專利名稱：11β-羥基類固醇脫氫酶1的環(huán)狀抑制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及11 β -羥基類固醇脫氫酶型1 (11 β -HSD1)的抑制劑、其藥物組合物以及使用它的方法。更特別的是，本申請涉及所公開的ι β-羥基類固醇脫氫酶型1的抑制劑的水合物。
背景技術(shù)：
糖皮質(zhì)激素，例如皮質(zhì)醇(氫化可的松)，為調(diào)節(jié)脂肪代謝、功能和分布的類固醇激素，并且在碳水化合物、蛋白質(zhì)和脂肪代謝中起作用。還已知糖皮質(zhì)激素對發(fā)育、神經(jīng)生物學(xué)、炎癥、血壓、新陳代謝和程序性細(xì)胞死亡具有生理作用。皮質(zhì)醇和其他皮質(zhì)類固醇結(jié)合糖皮質(zhì)激素受體(GR)和鹽皮質(zhì)激素受體(MR) 二者，它們是核激素受體超家族的成員并且已經(jīng)顯示在體內(nèi)介導(dǎo)皮質(zhì)醇功能。這些受體直接通過DNA結(jié)合鋅指結(jié)構(gòu)域和轉(zhuǎn)錄激活結(jié)構(gòu)域調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄。直到最近，糖皮質(zhì)激素作用的主要決定因素歸于三個主要因素(1)糖皮質(zhì)激素的循環(huán)水平(主要通過下丘腦-垂體-腎上腺(HPA)軸驅(qū)使)；( 循環(huán)中糖皮質(zhì)激素的蛋白結(jié)合；和(3)靶組織內(nèi)的細(xì)胞內(nèi)受體密度。最近，已經(jīng)確定了糖皮質(zhì)激素功能的第四個決定因素通過糖皮質(zhì)激素活化和鈍化酶的組織特異性前受體(pre-receptor)新陳代謝。這些11 β -羥基類固醇脫氫酶(11 β -HSD)前受體控制酶通過調(diào)節(jié)糖皮質(zhì)激素來控制GR和MR 的激活。迄今為止，已經(jīng)克隆和表征了 11-β-HSD的兩種不同同工酶11 β-HSDl (亦稱為 11-β-HSD 型 1、113HSD1、HSD11B1、HDL 和 HSD11L)禾口 11 β -HSD20 11 β -HSDl 為從非活性的11-酮形式再生活性皮質(zhì)醇的雙向氧化還原酶，而11 β -HSD2為通過將其轉(zhuǎn)化為可的松來鈍化生物學(xué)活性的皮質(zhì)醇的單向性脫氫酶。按照它們生理作用中的差別，以不同組織特異性的方式表示兩種同種型。 11 β -HSDl廣泛分布在鼠和人體組織中；酶和相應(yīng)的mRNA的表達(dá)已經(jīng)在人體肝臟、脂肪組織、肺、睪丸、骨和睫狀體上皮中被檢測到。在脂肪組織中，增加的皮質(zhì)醇濃度刺激脂肪細(xì)胞分化并且可在促進(jìn)內(nèi)臟肥胖病中起作用。在眼睛中，11 β -HSDl可調(diào)節(jié)眼內(nèi)壓并且可造成青光眼；某些數(shù)據(jù)表明11 β-HSDl的抑制可引起患有眼內(nèi)高血壓的患者中眼內(nèi)壓的下降 (Kotelevstev 等人(1997) ,Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94(26) :14924-9)。盡管 11 β-HSDl 催化11-β -脫氫和反向11-氧化還原反應(yīng)二者，但11 β -HSDl主要充當(dāng)完整細(xì)胞和組織中的NADPH依賴性氧化還原酶，催化從惰性可的松生成活性皮質(zhì)醇(Low等人(1994) J. Mol. Endocrin. 13 第167-174頁)。對比而言，11 β -HSD2的表達(dá)主要發(fā)現(xiàn)于鹽皮質(zhì)激素靶組織如腎(皮層和髓質(zhì))、胎盤、乙狀結(jié)腸和直腸結(jié)腸、唾液腺和結(jié)腸上皮細(xì)胞系中。lli3_HSD2充當(dāng)催化皮質(zhì)醇鈍化為可的松的NAD依賴性脫氫酶(Albiston等人(1994)Mol. Cell. Endocrin. 105 :R11_R17)，并且已經(jīng)顯示保護(hù)MR免于糖皮質(zhì)激素過量(例如高濃度的受體-活性皮質(zhì)醇)(Blum 等人(2003)Prog. Nucl. Acid Res. Mol. Biol. 75 第 173-216 頁)。在11 β -HSDl或11 β -HSD2基因中的突變導(dǎo)致人體病理學(xué)。例如，具有11 β -HSD2 突變的個體缺乏這一皮質(zhì)醇-鈍化活性，并且因此表現(xiàn)為以高血壓、低鉀血和鈉滯留為特征的表觀鹽皮質(zhì)激素過量綜合征(還稱為‘SAME’ ) (Edwards等人(1988)Lancet 2 986-989 ；Wilson 等人(1998)Proc. Natl. Acad. ki. 95 第 10200-10205 頁)。類似地，在 11 β -HSDl和在編碼共定位NADPH產(chǎn)生酶、己糖6-磷酸脫氫酶(H6PD)的基因中的突變，可導(dǎo)致可的松還原酶缺乏癥(CRD)；這些個體表現(xiàn)為ACTH-介導(dǎo)的雄激素過量(多毛癥、月經(jīng)紊亂、雄激素過多癥)、表型類似多囊卵巢綜合征(phenotype resembling polycystic ovary syndrome) (PCOS) (Draper 等人(2003) Nat. Genet. 34 :434-439)。值得注意的是，在HPA軸中通過缺乏或過量分泌或作用破壞體內(nèi)平衡分別導(dǎo)致庫興氏綜合征或者阿狄森氏病(Miller 和 Chrousos (2001)Endocrinology and Metabolism, Felig和Frohman編輯(McGraw-Hill，紐約)，第4版第387-524頁)?；加袔炫d氏綜合征或接受糖皮質(zhì)激素治療的患者發(fā)展為可逆性內(nèi)臟脂肪肥胖病。庫興氏綜合征患者的表型與Reaven代謝綜合征(又名綜合征X或胰島素抵抗綜合征)的表型十分相似，其癥狀包括內(nèi)臟肥胖病、葡萄糖不耐受、胰島素抵抗、高血壓、2型糖尿病和高脂血癥Reaven(1993) Ann. Rev. Med. 44 第121-131頁)。盡管糖皮質(zhì)激素在人類肥胖病中的作用沒有充分表征， 越來越多的證據(jù)表明11 β-HSDl活性在肥胖病和代謝綜合征中起重要作用(Bujalska等人(1997) Lancet 349 第 1210-1213 頁)；(Livingstone 等人(2000) Endocrinology 131 第 560-563 頁；Rask 等人(2001) J. Clin. Endocrinol. Metab. 86 第 1418-1421 頁；Lindsay 等人(2003) J. Clin. Endocrinol. Metab. 88 第 2738-2744 頁；Wake 等人(2003) J. Clin. Endocrinol. Metab. 88 第 3983-3988 頁)。來自小鼠轉(zhuǎn)基因模型中的研究數(shù)據(jù)支持脂肪細(xì)胞ΙΙβ-HSDl活性在內(nèi)臟肥胖病和代謝綜合征中起重要作用的假設(shè)(Alberts等人(2002)Diabetologia. 45(11)第 15沈-32頁)。在aP2啟動子的控制下，在轉(zhuǎn)基因小鼠中在11 β-HSDl的脂肪組織中的過表達(dá)產(chǎn)生與人類代謝綜合征非常相似的表型(Masuzaki等人QOOlWcience四4 第 2166-2170 頁；Masuzaki 等人(2003) J. Clinical Invest. 112 第 83-90 頁)。此外，在這些小鼠中，ΙΙβ-HSDl的增加的活性與在人類肥胖病中觀察到的非常相似(Rask等人 (2001) J. Clin. Endocrinol. Metab. 86 第 1418-1421 頁)。另外，對通過同源重組產(chǎn)生的缺乏11 β-HSDl的小鼠的研究的數(shù)據(jù)表明由于活性糖皮質(zhì)激素濃度中組織特異性的缺乏，11 β-HSDl的損失導(dǎo)致胰島素敏感度和葡萄糖耐量的增加(Kotelevstev等人(1997) Proc. Natl. Acad. Sci. 94 第 14924-149 頁；Morton 等人 U001) J. Biol. Chem. 276 第 41293-41300 頁；Morton 等人(2004) Diabetes 53 第 931-938 頁)。公開的數(shù)據(jù)支持以下假設(shè)11 β -HSDl的增加的表達(dá)有助于提高脂肪組織中可的松到皮質(zhì)醇的局部轉(zhuǎn)化，并且因此11 β-HSDl對人類中向心性肥胖病的致病原因和代謝綜合征的出現(xiàn)起作用(Engeli等人，(2004) Obes. Res. 12 第9-17頁)。因此，ΙΙβ-HSDl 為用于治療代謝綜合征的有希望的藥物靶標(biāo)(Masuzaki等人，^00 Curr. Drug Targets Immune Endocr. Metabol. Disord. 3 第 255-62 頁)。此外，可證實對 11 β -HSDl 活性的抑制在治療許多糖皮質(zhì)激素相關(guān)的紊亂中有益。例如，11 β -HSDl抑制劑可有效用于抗擊肥胖病和/或代謝綜合癥候群的方面，包括葡萄糖不耐受、胰島素抵抗、高血糖癥、高血壓和 / 或高脂血癥(Kotelevstev 等人(1997) Proc. Natl. Acad. Sci. 94 第 14擬4_14擬9 頁； Morton 等人 O001) J. Biol. Chem. 276 第 41四3_41300 頁；Morton 等人 0004) Diabets 53 第931-938頁)。另外，對11 β -HSDl活性的抑制可對胰腺具有有益影響，包括增強葡萄糖刺激的胰島素釋放(Billaudel 和 Sutter (1979)Horm. Metab. Res. 11 第 555-560 頁；Ogawa 等人(1992) J. Clin. Invest. 90 第 497-504 頁；Davani 等人(2000) J. Biol. Chem. 275 第 34841-34844 頁)。此外，假定在一般認(rèn)知功能中的個體間差異已經(jīng)與長期暴露于糖皮質(zhì)激素中的變化性(Lupien等人(1998) Nat. Neurosci. 1 第69-73頁)相關(guān)，以及在某些腦亞區(qū)中導(dǎo)致慢性暴露于糖皮質(zhì)激素過量的HPA軸的失調(diào)已經(jīng)在理論上被認(rèn)為導(dǎo)致認(rèn)知功能衰退(McEwen 和 Sapolsky (1995) Curr. Opin. Neurobiol. 5 第 205-216 頁)，則人們可預(yù)測對 11 β -HSDl 的抑制可減少在腦中對糖皮質(zhì)激素的暴露并且從而防止對神經(jīng)元功能有害的糖皮質(zhì)激素影響，包括認(rèn)知損害、癡呆病、和/或抑郁癥。值得注意的是，已知壓力和糖皮質(zhì)激素影響認(rèn)知功能(de Quervain等人(1998) Nature 394 第787-790頁)；并且已經(jīng)表明通過其控制腦中的糖皮質(zhì)激素作用，11 β -HSDl可影響神經(jīng)毒性(Rajan等人(1996) Neuroscience 16 第 65-70 頁；Seckl(2000)Neuroendocrinol.18 第 49-99 頁)。還存在糖皮質(zhì)激素和11 β-HSDl在調(diào)整眼內(nèi)壓(IOP)中起作用的證據(jù)(Mokes 等人(2000) Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 41 第 1629-1683 頁；Rauz 等人(2001) Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 42 第2037-2042頁)；如果不做處理，升高的IOP可導(dǎo)致部分視野損失以及最終導(dǎo)致失明。因此，在眼睛中對11 β -HSDl的抑制可降低局部糖皮質(zhì)激素濃度和 Ι0Ρ,并且因此11 β -HSDl可潛在地用于治療青光眼和其他視力障礙。轉(zhuǎn)基因aP2_lli3HSDl小鼠顯示高動脈血壓并且對食鹽具有增加的敏感度。此外，轉(zhuǎn)基因小鼠中血漿血管緊張素原濃度提高，如為血管緊張素II和醛留酮；并且用血管緊張素II拮抗藥治療小鼠降低高血壓(Masuzaki等人Q003) J. Clinical Invest. 112 第 83-90頁)。這表明通過11 β-HSDl活性可引起或惡化高血壓。因此，11 β-HSDl抑制劑可用于治療高血壓和高血壓相關(guān)心血管紊亂。在成熟脂肪細(xì)胞中對11 β -HSDl的抑制還預(yù)期減少纖溶酶原激活劑抑制劑I(PAI-I)的分泌，其為獨立的心血管風(fēng)險因素(Halleux等人 (1999) J. Clin. Endocrinol. Metab 1. 84 第 4097-4105 頁)。糖皮質(zhì)激素可對骨組織具有不利影響；并且暴露至甚至中等糖皮質(zhì)激素劑量的延長可導(dǎo)致骨質(zhì)疏松癥(Cannalis (1996) J. Clin. Endocrinol. Metab. 81 第 3441-3447 頁)。 另外，11 β -HSDl已經(jīng)表明存在于人類主要的成骨細(xì)胞以及來自成人骨細(xì)胞的培養(yǎng)物中 (Cooper等人(2000)Bone27 第375-381頁)，以及11 β -HSDl抑制劑生胃酮已經(jīng)表明削弱糖皮質(zhì)激素對骨結(jié)節(jié)形成的負(fù)面作用(Bellows等人(1998)Bone 23 第119-125頁)。因此，對11 β-HSDl的抑制預(yù)計降低成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞內(nèi)的局部糖皮質(zhì)激素濃度，從而在各種形式的骨疾病，包括骨質(zhì)疏松癥中產(chǎn)生有益效果。11 β -HSDl抑制劑還可用于免疫調(diào)節(jié)。盡管察覺到糖皮質(zhì)激素抑制免疫系統(tǒng)，但事實上，存在HPA軸和免疫系統(tǒng)之間的復(fù)雜的動態(tài)交互作用(R00k(1999)Baillier' s Clin. Endocrinol. Metabl. 13 第576-581頁)。糖皮質(zhì)激素在調(diào)節(jié)細(xì)胞介導(dǎo)的響應(yīng)和體液免疫響應(yīng)之間的平衡中起作用，具有通常與體液響應(yīng)有關(guān)的高糖皮質(zhì)激素活性。因此對11 β -HSDl 的抑制可用作將免疫響應(yīng)轉(zhuǎn)向細(xì)胞介導(dǎo)的響應(yīng)的方式。某些疾病狀態(tài)，例如肺結(jié)核、麻瘋病 (漢森氏病)和牛皮癬引發(fā)轉(zhuǎn)為體液響應(yīng)的免疫響應(yīng)，然而更有效的免疫響應(yīng)可為細(xì)胞介導(dǎo)的響應(yīng)。因此，11 β -HSDl抑制劑可用于治療這樣的疾病。據(jù)報導(dǎo)糖皮質(zhì)激素抑制傷口愈合，特別是在患有潰瘍的糖尿病患者中(Bitar等人(1999) J. Surg. Res. 82 第 234-243 頁；Bitar 等人(1999) Surgery 125 第 594-601 頁； Bitar (2000) Surgery 127 第 687-695 頁；Bitar (1998) Am. J. Pathol. 152 第 547-554 頁)。 表現(xiàn)為減少的葡萄糖耐量和/或2型糖尿病的患者通常還具有受損的傷口愈合。已經(jīng)表明糖皮質(zhì)激素增加了感染的風(fēng)險和傷口愈合的延緩(Anstead(1998)Adv. Wound Care 11 :第 277-285頁)。此外，存在傷口體液和未愈合傷口中皮質(zhì)醇的提高的濃度的相互關(guān)系(歐洲專利申請?zhí)? 902 288)。最近公開的專利申請表明某些ΙΙβ-HSDl抑制劑可用于促進(jìn)傷口愈合(PCT/US2006/043, 951)。如本文證實，持續(xù)需要抑制11 β -HSDl的新的和改進(jìn)的藥物。本發(fā)明的新型化合物為11 β -HSDl的有效抑制劑。

發(fā)明內(nèi)容
現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)式Im1化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽為11 β -HSDl的有效抑制劑。本發(fā)明為式(Li!1)表示的化合物
OR1
R2(Im1);或其藥學(xué)上可接受的鹽、對映異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體。在本發(fā)明的第一實施方案中，式Im1及其構(gòu)成部分為下文所定義R1 為(a)不存在或(b)選自(C「C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C「C3)烷氧基(C1-C3)烷氧基或(C1-C3)烷氧基(C1-C3)烷基并且任選被至多4個獨立地選自以下的基團(tuán)取代氟、氰基、氧代、R4、R4O-、(R4)2N-,R4O2C-,R4S,R4S( = 0)-、R4S( = 0)2-、R4C( = 0) NR4-、(R4) 2NC ( = 0) -、(R4) 2NC ( = 0) 0-、(R4) 2NC ( = 0) NR4-、R4OC ( = 0) NR4-、(R4) 2NC ( = NCN) NR4-、(R4O) 2P ( = 0)0-、(R4O) 2P ( = 0) NR4-、R4OS ( = 0)2NR4-、(R4)2NS ( = 0)20_、(R4)2NS (= 0)2NR4-、R4S( = 0)2NR4-、R4S( = 0) 2NHC ( = 0)-、R4S( = 0) 2NHC ( = 0)0-、R4S( = 0) 2NHC (= 0) NR4-, R4OS ( = 0) 2NHC ( = 0)-、R4OS ( = 0) 2NHC ( = 0)0-、R4OS ( = 0) 2NHC ( = 0) NR4-, (R4)2NS ( = 0) 2NHC ( = 0)-、(R4)2NS ( = 0) 2NHC ( = 0)0-、(R4)2NS ( = 0) 2NHC ( = 0) NR4-, R4C ( = 0) NHS ( = 0)2-、R4C ( = 0) NHS ( = 0)20_、R4C ( = 0) NHS ( = 0)2NR4-、R4OC ( = 0) NHS ( = 0)2-、R4OC ( = 0) NHS ( = 0)20_、R4OC ( = 0) NHS ( = 0)2NR4-、(R4)2NC ( = 0) NHS (= 0)2-、(R4)2NC ( = 0)NHS( = 0)20-、(R4)2NC ( = 0)NHS( = 0) 2NR4-、雜環(huán)基、雜芳基、芳基氨基和雜芳基氨基；
A1為(a)鍵、或(b) (C1-C3)亞烷基、CH2CH2O,其中氧連接Cy1或CH2C( = 0)，其中羰基碳連接Cy1 ；Cy1為芳基、雜芳基、單環(huán)環(huán)烷基或單環(huán)雜環(huán)基并且任選被1-4個獨立地選自以下的基團(tuán)取代氟、氯、溴、碘、氰基、硝基、氨基、羥基、羧基、(C1-C6)烷基、羥基(C1-C6)烷基、 (C3-C6)環(huán)烷基、羥基(C3-C6)環(huán)烷基、(C4-C7)環(huán)烷基烷基、(C2-C6)烯基、鹵代(C2-C6)烯基、 羥基(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C6)環(huán)烷基(C2-C4)炔基、鹵代(C1-C6)烷基、鹵代(C3-C6) 環(huán)烷基、鹵代(C4-C7)環(huán)烷基烷基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C6)環(huán)烷氧基、(C4-C7)環(huán)烷基烷氧基、鹵代(C1-C6)烷氧基、鹵代(C3-C6)環(huán)烷氧基、鹵代(C4-C7)環(huán)烷基烷氧基、(C1-C6)烷硫基、(C3-C6)環(huán)烷硫基、(C4-C7)環(huán)烷基烷硫基、鹵代(C1-C6)烷硫基、鹵代(C3-C6)環(huán)烷硫基、 鹵代(C4-C7)環(huán)烷基烷硫基、(C1-C6)鏈烷亞磺酰基、(C3-C6)環(huán)烷亞磺酰基、(C4-C7)環(huán)烷基鏈烷亞磺?；Ⅺu代(C1-C6)鏈烷亞磺?；?、鹵代(C3-C6)環(huán)烷亞磺酰基、鹵代(C4-C7)環(huán)烷基鏈烷亞磺?；?、(C1-C6)鏈烷磺?；?C3-C6)環(huán)烷磺?；?、(C4-C7)環(huán)烷基鏈烷磺?；?、鹵代(C1-C6)鏈烷磺?；Ⅺu代(C3-C6)環(huán)烷磺?；?、鹵代(C4-C7)環(huán)烷基鏈烷磺酰基、(C1-C6) 烷基氨基、二(C1-C6)烷基氨基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基、鹵代(C1-C6)烷氧基(C1-C6) 烷氧基、(C1-C6)烷氧羰基、&NCO』2NSO2、(C1-C6)烷基氨基羰基、二(C1-C6)烷基氨基羰基、 (C1-C3)烷氧基(C1-C3)烷基氨基羰基、雜環(huán)基羰基、(C1-C6)烷基氨基磺酰基、二(C1-C6)烷基氨基磺?；?、雜環(huán)基磺?；?、(C1-C6)烷基羰基氨基、(C1-C6)烷基羰基氨基(C1-C6)烷基、 (C1-C6)烷基磺酰基氨基、(C1-C6)烷基磺?；被?C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧羰基(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、鹵代(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、羥基(C1-C6)烷氧基、 雜芳基氧代、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基、二(C1-C6)烷基氨基(C1-C6) 烷基氨基(C2-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基氨基(C2-C6)烷氧基、二(C1-C6)烷基氨基(C2-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基羰基、(C3-C6)環(huán)烷基羰基、(C3-C6)環(huán)烷基氨基羰基、KC3-C6)環(huán)烷基} KC1-C6)烷基}氨基羰基、二(C3-C6)環(huán)烷基氨基羰基、(C3-C6)環(huán)烷基氨基磺?；?、KC3-C6) 環(huán)烷基} KC1-C6)烷基}氨基磺?；?、二(C3-C6)環(huán)烷基氨基磺?；?、氰基(C1-C6)烷基、氨基羰基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氨基羰基(C1-C6)烷基、二(C1-C6)烷基氨基羰基(C1-C6)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基氨基羰基(C1-C6)烷基、KC3-C6)環(huán)烷基} KC1-C6)烷基}氨基羰基(C1-C6) 烷基和二(C3-C6)環(huán)烷基氨基羰基(C1-C6)烷基；式Im1中的氧代二氫吡啶基環(huán)任選被1-4個獨立地選自以下的基團(tuán)取代氟、氯、 溴、碘、氰基、硝基、氨基、羥基、羧基、(C1-C6)烷基、羥基(C1-C6)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基、羥基 (C3-C6)環(huán)烷基、(C4-C7)環(huán)烷基烷基、(C2-C6)烯基、鹵代(C2-C6)烯基、羥基(C2-C6)烯基、 (C2-C6)炔基、(C3-C6)環(huán)烷基(C2-C4)炔基、鹵代(C1-C6)烷基、鹵代(C3-C6)環(huán)烷基、鹵代 (C4-C7)環(huán)烷基烷基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C6)環(huán)烷氧基、(C4-C7)環(huán)烷基烷氧基、鹵代(C1-C6) 烷氧基、鹵代(C3-C6)環(huán)烷氧基、鹵代(C4-C7)環(huán)烷基烷氧基、(C1-C6)烷硫基、(C3-C6)環(huán)烷硫基、(C4-C7)環(huán)烷基烷硫基、鹵代(C1-C6)烷硫基、鹵代(C3-C6)環(huán)烷硫基、鹵代(C4-C7)環(huán)烷基烷硫基、(C1-C6)鏈烷亞磺?；?、(C3-C6)環(huán)烷亞磺酰基、(C4-C7)環(huán)烷基鏈烷亞磺酰基、 鹵代(C1-C6)鏈烷亞磺?；?、鹵代(C3-C6)環(huán)烷亞磺酰基、鹵代(C4-C7)環(huán)烷基鏈烷亞磺酰基、(C1-C6)鏈烷磺?；?C3-C6)環(huán)烷磺?；?C4-C7)環(huán)烷基鏈烷磺?；Ⅺu代(C1-C6)鏈烷磺?；?、鹵代(C3-C6)環(huán)烷磺?；?、鹵代(C4-C7)環(huán)烷基鏈烷磺?；?、(C1-C6)烷基氨基、 二 (C1-C6)烷基氨基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基、鹵代(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基羰基、&NC0』2NS02、(C1-C6)烷基氨基羰基、二(C1-C6)烷基氨基羰基、(C1-C3) 烷氧基(C1-C3)烷基氨基羰基、雜環(huán)基羰基、(C1-C6)烷基氨基磺?；⒍?C1-C6)烷基氨基磺?；㈦s環(huán)基磺?；?C1-C6)烷基羰基氨基、(C1-C6)烷基羰基氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6) 烷基磺?；被?、(C1-C6)烷基磺?；被?C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基羰基(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、鹵代(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、羥基(C1-C6)烷氧基、雜芳基、氧代、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基、二 (C1-C6)烷基氨基(C1-C6) 烷基氨基(C2-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基氨基(C2-C6)烷氧基、二(C1-C6)烷基氨基(C2-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基羰基、(C3-C6)環(huán)烷基羰基、(C3-C6)環(huán)烷基氨基羰基、KC3-C6)環(huán)烷基} KC1-C6)烷基}氨基羰基、二(C3-C6)環(huán)烷基氨基羰基、(C3-C6)環(huán)烷基氨基磺?；C3-C6) 環(huán)烷基} KC1-C6)烷基}氨基磺?；?、二(C3-C6)環(huán)烷基氨基磺酰基、氰基(C1-C6)烷基、氨基羰基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氨基羰基(C1-C6)烷基、二(C1-C6)烷基氨基羰基(C1-C6)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基氨基羰基(C1-C6)烷基、KC3-C6)環(huán)烷基} KC1-C6)烷基}氨基羰基(C1-C6) 烷基和二(C3-C6)環(huán)烷基氨基羰基(C1-C6)烷基；E為(a)鍵或(b) (C1-C3)亞烷基或(CrC2)亞烷基氧基，其中0連接R2，各自任選被1-4個獨立地選自甲基、乙基、三氟甲基或氧代的基團(tuán)取代；R2為(C1-C6)烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基或雜環(huán)基并且任選被至多4個獨立地選自以下的基團(tuán)取代氟、氯、溴、碘、氰基、硝基、氨基、羥基、羧基、(C1-C6)烷基、羥基(C1-C6)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基、羥基(C3-C6)環(huán)烷基、(C4-C7)環(huán)烷基烷基、(C2-C6)烯基、鹵代(C2-C6)烯基、羥基(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C6)環(huán)烷基(C2-C4)炔基、鹵代(C1-C6)烷基、鹵代 (C3-C6)環(huán)烷基、鹵代(C4-C7)環(huán)烷基烷基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C6)環(huán)烷氧基、(C4-C7)環(huán)烷基烷氧基、鹵代(C1-C6)烷氧基、鹵代(C3-C6)環(huán)烷氧基、鹵代(C4-C7)環(huán)烷基烷氧基、(C1-C6) 烷硫基、(C3-C6)環(huán)烷硫基、(C4-C7)環(huán)烷基烷硫基、鹵代(C1-C6)烷硫基、鹵代(C3-C6)環(huán)烷硫基、鹵代(C4-C7)環(huán)烷基烷硫基、(C1-C6)鏈烷亞磺?；?、(C3-C6)環(huán)烷亞磺酰基、(C4-C7)環(huán)烷基鏈烷亞磺酰基、鹵代(C1-C6)鏈烷亞磺酰基、鹵代(C3-C6)環(huán)烷亞磺?；?、鹵代(C4-C7)環(huán)烷基鏈烷亞磺?；?、(C1-C6)鏈烷磺?；?、(C3-C6)環(huán)烷磺?；?C4-C7)環(huán)烷基鏈烷磺?；?、鹵代(C1-C6)鏈烷磺酰基、鹵代(C3-C6)環(huán)烷磺?；Ⅺu代(C4-C7)環(huán)烷基鏈烷磺?；?、(C1-C6) 烷基氨基、二(C1-C6)烷基氨基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基、鹵代(C1-C6)烷氧基(C1-C6) 烷氧基、(C1-C6)烷氧基羰基、H2NCO, H2NSO2, (C1-C6)烷基氨基羰基、二(C1-C6)烷基氨基羰基、(C1-C3)烷氧基(C1-C3)烷基氨基羰基、雜環(huán)基羰基、(C1-C6)烷基氨基磺?；⒍?C1-C6) 烷基氨基磺?；?、雜環(huán)基磺?；?、(C1-C6)烷基羰基氨基、(C1-C6)烷基羰基氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基磺?；被?、(C1-C6)烷基磺酰基氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基羰基 (C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、鹵代(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、羥基(C1-C6) 烷氧基、雜芳基、氧代、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基、二(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基氨基(C2-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基氨基(C2-C6)烷氧基、二(C1-C6)烷基氨基 (C2-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基羰基、(C3-C6)環(huán)烷基羰基、(C3-C6)環(huán)烷基氨基羰基、KC3-C6) 環(huán)烷基} KC1-C6)烷基}氨基羰基、二(C3-C6)環(huán)烷基氨基羰基、(C3-C6)環(huán)烷基氨基磺?；?、 KC3-C6)環(huán)烷基} KC1-C6)烷基}氨基磺?；⒍?C3-C6)環(huán)烷基氨基磺?；?、氰基(C1-C6) 烷基、氨基羰基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氨基羰基(C1-C6)烷基、二(C1-C6)烷基氨基羰基 (C1-C6)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基氨基羰基(C1-C6)烷基、{(C3-C6)環(huán)烷基} {(C1-C6)烷基}氨基羰基(C1-C6)烷基和二(C3-C6)環(huán)烷基氨基羰基(C1-C6)烷基；R3 選自(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C5)環(huán)烷基(C1-C4)烷基、 (C1-C3)烷氧基(C1-C3)烷氧基或(C1-C3)烷氧基(C1-C3)烷基并且任選被至多4個獨立地選自以下的基團(tuán)取代氟、氰基、氧代、R4、R4O-、(R4)2N-,R4O2C-,R4C( = 0)0-,R4S,R4S( = 0)-、 R4S ( = 0) 2-、R4C ( = 0) NR4-、(R4) 2NC ( = 0) -、(R4) 2NC ( = 0) 0_、(R4) 2NC ( = 0) NR4-、R4OC ( = 0) NR4-、(R4) 2NC ( = NCN) NR4-、(R4O) 2P ( = 0) 0-、(R4O) 2P ( = 0) NR4-、R4OS ( = 0) 2NR4-、(R4) 2NS (= 0)20-、(R4)2NS ( = 0)2NR4-、R4S ( = 0)2NR4-、R4S ( = 0) 2NHC ( = 0)-、R4S ( = 0) 2NHC ( = 0) 0-、R4S ( = 0) 2NHC ( = 0) NR4-, R4OS ( = 0) 2NHC ( = 0) -、R4OS ( = 0) 2NHC ( = 0) 0-、R4OS (= 0) 2NHC ( = 0) NR4-, (R4)2NS ( = 0) 2NHC ( = 0)-、(R4)2NS ( = 0) 2NHC ( = 0)0-、(R4)2NS (= 0) 2NHC ( = O) NR4-、R4C ( = 0) NHS ( = O) 2-、R4C ( = 0) NHS ( = O) 2O-、R4C ( = 0) NHS (= o) 2NR4-、 R4OC ( = 0) NHS ( = 0)2-、R40C( = 0) NHS ( = 0)20_、R40C( = 0) NHS ( = 0)2NR4-、(R4)2NC (= 0)NHS( = 0)2-、(R4)2NC ( = 0)NHS( = 0)20_、(R4)2NC ( = 0)NHS( = 0)2NR4-、螺環(huán)烷基；雜環(huán)基(依次任選被烷基、商代烷基、商素或氧代取代)、雜芳基(依次可任選被烷基、商代烷基、 烷氧基、烷硫基、烷基磺?；?、鹵素、三氟甲基、二烷基氨基、硝基、氰基、CO2H, CONH2、N-單烷基取代的酰胺基、N、N- 二烷基取代的酰胺基或氧代取代)、芳基氨基(依次可任選被烷基、 烷氧基、烷硫基、烷基磺酰基、鹵素、三氟甲基、二烷基氨基、硝基、氰基、CO2H, CONH2、N-單烷基取代的酰胺基和N、N-二烷基取代的酰胺基取代)和雜芳基氨基(依次可任選被烷基、鹵代烷基、烷氧基、烷硫基、烷基磺酰基、鹵素、三氟甲基、二烷基氨基、硝基、氰基、CO2H, CONH2、 N-單烷基取代的酰胺基、N、N- 二烷基取代的酰胺基或氧代取代)；以及R4獨立地選自H、(C1-C6)烷基、鹵代(C1-C6)烷基、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基、二 (C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基、羥基(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基 (C1-C6)焼基?？蛇x地，上述第一實施方案不包括結(jié)構(gòu)式PR-221和PR-313的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、對映異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體。本發(fā)明的另一實施方案為藥物組合物，包含i)藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑、和 ii)式 Ik、Im1、Im2、Im5、In1、In2、In5、Ιο1、Ιο2、Ιο5、Ip1 或 Ip3 的化合物、或其藥學(xué)上可接受的鹽、對映異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體。本發(fā)明的另一實施方案為抑制11 β-HSDl活性的方法，包括向需要這樣的治療的哺乳動物施用有效量的式Ik、Im1、Im2、Im5、In1、In2、In5、Ιο1、Ιο2、Ιο5、Ip1或Ip3的化合物、 或其藥學(xué)上可接受的鹽、對映異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體的步驟。本發(fā)明的另一實施方案為治療患有與11 β-HSDl的活性或表達(dá)相關(guān)的疾病的受試者的方法，包括向受試者施用有效量的式Ik、Im1、Im2、Im5、In1、In2、In5、Ιο1、Ιο2、Ιο5、Ip1 或Ip3的化合物、或其藥學(xué)上可接受的鹽、對映異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體的步驟。本發(fā)明的另一實施方案為式Ik, Im\ Im2, Im5, In\ In2, In5, Io1, Io2, Io5, Ip1 或 Ip3 的化合物、或其藥學(xué)上可接受的鹽、對映異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體在生產(chǎn)用于抑制需要這樣的治療的哺乳動物中11 β -HSDl活性的藥物中的用途。本發(fā)明的另一實施方案為式Ik、Im1、Im2、Im5、In1、In2、In5、Ιο1、Ιο2、Ιο5、Ip1 或 Ip3的化合物、或其藥學(xué)上可接受的鹽、對映異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體在生產(chǎn)用于治療患有與 11 β -HSDl的活性或表達(dá)相關(guān)的疾病的受試者的藥物中的用途。
本發(fā)明的另一實施方案為用于抑制在需要這樣的治療的哺乳動物中11 β-HSDl 活性的式Ik、Im1、Im2、Im5、In1、In2、In5、Ιο1、Ιο2、Ιο5、Ip1或Ip3的化合物、或其藥學(xué)上可接受的鹽、對映異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體。本發(fā)明的另一實施方案為用于治療患有與11 β-HSDl的活性或表達(dá)相關(guān)的疾病的受試者的式Ik、Im1、Im2、Im5、In1、In2、In5、Ιο1、Ιο2、Ιο5、Ip1或Ip3的化合物、或其藥學(xué)上可接受的鹽、對映異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體。


圖1是實施例48的一水合物的X-射線粉末衍射圖。圖2是實施例75的一水合物的X-射線粉末衍射圖。發(fā)明詳述本發(fā)明的另一實施方案為式讓的化合物
權(quán)利要求
1.一種化合物的水合物，所述化合物由選自以下的結(jié)構(gòu)式代表或是其藥學(xué)可接受的
2.如權(quán)利要求1所述的水合物，其中η為O。
3.如權(quán)利要求1所述的水合物，其中所述化合物由如下結(jié)構(gòu)式代表或是其藥學(xué)可接受的鹽
4.如權(quán)利要求1所述的水合物，其中所述化合物由如下結(jié)構(gòu)式代表或是其藥學(xué)可接受的鹽
5.如權(quán)利要求1所述的水合物，其中所述化合物由如下結(jié)構(gòu)式代表或是其藥學(xué)可接受的鹽
6.如權(quán)利要求1所述的水合物，其中所述化合物由如下結(jié)構(gòu)式代表或是其藥學(xué)可接受的鹽
7.如權(quán)利要求1所述的水合物，其中所述化合物由如下結(jié)構(gòu)式代表或是其藥學(xué)可接受的鹽
8.如權(quán)利要求1所述的水合物，其中所述化合物由如下結(jié)構(gòu)式代表或是其藥學(xué)可接受的鹽
9.如權(quán)利要求1所述的水合物，其中所述化合物由如下結(jié)構(gòu)式代表或是其藥學(xué)可接受的鹽
10.如權(quán)利要求1-9中任一項的水合物，其中所述化合物是一水合物。
11.一種藥物組合物，其包含i)藥學(xué)可接受的載體或稀釋劑；和ii)權(quán)利要求1-10任一所述的水合物。
12.—種治療患有與11 β-HSDl的活性或表達(dá)相關(guān)的疾病的人的方法，包括向所述人施用有效量的權(quán)利要求1-10中任一項的水合物的步驟。
13.—種抑制11 β-HSDl活性的方法，包括向需要這樣的治療的人施用有效量的權(quán)利要求1-10中任一項的水合物的步驟。
14.權(quán)利要求1-10中任一項的水合物在制備用于治療與11β -HSDl的活性或表達(dá)相關(guān)的疾病的藥物中的用途。
15.權(quán)利要求1-10中任一項的水合物在制備用于治療需要抑制11β -HSDl活性的人的藥物中的用途。
16.權(quán)利要求1-10中任一項的水合物在用于治療與11β -HSDl的活性或表達(dá)相關(guān)的疾病中的用途。
17.權(quán)利要求1-10中任一項的水合物在用于治療需要抑制11β -HSDl活性的人中的用途。
18.權(quán)利要求11的方法或權(quán)利要求13或15的用途，其中所述疾病是糖尿病。
19.權(quán)利要求12的方法或權(quán)利要求14或16的用途，其中所述人需要糖尿病的治療。
全文摘要
本發(fā)明涉及式Ik、Im1、Im2、Im5、In1、In2、In5、Io1、Io2、Io5、Ip1、Ip3的新型化合物，其藥學(xué)上可接受的鹽，及其藥物組合物，其可用于與調(diào)節(jié)或抑制哺乳動物中11β-HSD1相關(guān)的疾病的治療。本發(fā)明進(jìn)一步涉及新型化合物的藥物組合物以及使用它們減少或控制細(xì)胞中皮質(zhì)醇的生成或抑制細(xì)胞中可的松到皮質(zhì)醇的轉(zhuǎn)化的方法。
文檔編號A61K31/535GK102421773SQ201080019098
公開日2012年4月18日 申請日期2010年4月30日 優(yōu)先權(quán)日2008年7月25日
發(fā)明者M·倫茨, M·許勒, Z·徐 申請人:生命醫(yī)藥公司, 貝林格爾·英格海姆國際有限公司