fill)、粉劑、糊劑、糖衆(zhòng)劑等形式給予。本發(fā)明的另ー個(gè)目的還在于提供使用載體系統(tǒng)的ロ服制劑，該載體系統(tǒng)包含脂質(zhì)、傳統(tǒng)的脂質(zhì)體、聚こニ醇化脂質(zhì)體、熱力學(xué)穩(wěn)定的納米乳剤、甲胎蛋白(AFP)、BSA(牛血清白蛋白)、水溶膠、自微乳化藥物遞送系統(tǒng)(SMEDDS)、脂肪乳系統(tǒng)、納米粒及其他已知的適合的載體。本發(fā)明更進(jìn)ー步的目的是提供ロ服制劑，其可以容易地粘附于胃腸道粘膜，在那里藥物隨后將被吸收。簡要地說，本發(fā)明公開了ー種配制用于在光動(dòng)カ療法(TOT)和抗微生物的光動(dòng)カ療法(APDT)的治療期間ロ服給藥的光敏劑的方法。ロ服配制的光敏劑顯示出可溶性和滲透性的増加，因此在治療部位改善光敏劑的生物利用度。一種ロ服給藥的光敏劑被適合地配制成用于經(jīng)胃腸粘膜的粘膜附著和吸收。本發(fā)明的ロ服制劑使用脂質(zhì)和已知蛋白質(zhì)用作經(jīng)過ロ服途徑的光敏劑的載體。已知的包封光敏劑的載體包括傳統(tǒng)的脂質(zhì)體、聚こニ醇化脂質(zhì)體、納米乳剤、納米晶體、納米粒、脂肪乳劑、脂類制劑、水溶膠、SMEDDS、甲胎蛋白(AFP)和牛血清白蛋白(BSA)、脂肪乳劑、和納米粒。在本發(fā)明的疏水性的光敏劑的情況下，使用適合的表面活性劑/增溶劑對(duì)ロ服制劑進(jìn)行穩(wěn)定化，因此阻止藥物在胃里的聚集直到它在十二指腸和小腸中才被吸收。該制劑可以以溶液劑、膠囊、片劑、粉劑、糊劑或者凝膠劑的形式給予。因此可在給予PDT之前ロ服給予單劑量或者多劑量的配制藥物。本發(fā)明的具體例之ー是使用替莫泊芬(m-THPC)作為ロ服制劑的光敏劑。該化合物特別地適于ロ服給藥，因?yàn)椴溉閯?dòng)物中沒有可以代謝替莫泊芬的已知的酶系統(tǒng)。所以，替莫泊芬在胃腸道里吸收后可以未改變的和完全地活性的到達(dá)血液系統(tǒng)。以上所述的及本發(fā)明的其他目的、特征和優(yōu)點(diǎn)將從下列的詳細(xì)說明，及結(jié)合附圖
變得清楚。


圖I :在分子中的對(duì)光動(dòng)力學(xué)療法有用的四吡咯骨架的例子。圖2 :描述荷HT29腫瘤的雌性NMRI nu/nu小鼠在ロ服F0SLIP0S后測量的的熒光的圖表。圖3 :—種光敏劑BLC6066的結(jié)構(gòu)優(yōu)選方案的詳細(xì)說明ロ服途徑給藥是最常見的和優(yōu)選的方法，通過該方法，藥物產(chǎn)生全身效應(yīng)。一般而言，ロ服用藥經(jīng)常牽涉將藥物并入片劑或者膠囊中。片劑包含除藥物本身之外的多種其他物質(zhì)，藥物需要與這些其他物質(zhì)相客。這意味著需要充分了解活性劑的化學(xué)及物理特性以選擇合適的惰性成份和輔料用于制劑。其他的ロ服劑型包括液體(溶液劑、混懸劑和乳劑)、半固體(糊劑)和固體(片劑、膠囊(軟膠囊和硬膠囊)、粉劑、顆粒劑、預(yù)混劑及其他。配制前的步驟包括藥物的物理、化學(xué)和機(jī)械性能的表征，以選擇哪些其他的成分應(yīng)當(dāng)用于制備。因素比如活性劑的粒度、多晶型、PH和可溶性是要考慮的，因?yàn)樗羞@些都可以影響生物利用度和因此影響藥物的活性。藥物必須與惰性添加劑結(jié)合，通過ー種保證藥物在每劑量単位例如每片/膠囊內(nèi)的量是一致的方法。劑型將具有統(tǒng)ー的外觀、可接受的味道、片劑硬度或者膠囊崩解度。ロ服給藥光敏劑經(jīng)過溶出后，接著經(jīng)過生物膜吸收進(jìn)入系統(tǒng)循環(huán)。影響藥物的ロ服生物利用度的主要過程是溶出、滲透、在胃腸粘膜上的酶促代謝和肝提取。在本發(fā)明的用于光敏劑的ロ服制劑中，此處所用的術(shù)語“光敏劑” 一般包括這樣的光敏化合物，其可以被適合的波長光敏化。它包括四吡咯及其衍生物化合物卟啉類、ニ氫卟酚(例如葉綠素衍生物以及合成的ニ氫卟酚例如替莫泊芬、間-四羥基苯基ニ氫卟酚(mTHPC)、菌綠素、可咯(coiroles)和酞菁。它還包括所有的互變異構(gòu)體和它們的金屬化物和鹽。本發(fā)明包括具有如圖I所示結(jié)構(gòu)的四吡咯大環(huán)。優(yōu)選的光敏劑具有還原的卟啉比如ニ氫卟啉，其中飽和碳原子位于吡咯環(huán)之ー的非稠合的碳原子處。該系列的母體化合物被稱為ニ氫卟酚，其以未取代的卟啉環(huán)的方式定義時(shí)是17，18-ニ氫卟啉。飽和碳原子位于兩個(gè)對(duì)角地相対的吡咯環(huán)的非稠合碳原子上的四氫卟啉是菌綠素具有相鄰的以這種方式還原的吡咯環(huán)的四氫卟啉被稱作異菌綠素(isobacteriochlorin)。本發(fā)明的四吡咯化合物被配制成下述形式之一，但不限于，片劑、膠囊、液體填充 膠囊、粉劑、溶液劑、凝膠劑或者糊劑的形式。本發(fā)明的制劑方法使用那些與預(yù)先選定的光敏劑具有化學(xué)相容性的所需的惰性成份。
適合口服給藥的劑型包括，舉例來說但不限于，藥學(xué)可接受的乳劑、溶液劑、混懸齊U、糖漿劑和酏劑。如所提及的，除光敏劑之外，劑型可以包含現(xiàn)有技術(shù)中常用的惰性稀釋劑比如水或者其他的溶剤、增溶劑和乳化剤。除惰性稀釋劑之外，ロ服組合物可以同時(shí)包括助劑比如潤濕劑、乳化劑和助懸劑、結(jié)晶抑制劑、防腐剤、pH緩沖劑、甜味劑、香料和掩味劑。藥學(xué)可接受的意指惰性物質(zhì)、組合物和劑型適合于使用在人類或者動(dòng)物的組織里，不會(huì)導(dǎo)致過度的毒性、變態(tài)反應(yīng)、或者并發(fā)癥，與合理的利益/危險(xiǎn)比相稱。在本公開中的藥學(xué)可接受的載體或者遞送系統(tǒng)包括藥物遞送系統(tǒng)領(lǐng)域中的傳統(tǒng)的和新的系統(tǒng)。通常的，本發(fā)明的劑型包括光敏劑；和藥學(xué)可接受的賦形劑/載體，更進(jìn)一歩包括填充劑、粘合劑、崩解劑、潤滑剤、助流劑、潤濕劑、緩沖劑、吸收促進(jìn)劑及其他，取決于藥物的劑型的不同而異。片劑形式通常四吡咯化合物和它的衍生物的片劑制劑將包含所需百分比的光敏劑(活性劑)，一定百分比的表面活性剤、填充劑、崩解劑、潤滑齊U、助流劑、粘合劑、吸收促進(jìn)劑、溶出阻滯劑、潤濕劑、吸附劑；緩沖劑和小的百分比的化合物，該化合物保證容易崩解，避免聚集，以及片劑在腸區(qū)域的溶出。表面活性劑用于穩(wěn)定疏水性的光敏劑和避免聚集。崩解時(shí)間可以被調(diào)整用于快速的起效或者用于持續(xù)釋放。特殊的包衣可以使片劑耐胃酸，如此以致它僅僅在十二指腸里由于更堿性的PH或者特定的酶作用所致而崩解，或者可以導(dǎo)致從片劑到腸的受限擴(kuò)散。片劑還可以用糖進(jìn)行包衣以掩蓋味道。ー些片劑被設(shè)計(jì)成滲透性活性核心，由其中含小孔的不透膜包圍。這就允許藥物在片劑通過消化道時(shí)以恒速從片劑中滲出。在ー個(gè)具體例中，mTHPC被用作一種優(yōu)選的光敏劑，其一旦位于體內(nèi)就不會(huì)形成代謝物，因此抵抗酶促活性及其他體內(nèi)生物化學(xué)活性。(參見Hony Cai等，Biomedical Chromatography(生物醫(yī)學(xué)色譜)13 pg. 354-359(1999)和 BiomedicalChromatography 13 pg. 184-186 (1999)。在“光敏劑m-THPC在小鼠和人中的藥物動(dòng)力學(xué)打?yàn)?The Pharmacokinetic behaviour of the pnotosensitize m-THPC in mice andmen) ”，Marti jn Triesschei jn 等；Cancer Chemother Pharmacol (腫瘤化療藥理學(xué))60 :Pg. 113-122(2007), “pharmacokinetics of mTHPC and its pharmacokinetic behaviouris related when bound to lipoproteins in vivom(THPC 的藥物動(dòng)力學(xué)和它的藥物動(dòng)カ學(xué)行為與什么時(shí)候結(jié)合到體內(nèi)的脂蛋白有夫)”。研究報(bào)道了脂蛋白水平和膽固醇新陳代謝兩者都不影響mTHPC在血漿中的藥代動(dòng)力學(xué)。在本發(fā)明中，片劑核心的例子包括但不限于玉米淀粉、預(yù)膠凝淀粉、羥基こ酸淀粉 鈉、聚維酮、ニ山崳酸甘油酷、硬脂酸鎂、乳糖一水合物、粉狀纖維素、預(yù)膠化玉米淀粉、膠體無水ニ氧化硅、微晶纖維素、羥丙基纖維素、靛蘭胭脂紅鋁色淀、交聚維酮、ニ氧化硅、膠體無水ニ氧化硅/膠體ニ氧化硅等。適合的薄膜包衣材料/成分包括但不限于羥丙甲纖維素、三こ酸甘油酷、滑石粉、ニ氧化鈦(E 171)、氧化鐵黃(E 172)、氧化鐵紅(E 172)、こ基纖維素、部分水解的聚こ烯醇- ニ氧化鈦、卵磷脂、黃原膠。
膠囊形式在其中的ー個(gè)具體例，膠囊，一種膠質(zhì)殼用來包埋光敏劑制劑。膠囊可以被設(shè)計(jì)成在攝入幾個(gè)小時(shí)之后仍完整以便于延遲吸收。他們可能同時(shí)包含緩慢釋放和迅速釋放的顆粒的混合物以產(chǎn)生在同樣的劑量下的快速的和持續(xù)的吸收。兩種主要類型的膠囊是用于干燥的粉末組分的硬殼的膠囊，和用于油和用于溶解或者懸浮在油中的活性成分的軟殼的膠囊。這兩類的膠囊都是從明膠和從基于植物的凝膠物質(zhì)像角叉菜膠和改良形式的淀粉和纖維素制備得到的。本發(fā)明使用的囊殼材料包括但不限于羥丙甲纖維素、こ基纖維素、乳糖一水合物、硬脂酸鎂、羥丙甲纖維素、醋酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酷、蔗糖、糖球、滑石粉、ニ氧化鈦、檸檬酸三こ酷、聚維酮、ニ氧化硅、膠體無水ニ氧化硅/膠體ニ氧化硅、聚山梨酸酯20等。
囊殼材料可以更進(jìn)一歩包含藥學(xué)可接受的著色劑例如ニ氧化鈦、氧化鐵黃、氧化鐵紅、明膠、十二烷基硫酸鈉、靛藍(lán)胭脂紅、氧化鐵黃和可食用的白色墨水。囊殼材料還可以更進(jìn)一歩包含藥學(xué)可接受的印刷油墨，其包括但不限于蟲膠、卵磷脂(大豆)、ニ甲基硅油、氧化鐵紅和羥丙基纖維素。液體填充膠囊(軟膠囊和硬膠囊)還有另ー個(gè)具體例，使用液體填充的膠囊；由于它們通過促進(jìn)吸收來改善疏水性的光敏劑的生物利用度。由于簡單化的制造過程，液體填充在包含高含量的和細(xì)胞毒性的化合物的產(chǎn)品里是特別適合的，而在其他的形式的產(chǎn)品里顯示出低溶解度或者差的生活利用度。增溶劑包括但不限于聚こニ醇(poly ethylene gycol) /聚こニ醇類(macrogols)(商品名稱 Lutrol (S) (BASF AG))。液態(tài)-Foslipos制劑本發(fā)明的術(shù)語“Foslipos”表示一種通過形成脂質(zhì)體小囊泡包封疏水性的光敏劑的脂質(zhì)制劑，沒有加入糖且其不是凍干的。脂質(zhì)具有増加疏水性藥物的溶解的能力，因此基于脂質(zhì)的藥物遞送系統(tǒng)已被證明在本胃腸道中改進(jìn)藥物吸收和溶出速率。本發(fā)明使用的脂質(zhì)體小囊泡由磷脂組成，合成磷脂優(yōu)選是磷脂酰膽堿；比如ニ棕櫚酰磷脂酰膽堿(DPPC)，ニ肉豆蘧酰磷脂酰膽堿(DMPC)，ニ硬脂酰磷脂酰膽堿(DSPC)，以及磷脂酰甘油；比如ニ棕櫚酰甘油(DPPG)，ニ硬脂酰磷脂酰甘油(DSPG)和ニ肉豆蘧酰磷脂酰甘油(DMPG)。Foslipos聚集在脂質(zhì)上層上作為傳輸_室(transport compartment)。這樣，光敏劑駐留在膜內(nèi)部，光敏劑有效地靶向到它們作用的地方，但是脂質(zhì)體顆粒內(nèi)部的腔的部分是空著用于包含其他的物質(zhì)，包括也許對(duì)治療起到有利作用的藥物。不同于傳統(tǒng)的脂質(zhì)體制劑，本發(fā)明的光敏劑的液體脂質(zhì)體制劑是不凍干的，然而它具有一種長期的、穩(wěn)定的可行的保存期限，其使藥物在商業(yè)上有利。聚こニ醇化脂質(zhì)體制劑-液體形式疏水性的光敏劑、一般是兩種或更多種的合成磷脂和至少ー種聚こニ醇化磷脂溶于醇溶液。然后溶液用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器真空干燥。接著混合物通過最終孔徑尺寸為100納米的勻化過濾系統(tǒng)。在再水合期間，補(bǔ)充水和單糖。收集濾液，裝進(jìn)小瓶并可選地進(jìn)行凍干。使用合成磷脂制備聚こニ醇化脂質(zhì)體制劑。本發(fā)明所用的磷脂優(yōu)選地包括DPPC (ニ棕櫚酰磷脂酰膽堿)、DPPG (ニ棕櫚酰磷脂酰甘油)和DSPE (聚こニ醇化ニ硬脂酰磷脂酰こ醇胺)，所有的均是合成制備的。

在本發(fā)明的另ー個(gè)具體例中，ロ服制劑可以是以液態(tài)的形式制備，其中光敏劑的混合物和力保肪寧(Iipofundin)可以通過ロ服途徑給予。熱力學(xué)穩(wěn)定的納米和自乳化微乳劑藥物遞送系統(tǒng)(SMEDDS)在另ー個(gè)具體例中，采用納米乳劑和微乳劑的ロ服制劑用于光敏劑的ロ服給藥。乳劑是ー種液體系統(tǒng)，其中ー種液體分散在第二種、不混溶的液體(有或者沒有乳化剤)中，通常在小滴里。SMEDDS(微乳劑系統(tǒng))是疏水性藥物的熱力學(xué)穩(wěn)定的載體系統(tǒng)，延長了保存期限。本制劑的微乳劑制劑是使用無毒的、非刺激性和藥學(xué)可接受的成分制備得到。術(shù)語SMEDDS(自乳化微乳劑藥物遞送系統(tǒng))被定義為油、表面活性劑、輔助表面活性劑和藥物的均質(zhì)的混合物，當(dāng)暴露于水介質(zhì)或者胃腸液時(shí)，在和緩的攪拌或者在胃腸道遇到的消化性運(yùn)動(dòng)的條件下，其快速地形成水包油型微乳劑。術(shù)語SMEDDS采用它的通常的可接受的定義，作為ー種透光的或者基本上透光的、包含水和有機(jī)組分的膠態(tài)分散體，其中有機(jī)組分包括疏水性的(親脂性的)有機(jī)組分。SMEDDS可被認(rèn)為具有ー個(gè)或多個(gè)以下特征。當(dāng)它們的組分開始接觸吋，它們自發(fā)地或者基本上自發(fā)地形成，也就是說沒有實(shí)質(zhì)性能量供應(yīng)，例如缺乏加熱或者不利用高剪切設(shè)備或者其他的大型攪動(dòng)。他們顯示出熱力學(xué)穩(wěn)定性。他們是單相的。他們基本上是透光的，也就是說當(dāng)用光學(xué)顯微工具觀察時(shí)其是透明的或者乳白色的。在它們的非擾動(dòng)狀態(tài)下它們是光性均質(zhì)的。SMEDDS包含分散或者粒子(小滴)相，粒子的尺寸小于200納米，因此它們顯示出光通透性。藥物和美容的產(chǎn)業(yè)表現(xiàn)出對(duì)沒有水相的組合物的需求不斷増加，為了便利它們以硬膠囊形式、片劑和膏劑的形式包裝。目前已知的用于制造硬膠囊的組合物，特別是上述文獻(xiàn)描述的之一，不能滿足該需要，因?yàn)榇嬖谟谶@些混合物中的水與使用的硬膠囊技術(shù)不相容。本發(fā)明解決這些問題。它涉及ー種ロ服給藥的組合物，特別是用于藥物或者美容的用途，包含親脂相，至少ー種表面活性劑和至少ー種輔助表面活性剤，它們在生理性溶液情況下混合，形成促進(jìn)原位溶解并改善活性成分的生物利用度的微乳劑。制劑的一般制備這些能夠形成微乳劑的可ロ服給藥的組合物至少包含有效成分，親脂相，由脂肪酸酯和甘油酯的混合物組成，表面活性劑(SA)，輔助表面活性劑(CoSA)，溶剤，親水相，特征是其中親脂相由C8到C18的聚こニ醇化甘油酯組成，具有親水親油平衡值(HLB)小于16，該親脂相占組合物總重量的1%到75% ;其中表面活性劑(SA)選自飽和C8-C10的聚こニ醇化甘油酯和聚甘油的油酷，該表面活性劑的HLB也小于16 ;其中輔助表面活性劑(CoSA)選自丙ニ醇的月桂酷、聚甘油的油酸酯和こニ醇；其中SA/CoSA的比例在O. 3和8之間；并且其中最終的微乳劑的親水相在攝入后由消化液環(huán)境中的生理溶液提供。本發(fā)明的另ー個(gè)具體例中，微乳劑作為自微乳化藥物遞送系統(tǒng)(SMEDDS)制劑可以包括可變量的光敏劑作為活性剤，優(yōu)選替莫泊芬(mTHPC)，同時(shí)使用的賦形劑包括不限于所列出的以下例子，例如聚こニ醇甘油羥基硬脂酸酯40，聚こ氧基化蓖麻油，克列莫佛 EL (Cremophor EL)(由BASF出售)，聚こニ醇300,聚こニ醇400, d_ α -生育酚-聚こニ醇-1000-琥珀酸酷TPGS (由Estman出售)，辛酸癸酸聚こニ醇甘油酉旨(Polyoxylglycerides) :Labrasol⑧，丙ニ醇單辛酸酷/丙ニ醇辛酸酷Capryol 90, ニこニ醇一こ醚Transcutol,油酸基聚こニ醇甘油酯(Polyoxylglycerides) /亞油酰聚こニ醇甘油酯(Polyoxylglycerides) :Labraf il ，月桂酰聚こニ醇甘油酯(Polyoxylglycerides) / 硬脂酸聚こニ醇甘油酯(Polyoxylglycerides) :Gelucire ,甘油基單亞油酸酯Maisine ，丙ニ醇ニ辛基癸酷/中鏈甘油三酯Labrafac ，丙ニ醇單月桂酸酷/丙ニ醇月桂酸酯Lauroglycol ,單月桂酸甘油酯Peceol⑧，聚甘油油酸酯PlurolOleicque φ (全部由 GattefosseSAS> St. Priest,法國出售);單-ニ甘油酉旨Capmu I (g)MCM，丙ニ醇的混合的辛酸/癸酸ニ酯Captex 200，辛酸/癸酸的甘油三酯Captex 355，聚甘油油酸酯=CapiOl MPG0，十聚甘油的油酸酯Capix)l PGE-860，こ氧基化椰子甘油酯Acconon C0-7,こ氧基化辛酸/癸酸甘油酯Acconon CC-6 (全部由ABITEC公司出售)及其他重結(jié)晶抑制劑、生物利用度增強(qiáng)劑、表面活性剤、乳化剤、こ醇和水，以各種不同的方案混合。這些制劑最終將裝在軟明膠膠囊內(nèi)給予。在十二指腸和小腸中，SMEDDS制劑在與腸液接觸后，將形成尺寸大約為200nm的單層膠束，適于在粘膜上容易地吸收，用于后續(xù)的在體內(nèi)的吸收。納米混懸劑可以代替的上述的增加肖_常難溶解的藥物的溶解的方法是減少顆粒尺寸，其導(dǎo)致増加表面積并因此溶出速度増加。但是，僅微粉化不足于獲得這些種類的藥物想要的生物利用度。納米顆粒已經(jīng)顯示出提供藥物較高的生物利用度，如果顆粒尺寸處于亞測微計(jì)粒度范圍內(nèi)(Muller等，1998，2001)，因?yàn)樗黾铀幬锶艹鏊俣群突衔锏娘柡腿芙舛取Ｎ墨I(xiàn)中描述了減少藥物粒子的顆粒尺寸到納米范圍的不同方法，舉例來說沉淀([Trotta等，2001],流體能量磨，微粒磨(Liversidge 和 Conzentino, 1995)和高壓勻衆(zhòng)(Muller&Keck,2004)。將水分散體變成干燥粉，可以使用冷凍干燥和噴霧干燥方法。噴霧干燥通常要求高溫的處理過程，其不適合不耐熱的藥物。在此情況下，冷凍干燥是最適合的方法。在冷凍干燥處理過程中，一種凍干保護(hù)劑比如甘露醇、海藻糖或者蔗糖加入溶液劑中以避免在系統(tǒng)復(fù)溶之后粒子聚集。水包油(0/W)乳劑制劑在本專利的另ー個(gè)具體例中，ロ服給予的制劑是ー種油脂與mTHPC的混合物。這種包括不同濃度的大豆油、中鏈的甘油三酷、甘油、蛋黃卵磷脂，α-生育酚、油酸鈉和水的乳劑在臨床上使用作為ー種在靜脈注射(i.v.)營養(yǎng)的熱量來源。熱熔擠出制劑在本發(fā)明的另ー個(gè)具體例中，ロ服給予的制劑成分是ー種生物相容的聚合物與適合的輔料和mTHPC混合的混合物。這些混合物將融熔均質(zhì)化，通過單或雙螺桿擠壓機(jī)擠出以形成API的固態(tài)分散體。這些固態(tài)分散體顯示出較高的API的溶解度級(jí)別，由于高等級(jí)的可濕性和生物利、用度，所以改善藥物在GIT中的釋放。適合的聚合物可以不僅僅選擇來自“基礎(chǔ)丁基化甲基丙烯酸酯共聚物(aPMMA) ”、共聚維酮(COP)、聚こニ醇-聚こ烯醇共聚物(PEG-PVA)、丙烯酸樹脂-變體及其他本發(fā)明領(lǐng)域的專家所知的聚合物和輔料。納米晶體制劑本發(fā)明的在另ー個(gè)具體例中，活性藥物化合物可以是以納米晶體制劑經(jīng)ロ給予的。極細(xì)研磨的藥物，以替莫泊芬為例，將通過表面活性劑而增溶和最終的噴霧干燥以保持它們大的表面，其促進(jìn)在胃腸道里穩(wěn)定地再吸收。粉末狀-脂質(zhì)體包封的光敏劑本發(fā)明的具體例之一，光敏劑被包封成一種用于ロ服給藥的脂質(zhì)體。脂質(zhì)體小囊泡可以改善疏水性的光敏劑的溶出度以用于ロ服給藥。脂質(zhì)體依照下列的一般程序制備將疏水性的光敏劑、一般是兩種或更多種合成磷脂溶于醇溶液。然后溶液使用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器在真空下干燥。接著混合物通過最終孔徑尺寸100納米的攪拌過濾系統(tǒng)。在再水化期間補(bǔ)充水和單糖。收集濾液，裝進(jìn)小瓶并可選地凍干。合成磷脂比如磷脂酰膽堿可以是ー種或多種合成膽堿，例如ニ棕櫚酰磷脂酰膽堿(DPPC)、ニ肉豆蘧酰磷脂酰膽堿(DMPC)、ニ硬脂酰磷脂酰膽堿(DSPC)。建議的甘油類包括ニ棕櫚酰磷脂酰甘油(DPPG)和ニ肉豆蘧酰磷脂酰甘油(DMPG)。在這里使用的特定的磷脂要求其比例可以使脂質(zhì)體制劑穩(wěn)定并保護(hù)它避免受胃腸道降解作用。如此配制的包封光敏劑的脂質(zhì)體是干燥粉末的形式，其可被配制成片劑或者可以被包封在硬膠囊中用于ロ服給藥。納米粒作為藥物載體系統(tǒng)ロ服制劑還可以包括其中吸附有光敏劑的納米粒，其中光敏劑是被包含的或者光敏劑是被共價(jià)吸附的。在一種優(yōu)選的制劑中，納米粒由可生物降解的材料組成，比如人血清白蛋白(HSA)或者聚(丙交酷-共聚-こ交酷)(PLGA)，如現(xiàn)有技術(shù)里已知的。甲胎蛋白(AFP)作為載體系統(tǒng)甲胎蛋白(AFP)在這些制劑中被用作ー種腫瘤梭(oncoshuttle)以將光敏劑革巴向到腫瘤細(xì)胞。AFP被用作腫瘤梭是因?yàn)榇蠖鄶?shù)腫瘤表達(dá)AFP受體(AFPR)，并且因此是靶向特異性的。AFP是ー種由包含大約600個(gè)氨基酸的多肽鏈和大的多相碳水碳水化合物部分組成的大的糖蛋白。AFP分子包含15個(gè)ニ硫化物鍵。然而ニ硫化物鍵決定了三級(jí)結(jié)構(gòu)，碳水化合物賦予分子以特定的結(jié)合性能。制劑的制備可以被分成三部分I)卸載AFP-蛋白質(zhì)2)藥物物質(zhì)結(jié)合到蛋白質(zhì)上3)蛋白質(zhì)-藥物復(fù)合物的分離和保存。由于蛋白質(zhì)只結(jié)合親脂性的物質(zhì)(例如脂肪酸)，這些物質(zhì)需從蛋白質(zhì)中釋放以允許藥物分子的隨后的結(jié)合。 步驟I卸載可以用任何有機(jī)溶劑來實(shí)現(xiàn)，其不會(huì)打亂蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)但是可能溶解親脂性的物質(zhì)。所以可以使用伯醇和仲醇或者多元醇的水溶液。在卸載以后，AFP需要用超濾進(jìn)行純化。
步驟2擔(dān)載過程要求能溶解藥物物質(zhì)的溶劑并且需要在溫育時(shí)間之后除去。去除可以用冷凍干燥或者蒸發(fā)來完成。步驟3必須用超濾除去未結(jié)合的藥物物質(zhì)，并且溶液必須是穩(wěn)定的。牛血清白蛋白(BSA)作為載體系統(tǒng)ー種天然的蛋白質(zhì)比如牛血清白蛋白(BSA)用于本發(fā)明以包封ロ服給藥用光敏齊U。AFP的氨基酸順序與牛血清白蛋白的具有顯著的同源性。白蛋白樣蛋白質(zhì)的特性是存在由兩個(gè)α螺旋球蛋白樣亞結(jié)構(gòu)域形成的三級(jí)結(jié)構(gòu)同源區(qū)。所以，BSA還可以在TOT中用作有效載體。BSA是含有17個(gè)ニ硫化物鍵的大的球狀蛋白質(zhì)。BSA制劑的制備方法如下制劑的制備可以被分成三部分I)卸載BSA-蛋白質(zhì)2)藥物物質(zhì)結(jié)合到蛋白質(zhì)上3)蛋白質(zhì)-藥物復(fù)合物的分離和保存由于蛋白質(zhì)只結(jié)合親脂性的物質(zhì)(例如脂肪酸及其他脂質(zhì))，這些物質(zhì)需從蛋白質(zhì)釋放以允許藥物物質(zhì)的隨后的結(jié)合。步驟I卸載可以用任何有機(jī)溶劑來實(shí)現(xiàn)，其不會(huì)打亂蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)但是可能溶解親脂性的物質(zhì)。所以可以使用伯醇和仲醇或者多元醇的水溶液。在卸載以后，BSA需要用超濾進(jìn)行純化。步驟2擔(dān)載過程要求能溶解藥物組分的溶劑并且需要在溫育時(shí)間之后除去。去除可以用冷凍干燥或者蒸發(fā)來完成。步驟3必須用超濾除去未結(jié)合的藥物物質(zhì)，并且溶液劑必須是穩(wěn)定的。本制劑方法不限于上述的載體系統(tǒng)和制劑，它也能使用其他的適合于ロ服制劑的載體，像微球、聚合物、膠束、水溶膠(hydrosoles)、apasomes、和類脂囊泡和新的技術(shù)裝置像 iPills 等。所公開的ロ服配制的光敏劑被ロ服給予用于治療不同種類的癌癥，比如頭頸癌、前列腺癌、皮膚癌等，它還更進(jìn)ー步包括増殖和非増殖性疾病，及其他疾病例如BPH、發(fā)育不良、巴瑞特食道癥、年齡相關(guān)性黃斑變性、血管疾病、炎性疾病、以及細(xì)菌和病毒的感染。它可以更進(jìn)一步用于TOT的美容的用途，比如皮膚再生、粉刺的治療、疤痕和皺紋的去除、毛發(fā)的脫除、除脂和脂肪團(tuán)處理。它還被用在抗微生物的光動(dòng)カ治療，用于治療以下微生物引起的感染；比如病毒(viri)、細(xì)菌、真菌、原蟲、寄生和朊病毒。更進(jìn)一歩的TOT的用途包括牙科的問題及其他。本制劑不僅僅局限于上述的例子，也可以擴(kuò)展到其他的人的和動(dòng)物的疾病，這些疾病可以用光動(dòng)カ療法O3DT)治療。通常的，使用本發(fā)明的光敏劑ロ服給藥的PDT治療方法包括經(jīng)由ロ服途徑單次給藥光敏劑后進(jìn)行光照。更進(jìn)一歩的具體例還包括使用重復(fù)多次的ロ服給藥光敏劑、后面跟著単一的光照方案或者重復(fù)多次光照的光照方案。重復(fù)多次的ロ服劑量可以是每天或者每周或者按要求給予，取決于疾病情況和位置?？梢酝ㄟ^在照射之前測量熒光來確定組織的最理想的藥物劑量。這種最優(yōu)化的治療方案使光敏感性最小化和使藥物的使用最 大化，而與此同時(shí)限制壞死和誘導(dǎo)靶組織的連續(xù)殺滅。這種最優(yōu)化的重復(fù)多次的治療方案還幫助誘導(dǎo)體內(nèi)的免疫反應(yīng)，誘發(fā)免疫反應(yīng)以長期對(duì)抗靶細(xì)胞。取決于疾病情況，以上所述治療方案可以根據(jù)需要在一個(gè)短暫間隙后重復(fù)進(jìn)行。
更進(jìn)一歩，它還可以用于診斷目的，通過ロ服給藥低的劑量。術(shù)語“低的”在這里表示通常比一般給藥的有效的治療劑量低的有效劑量。術(shù)語“診斷”意思指用于檢驗(yàn)存在或者不存在活性劑或者疾病的材料，和/或提高組織成像的試劑。術(shù)語“有效”在這里意思是指診斷劑或者治療劑能夠產(chǎn)生預(yù)期效果的ロ服劑量。在另ー個(gè)合適的具體例中，本發(fā)明的四吡咯衍生物ロ服制劑被用作非PDT治療劑或者作為抗癌的化療劑而沒有使用光/輻射。在缺乏光能下，藥物的作用被稱為暗毒性。這里的藥物作為ー種直接地作用于細(xì)胞上的細(xì)胞毒劑。本發(fā)明的ロ服配制的四吡咯以單劑量或者優(yōu)選以多劑量給藥到病人。這里的細(xì)胞毒性效應(yīng)是直接地依賴于所用的藥物濃度，由此需要經(jīng)過內(nèi)科醫(yī)師小心地指導(dǎo)。本申請(qǐng)將對(duì)癌細(xì)胞、細(xì)菌、真菌和寄生蟲和傳染性的朊病毒的滅活有用。 暗毒性的測定2，3-ニ氫-2，3-ニ羥基-15，20-ニ己基-5，10-雙(4-羧基苯基)卟啉(BLC6066)(見圖3)在不同的細(xì)胞系像HIG 82、HT29和J774A1中的暗毒性效カ的測定是通過用
2-10 μ mM范圍內(nèi)的不同的遞增濃度的BLC6066與細(xì)胞培養(yǎng)物溫育約24小時(shí)來進(jìn)行的。溫育在濃度為10 μ M的BLC 6066里的細(xì)胞顯示對(duì)人的細(xì)胞顯示確定的毒性，外加對(duì)細(xì)菌細(xì)胞有強(qiáng)的暗毒性。本發(fā)明用以下實(shí)施例更進(jìn)ー步的說明，但是不因此受限制。實(shí)施例I :F0Slip0S——ロ服給藥的疏水性的光敏劑的、基于脂質(zhì)體的ロ服制劑Foslipos (mTHPC的基于脂質(zhì)的制劑，包含DPPC和DPPG)藥物劑量300μ g mTHPC研究在成年的雌性無胸腺的NMRI nu/nu小鼠上進(jìn)行(Harlan Winkelmann GmbH,德國)。重量在22-24g的六到八周大的小鼠在左后腿的皮下接種HT29人結(jié)腸直腸癌的混懸劑(O. Iml的8X IO7個(gè)細(xì)胞/毫升，在5%葡萄糖中)。實(shí)驗(yàn)在10天后進(jìn)行，當(dāng)腫瘤達(dá)到大約5-8mm的表面直徑吋，并且在高度上有2_3mm的厚度吋。Foslipos (300 yg mTHPC的藥物劑量)灌胃給予。給藥后，立即用纖維光譜儀(Jeti GmbH Jena)測定皮膚的突光。激發(fā)波長是415nm,發(fā)射波長是652nm。在給藥之后的不同時(shí)間點(diǎn)(O小時(shí)、I小時(shí)、2小時(shí)、4小時(shí)、6小時(shí)、8小時(shí)、25小時(shí)、31小時(shí)和49小時(shí))測定皮膚的熒光。在ロ服24小時(shí)之后，可以測得Foslipos具有高的熒光值(見圖2)。高壓液相色譜法(HPLC)分析ロ服Foslipos后，50小時(shí)處死動(dòng)物(每個(gè)時(shí)間點(diǎn)三只小鼠)。在殺死動(dòng)物之后,立即解剖出血漿、肝、脾、結(jié)腸、腫瘤、皮和骨骼肌，稱重并儲(chǔ)存在-70°C。全部的組織樣品用解剖刀切成小塊，稱重并凍干(Christ冷凍干燥系統(tǒng)Alpha 1-4 LSC)。得到的粉末狀組織稱重，并且將大約10-20mg移入到2. Oml的反應(yīng)管并加入I. 5ml的甲醇ニ甲基亞砜(DMSO)(3 : 5，v : V)。用渦旋混合器(Merck Eurolab, MELB 1719)以 2，400rpm 將樣品混合五秒鐘，然后在60°C和連續(xù)振搖下溫育至少12小時(shí)。所有的樣品以16，000g(Micro fuge，Heraeus，德國)離心五分鐘。Iml的各上清液轉(zhuǎn)移到HPLC小瓶用于HPLC分析。樣品的HPLC分析的數(shù)據(jù)顯示，與其他組織讀數(shù)相比，F(xiàn)oslipos在腫瘤細(xì)胞里有更聞的累積。結(jié)合參考附圖描述本發(fā)明的最優(yōu)方案，它將被理解為本發(fā)明不局限于明確的具體例，并且經(jīng)過本領(lǐng)域技術(shù)人員在不離開本發(fā)明的范圍或者精 神的作為權(quán)利要求書中定義的各種的改變和改良可以在其中起效。
權(quán)利要求
1.疏水性光敏劑的口服制劑。
2.光-藥物的口服給藥藥物制劑，其包含光敏劑和在必要時(shí)的惰性成份，該光敏劑不顯著地被包括酸或酶在內(nèi)的胃消化材料所降解并且也不在肝或者腎內(nèi)累積，其中所述的制劑可用于治療增生疾病和抗微生物治療。
3.權(quán)利要求I或者2的口服藥物制劑，其中所述的光敏劑可以是除蒽醌衍生物或者脂族胺之外的任何結(jié)構(gòu)。
4.權(quán)利要求I或者2的口服藥物制劑，其中所述的光敏劑是四吡咯及其衍生物或者吩嗪染料及其衍生物。
5.權(quán)利要求I或者2的口服制劑，其進(jìn)一步包含光敏劑和適合的賦形劑，其中所述的光敏劑它本身被吸附到生物降解型納米粒或者不會(huì)在腸內(nèi)被代謝的納米粒上、被包含在生物降解型納米粒或者不會(huì)在腸內(nèi)被代謝的納米粒內(nèi)、或者共價(jià)連接于生物降解型納米?；蛘卟粫?huì)在腸內(nèi)被代謝的納米粒。
6.權(quán)利要求I或者2的口服制劑，其進(jìn)一步包含光敏劑和適合的形成自微乳化藥物遞送系統(tǒng)(SMEDDS)的草本賦形劑。
7.權(quán)利要求I或者2的口服制劑，其包含光敏劑和適合的藥理學(xué)上可接受的表面活性齊U，其中所述的光敏劑和賦形劑由本領(lǐng)域技術(shù)人員以形成穩(wěn)定的納米晶體的方式被制備。
8.治療腫瘤、發(fā)育異常或者其他的醫(yī)學(xué)的或者美容學(xué)的病況的方法，該方法如下進(jìn)行口服給予感光劑，為在靶組織內(nèi)累積留出時(shí)間，接著通過施加適合的能量以激活在所述靶組織內(nèi)的所述感光劑。
9.最優(yōu)化的治療方案，其使光敏感性最小化以及使藥物的使用最大化，而與此同時(shí)限制壞死和誘導(dǎo)對(duì)靶組織比如癌發(fā)育異?；蛘咂渌牟幌胍慕M織甚至是脂肪的連續(xù)殺死，同時(shí)使有益的身體支持反應(yīng)比如免疫系統(tǒng)支持最大化。
10.施用小劑量、優(yōu)選系統(tǒng)施用，和以適當(dāng)?shù)拈g隔激活；所述的激活之后可以是一次或多次激活，其將從身體的其余部分被再補(bǔ)給到靶組織的藥物中得到益處，在適合的時(shí)間(例如I周)之后，以上所述順序能重復(fù)，并且這種循環(huán)可以重復(fù)多次。
11.權(quán)利要求8、9或者10的方法，其中所述的口服制劑包括長期穩(wěn)定的光敏劑，比如替莫泊芬，或者抗細(xì)菌的光敏劑。
全文摘要
本發(fā)明提供在光動(dòng)力療法(PDT)和抗微生物的光動(dòng)力療法(APDT)治療期間配制用于口服的光敏劑的口服制劑和方法?？诜渲频墓饷魟╋@示出可溶性和滲透性增加，因此在治療位置改善光敏劑的生物利用度。一種口服給藥光敏劑合適地被配制用于經(jīng)由胃腸粘膜的粘膜附著和吸收。在此處提供脂質(zhì)和已知蛋白質(zhì)作為載體用于經(jīng)過口服途徑的光敏劑的口服制劑。用于包封預(yù)先選定的光敏劑的載體包括傳統(tǒng)的脂質(zhì)體、聚乙二醇化脂質(zhì)體、納米乳劑、納米晶體、納米粒、脂肪乳劑、脂類制劑、水溶膠、SMEDDS、甲胎蛋白(AFP)、和牛血清白蛋白(Bovine-Serum-Albumin)(BSA)、脂肪乳劑、熱熔擠出物和納米粒。在本發(fā)明的疏水性光敏劑的情況下，使用適合的表面活性劑/增溶劑的口服制劑是穩(wěn)定的，因此防止藥物在胃里的聚集直到它在十二指腸和小腸中才被吸收?？诜苿┻m合于以液體、膠囊、片劑、粉劑、糊劑或者凝膠劑的形式給予?？稍诮o予PDT之前口服給予單劑量或者多劑量的配制藥物。在一個(gè)具體例中，替莫泊芬(m-THPC)在口服制劑中用作光敏劑。替莫泊芬像許多疏水性的光敏劑一樣，特別適于口服，因?yàn)樵诓溉閯?dòng)物體內(nèi)沒有可以代謝替莫泊芬或者類似的光敏劑的已知酶系統(tǒng)。制劑在胃腸道里吸收后，替莫泊芬可以不改變的且完全活性的到達(dá)血液系統(tǒng)。
文檔編號(hào)A61P31/04GK102639116SQ201080019180
公開日2012年8月15日 申請(qǐng)日期2010年4月28日 優(yōu)先權(quán)日2009年4月28日
發(fā)明者尼克雷·尼凡迪夫, 弗克爾·阿布萊希特, 沃爾夫?qū)ぜ~伯格, 狄特里?！な└駹柭? 維蘭德·杰哈德, 蘇珊娜·格雷斐, 阿爾伯特·法爾, 阿爾諾·維厄 申請(qǐng)人:塞拉姆光技術(shù)有限公司, 拜萊泰克研究有限公司