專(zhuān)利名稱(chēng)：用于治療腎病的組合物和方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于治療具有蛋白尿和/或高血壓(例如，由原發(fā)性腎病引起的或繼發(fā)于其它病癥(例如，糖尿病、糖尿病腎病、肝病)的蛋白尿和/或高血壓)的受試者的方法、組合物和試劑盒。具體地，本發(fā)明涉及包含聯(lián)合治療(combination therapy)的方法，其中與抗-醛固酮?jiǎng)?例如，螺內(nèi)酯和/或依普利酮(印leronone))聯(lián)合施用二氫吲哚(例如，吲達(dá)帕胺)。
背景技術(shù)：
因?yàn)樗谘鄄　⒛I病、神經(jīng)病性疾病和心血管疾病中的作用，糖尿病在美國(guó)是發(fā)病率和死亡率的主要原因之一。這些并發(fā)癥，特別是心血管疾病( 50-75%的醫(yī)療費(fèi)用)， 是糖尿病患者的消費(fèi)和痛苦的主源。大約三分之二的具有糖尿病的人死于心臟病或中風(fēng)。 具有糖尿病的男性面臨增加了 2倍的冠心病風(fēng)險(xiǎn)，具有糖尿病的女性具有3-4倍增加的風(fēng)險(xiǎn)。在1994年，在美國(guó)，每7美元衛(wèi)生保健費(fèi)用中有1美元花費(fèi)在糖尿病患者身上。在2002 年，在美國(guó)，據(jù)估計(jì)由糖尿病引起的直接醫(yī)療費(fèi)用是920億美元，另外400億美元是間接成本。大約20%的醫(yī)療保險(xiǎn)基金花費(fèi)在糖尿病患者身上。在美國(guó)，糖尿病腎病影響著所有具有糖尿病的個(gè)體中的大約20-40% (美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)O009)Diabetes Care 32 :S13_S61 ；通過(guò)引用整體并入本文)，且是末期腎病 (ESRD)的單一最常見(jiàn)的原因，導(dǎo)致需要透析。糖尿病腎病的發(fā)展風(fēng)險(xiǎn)與高血糖癥的累積持續(xù)時(shí)間和嚴(yán)重性(Wingard等人(1993)Diabetes Care 16 :1022-1025 ；通過(guò)引用整體并入本文)以及通常伴隨糖尿病的高血壓的累積持續(xù)時(shí)間和嚴(yán)重性(Raile等人O007) Diabetes Care 30 :2523-2528 ；通過(guò)引用整體并入本文)直接相關(guān)，盡管其它不可修飾的危險(xiǎn)因素(諸如年齡和遺傳背景)也影響該風(fēng)險(xiǎn)。這使非裔美籍人后代個(gè)體處于特別的風(fēng)險(xiǎn)中，因?yàn)樗麄兊牟粍蚍Q(chēng)地更高的高血壓流行和嚴(yán)重性(Lopes等人Q004) J. Clin. Hypertens. 5 :393-401 ；通過(guò)引用整體并入本文)。已經(jīng)清楚地證實(shí)，高血糖癥和高血壓 (BP)的加強(qiáng)控制會(huì)減少糖尿病腎病的發(fā)作和嚴(yán)重性。在具有I型糖尿病的個(gè)體中的關(guān)鍵的糖尿病并發(fā)癥和控制試驗(yàn)(DCCT) (N. Engl. J. Med. (19893)329 :977-986 ；通過(guò)引用整體并入本文)和在具有II型糖尿病的個(gè)體中的英國(guó)聯(lián)合王國(guó)預(yù)期糖尿病研究(UKPDS) (Lancet (1998) 352 :837-853 ；通過(guò)引用整體并入本文)，清楚地確立了加強(qiáng)血糖控制對(duì)于延遲糖尿病腎病的發(fā)作和惡化的益處。來(lái)自UKPDS的數(shù)據(jù)也清楚地確立了加強(qiáng)血壓控制對(duì)于延遲糖尿病并發(fā)癥(包括腎病)的進(jìn)展的益處(BMJ(1998)317 :703-713 ；通過(guò)引用整體并入本文)。與由原發(fā)性腎病引起的腎損傷一樣，在糖尿病中的腎損傷包含腎小球起源的蛋白尿。隨著血漿蛋白穿過(guò)腎小球過(guò)濾屏障，腎的腎小管通過(guò)重吸收來(lái)保留血漿蛋白。正常的尿蛋白排泄多達(dá)150mg/天。因此，尿中異常的蛋白的量或類(lèi)型的檢測(cè)，被視作重要的腎病或全身性疾病的早期征兆。當(dāng)發(fā)生蛋白尿時(shí)，它可以通過(guò)細(xì)胞因子的釋放、腎管間質(zhì)(renal tubulointerstitium)的炎癥和漸進(jìn)性纖維化，造成進(jìn)一步的腎損傷。盡管糖尿病腎病在美國(guó)是蛋白尿的主要原因，蛋白尿也發(fā)生于許多影響蛋白重吸收或影響腎小球屏障的其它疾病狀態(tài)(例如，增生性腎小球腎炎(例如，免疫球蛋白A腎病、膜性增生性腎小球腎炎、系膜增生性腎小球腎炎、抗-GBM病、腎血管炎、狼瘡腎炎、冷球蛋白血癥-相關(guān)的腎小球腎炎、 細(xì)菌性心內(nèi)膜炎、亨諾-許蘭氏紫癜、傳染后腎小球腎炎、丙型肝炎)和非增生性腎小球腎炎(例如，膜性腎小球腎炎、輕微改變型腎病、原發(fā)性局灶性節(jié)段性腎小球硬化癥(FSGS)、 原纖維性腎小球腎炎、免疫管狀腎小球腎炎、淀粉樣變性、高血壓性腎硬化、來(lái)自多發(fā)性骨髓瘤的輕鏈疾病、繼發(fā)性病灶性腎小球硬化癥)。另外，諸如肥胖和高血壓性腎硬化等病癥可以造成腎小球超濾，導(dǎo)致蛋白尿。需要改進(jìn)的治療在原發(fā)性腎病中發(fā)生的蛋白尿以及繼發(fā)于諸如糖尿病等病癥的腎障礙的藥理學(xué)方案。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明涉及用于治療具有蛋白尿和/或高血壓(例如，由原發(fā)性腎病(例如，局灶性節(jié)段性腎小球硬化癥、腎小球疾病)引起的或繼發(fā)于其它病癥(例如，糖尿病、糖尿病腎病、硬化、肝病)的蛋白尿和/或高血壓)的受試者的方法、組合物和試劑盒。具體地，本發(fā)明涉及包含聯(lián)合治療的方法，其中與抗-醛固酮?jiǎng)?例如，螺內(nèi)酯和/或依普利酮)聯(lián)合施用二氫吲哚(例如，吲達(dá)帕胺)。在有些實(shí)施方案中，本發(fā)明可以用于患有蛋白尿和/或高血壓或處于該風(fēng)險(xiǎn)中的患者?；加械鞍啄蚧蛱幱谠擄L(fēng)險(xiǎn)中的患者的腎臟保護(hù)對(duì)于預(yù)防進(jìn)一步的腎損傷而言是關(guān)鍵的。類(lèi)似地，也需要控制高血壓來(lái)預(yù)防進(jìn)一步的蛋白尿和伴隨的腎損傷。但是，許多目前可利用的用于腎臟保護(hù)和/或治療高血壓的治療劑(無(wú)論單獨(dú)使用還是聯(lián)合使用)會(huì)提供有限的腎臟保護(hù)(特別是在長(zhǎng)時(shí)間段內(nèi)，諸如由于“醛固酮逃逸”而變得無(wú)效的單一 ACE 抑制劑或ARB劑)，或具有其它危險(xiǎn)的副作用(諸如電解質(zhì)失調(diào))的風(fēng)險(xiǎn)。在開(kāi)發(fā)本發(fā)明的有些實(shí)施方案的過(guò)程中進(jìn)行的研究，導(dǎo)致聯(lián)合治療的鑒別，所述聯(lián)合治療會(huì)意外地提供協(xié)同的保護(hù)腎臟的(例如，抗-蛋白尿)作用，具有低的不希望的副作用(諸如電解質(zhì)失調(diào)或心律不齊)的風(fēng)險(xiǎn)。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明的方法可以用于治療具有糖尿病或糖尿病-相關(guān)的病癥的受試者，所述糖尿病-相關(guān)的病癥包括例如葡萄糖耐量降低、受損的胰島素敏感性、受損的胰島素生產(chǎn)。這樣的病癥和疾病狀態(tài)包括、但不限于糖尿病、I型糖尿病、II型糖尿病、妊娠糖尿病、代謝綜合征、代謝綜合征X、X綜合征、胰島素抵抗綜合征、Reaven氏綜合征、CHAOS和營(yíng)養(yǎng)不良-相關(guān)的糖尿病。醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的技術(shù)人員會(huì)理解，這樣受試者處于增加的腎病和蛋白尿風(fēng)險(xiǎn)中，且這樣的受試者可以從本發(fā)明的保護(hù)腎臟的聯(lián)合治療、組合物、方法和試劑盒實(shí)施方案獲益。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明的方法可以用于治療病癥或生理狀態(tài)，包括但不限于液體潴留、鈉滯留和血壓升高(高血壓)。
在有些實(shí)施方案中，本發(fā)明的聯(lián)合治療、組合物、方法和試劑盒可以用于治療具有造成蛋白尿或與蛋白尿有關(guān)的疾病或病癥的受試者，所述疾病或病癥包括但不限于糖尿病和糖尿病-相關(guān)的疾病(例如，受損的胰島素信號(hào)傳導(dǎo)(signaling)、糖尿病、I型糖尿病、 II型糖尿病、妊娠糖尿病、代謝綜合征、代謝綜合征X、X綜合征、胰島素抵抗綜合征、Reaven 氏綜合征、CHAOS和營(yíng)養(yǎng)不良-相關(guān)的糖尿病)、糖尿病腎病、腎病、腎小球疾病、肝病、腎病、膜性腎小球腎炎、嚴(yán)重的心力衰竭、睡眠呼吸暫停、腎病綜合征、藥物誘發(fā)的腎病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、肺出血腎炎綜合征、IgA腎病、奧爾波特綜合征、急性鏈球菌感染后腎小球腎炎(PSGN)、細(xì)菌性心內(nèi)膜炎、HIV-誘發(fā)的腎病、腎小球硬化癥、局灶性節(jié)段性腎小球硬化癥 (FSGS)、膜性腎病(也稱(chēng)作膜性腎小球病)、肥胖和輕微改變型腎病(MCD)。在有些實(shí)施方案中，本發(fā)明的方法包括測(cè)試受試者的蛋白尿，隨后施用聯(lián)合治療，所述聯(lián)合治療包含與抗-醛固酮?jiǎng)?例如，螺內(nèi)酯和/或依普利酮)聯(lián)合施用的二氫吲哚(例如，吲達(dá)帕胺)。在有些實(shí)施方案中，本發(fā)明的方法包括給受試者施用聯(lián)合治療，所述聯(lián)合治療包含與抗-醛固酮?jiǎng)?例如，螺內(nèi)酯和/或依普利酮)聯(lián)合施用的二氫吲哚(例如，吲達(dá)帕胺)，隨后測(cè)試受試者的蛋白尿，隨后施用聯(lián)合治療，所述聯(lián)合治療包含與抗-醛固酮?jiǎng)?例如，螺內(nèi)酯和/或依普利酮)聯(lián)合施用的二氫吲哚(例如，吲達(dá)帕胺)，繼之以第二輪測(cè)試蛋白尿。在有些實(shí)施方案中，本發(fā)明的方法包括測(cè)試受試者的蛋白尿，隨后施用聯(lián)合治療，所述聯(lián)合治療包含與抗-醛固酮?jiǎng)?例如，螺內(nèi)酯和/或依普利酮)聯(lián)合施用的二氫吲哚(例如，吲達(dá)帕胺)，繼之以第二輪測(cè)試蛋白尿和第二次施用聯(lián)合治療，所述聯(lián)合治療包含與抗-醛固酮?jiǎng)?例如，螺內(nèi)酯和/或依普利酮)聯(lián)合施用的二氫吲哚(例如，吲達(dá)帕胺)，該第二次施用以依賴(lài)于先前測(cè)試的結(jié)果的方式改進(jìn)劑量、持續(xù)時(shí)間、頻率或給藥途徑。在有些實(shí)施方案中，本發(fā)明包括聯(lián)合治療在藥劑生產(chǎn)中的應(yīng)用，所述聯(lián)合治療包含與抗-醛固酮?jiǎng)?例如，螺內(nèi)酯和/或依普利酮)聯(lián)合施用的二氫吲哚(例如，吲達(dá)帕胺)，所述藥劑用于治療病癥，諸如糖尿病和糖尿病-相關(guān)的疾病(例如，受損的胰島素信號(hào)傳導(dǎo)、糖尿病、I型糖尿病、II型糖尿病、妊娠糖尿病、代謝綜合征、代謝綜合征x、x綜合征、 胰島素抵抗綜合征、Reaven氏綜合征、CHAOS和營(yíng)養(yǎng)不良-相關(guān)的糖尿病)、糖尿病腎病、 腎病、腎小球疾病、肝病、腎病、膜性腎小球腎炎、嚴(yán)重的心力衰竭、睡眠呼吸暫停、腎病綜合征、藥物誘發(fā)的腎病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、肺出血腎炎綜合征、IgA腎病、奧爾波特綜合征、急性鏈球菌感染后腎小球腎炎(PSGN)、細(xì)菌性心內(nèi)膜炎、HIV-誘發(fā)的腎病、腎小球硬化癥、局灶性節(jié)段性腎小球硬化癥(FSGQ、膜性腎病(也稱(chēng)作膜性腎小球病)、肥胖和輕微改變型腎病 (MCD)。本發(fā)明的方法在聯(lián)合治療的施用劑量、制劑、給藥途徑或時(shí)間(temporal)施用方案方面沒(méi)有限制，所述聯(lián)合治療包含與抗-醛固酮?jiǎng)?例如，螺內(nèi)酯和/或依普利酮)聯(lián)合施用的二氫吲哚(例如，吲達(dá)帕胺)。在有些實(shí)施方案中，二氫吲哚劑(例如，吲達(dá)帕胺) 的劑量是在約0. 25mg至約2，OOOmg/天的范圍內(nèi)，在必要時(shí)，根據(jù)目標(biāo)疾病、患者和給藥途徑進(jìn)行變化。在有些實(shí)施方案中，口服施用在約0. 05mg/天至約20mg/天范圍內(nèi)、更優(yōu)選在約0. 05mg/天至約5mg/天范圍內(nèi)、最優(yōu)選在每天約0. 05mg/kg體重至約0. 2mg/kg體重范圍內(nèi)的劑量。在有些實(shí)施方案中，抗-醛固酮?jiǎng)┑膭┝渴窃诩s2mg至約2，OOOmg/天的范圍內(nèi)，在必要時(shí)，根據(jù)目標(biāo)疾病、患者和給藥途徑進(jìn)行變化。在有些實(shí)施方案中，口服施用在約0. 05mg/天至約500mg/天范圍內(nèi)、更優(yōu)選在約0. 05mg/天至約250mg/天范圍內(nèi)、最優(yōu)選在每天約0. 05mg/kg體重至約0. 2mg/kg體重范圍內(nèi)的劑量。給藥途徑包括、但不限于口服的、局部的、和腸胃外的(例如靜脈內(nèi)的、肌肉內(nèi)的、腹膜內(nèi)的、皮下的、鞘內(nèi)的、動(dòng)脈內(nèi)的、 鼻的或肺的給藥)。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，口服給藥。本發(fā)明在聯(lián)合治療的施用時(shí)間方面沒(méi)有限制，所述聯(lián)合治療包含與抗-醛固酮?jiǎng)?例如，螺內(nèi)酯和/或依普利酮)聯(lián)合施用的二氫吲哚(例如，吲達(dá)帕胺)。二氫吲哚劑(例如，吲達(dá)帕胺)和抗-醛固酮?jiǎng)?例如，螺內(nèi)酯和/或依普利酮)可以同時(shí)施用，或不考慮給藥次序地相繼施用。聯(lián)合治療可以每天施用 1至50次，或經(jīng)常更少(例如，隔天、每3天、每4天、每5天、每6天、每周1次、每月1次、 每3個(gè)月1次)。聯(lián)合治療可以持續(xù)1天、1周、1個(gè)月、1年、10年或超過(guò)10年。在有些實(shí)施方案中，使用多種遞送媒介物(vehicle)，聯(lián)合施用所述藥劑，所述遞送媒介物各自為單個(gè)類(lèi)型(例如，超過(guò)一類(lèi)遞送媒介物(例如，丸劑、膠囊劑、片劑)，每種遞送媒介物各自含有單一化合物)。在有些實(shí)施方案中，使用單一遞送媒介物(例如，丸劑、膠囊劑、片劑)，聯(lián)合施用所述藥劑，所述遞送媒介物包含在單一遞送媒介物(例如，丸劑、膠囊劑、片劑)中的超過(guò)一種藥劑(例如，二氫吲哚劑(例如，吲達(dá)帕胺)和抗-醛固酮?jiǎng)?。在有些實(shí)施方案中，與其它治療劑(例如，其它有活性的抗高血壓劑(例如，一種或多種阻滯劑)進(jìn)一步聯(lián)合地，在單一遞送媒介物(例如，丸劑、片劑、膠囊劑)中聯(lián)合施用藥劑。在有些實(shí)施方案中，本發(fā)明的聯(lián)合治療、組合物、方法和試劑盒可以用于呈現(xiàn)出蛋白尿和/或高血壓的患者，其中盡管先前或持續(xù)地用一種或多種其它治療進(jìn)行治療(例如， 使用除了本發(fā)明的二氫吲哚(例如，吲達(dá)帕胺)和抗-醛固酮?jiǎng)?例如，螺內(nèi)酯和/或依普利酮)以外的藥劑進(jìn)行治療)，所述蛋白尿和/或高血壓仍然是失控的。在有些實(shí)施方案中， 本發(fā)明的聯(lián)合治療、組合物、方法和試劑盒可以用于患者亞群(例如，民族上的少數(shù)和多數(shù)群體(例如，非裔美籍人，西班牙人，亞洲人，土著美洲人(Native American)，多民族的少數(shù)群體，通過(guò)地理祖先區(qū)分的群體，通過(guò)文化、飲食、氣候、環(huán)境暴露等區(qū)分的群體))。在有些實(shí)施方案中，在指示共有的地理祖先的共同生物標(biāo)志物的基礎(chǔ)上，鑒別出本發(fā)明的聯(lián)合治療、組合物、方法和試劑盒可以應(yīng)用的患者亞群。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了包含二氫吲哚和抗-醛固酮?jiǎng)┑慕M合物。在有些實(shí)施方案中，所述二氫吲哚是吲達(dá)帕胺。在有些實(shí)施方案中，所述抗-醛固酮?jiǎng)┦侵T如醛固酮受體阻滯劑或醛固酮合成抑制劑(例如，F(xiàn)AM86)等藥劑。在有些實(shí)施方案中，所述醛固酮受體阻滯劑是諸如螺內(nèi)酯或依普利酮等藥劑。在有些實(shí)施方案中，所述二氫吲哚和抗-醛固酮?jiǎng)┡渲瞥捎糜谠趩我贿f送媒介物中同時(shí)施用。在有些實(shí)施方案中，所述單一遞送媒介物配制成用于口服給藥。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了用于治療或預(yù)防受試者的病癥的方法，所述病癥諸如蛋白尿、白蛋白尿、鈉滯留、低鉀血癥、高鉀血癥、高尿酸血癥、血脂異?；蚋哐前Y， 所述方法包括施用聯(lián)合治療，所述聯(lián)合治療包含二氫吲哚和抗-醛固酮?jiǎng)?。在有些?shí)施方案中，所述二氫吲哚和抗-醛固酮?jiǎng)┳鳛閱为?dú)的組合物施用。在有些實(shí)施方案中，所述二氫吲哚和抗-醛固酮?jiǎng)┳鳛閱我唤M合物施用。在有些實(shí)施方案中，所述二氫吲哚是吲達(dá)帕胺。 在有些實(shí)施方案中，所述抗-醛固酮?jiǎng)┦侵T如醛固酮受體阻滯劑或醛固酮合成抑制劑等藥劑。在有些實(shí)施方案中，所述醛固酮受體阻滯劑是諸如螺內(nèi)酯或依普利酮等藥劑。在有些實(shí)施方案中，所述二氫吲哚和抗-醛固酮?jiǎng)┡渲瞥捎糜谠趩我贿f送劑中同時(shí)施用。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了治療具有疾病的受試者的方法，所述疾病諸如受損的胰島素信號(hào)傳導(dǎo)、糖尿病、I型糖尿病、II型糖尿病、妊娠糖尿病、代謝綜合征、代謝綜合征X、X綜合征、胰島素抵抗綜合征、Reaven氏綜合征、CHAOS、營(yíng)養(yǎng)不良-相關(guān)的糖尿病、糖尿病腎病、腎病、腎小球疾病、肝病、腎病、膜性腎小球腎炎、嚴(yán)重的心力衰竭、腎病綜合征、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、肺出血腎炎綜合征、IgA腎病、奧爾波特綜合征、急性鏈球菌感染后腎小球腎炎(PSGN)、細(xì)菌性心內(nèi)膜炎、HIV-誘發(fā)的腎病、腎小球硬化癥、局灶性節(jié)段性腎小球硬化癥(FSGS)、膜性腎病(膜性腎小球病)、肥胖、輕微改變型腎病(MCD)、心力衰竭、高血壓、肝功能衰竭、急性腎衰竭、慢性腎病、充血性心力衰竭、蛋白尿腎病、糖尿病腎病、腎小球腎炎、淀粉樣變性和/或藥物誘發(fā)的腎病，所述方法包括施用包含二氫吲哚和抗-醛固酮?jiǎng)┑慕M合物。在有些實(shí)施方案中，所述二氫吲哚是吲達(dá)帕胺。在有些實(shí)施方案中，所述抗-醛固酮?jiǎng)┦侵T如醛固酮受體阻滯劑或醛固酮合成抑制劑等藥劑。在有些實(shí)施方案中， 所述醛固酮受體阻滯劑是諸如螺內(nèi)酯或依普利酮等藥劑。在有些實(shí)施方案中，所述二氫吲哚和抗-醛固酮?jiǎng)┡渲瞥捎糜谠趩我贿f送劑中同時(shí)施用。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了促進(jìn)受試者的狀態(tài)的方法，所述狀態(tài)諸如血清鉀水平的體內(nèi)穩(wěn)態(tài)、血清尿酸水平的體內(nèi)穩(wěn)態(tài)、正常的心室節(jié)律和/或正常的QT間隔，所述方法包括施用包含二氫吲哚和抗-醛固酮?jiǎng)┑慕M合物。在有些實(shí)施方案中，所述二氫吲哚是吲達(dá)帕胺，且所述抗-醛固酮?jiǎng)┦侵T如醛固酮受體阻滯劑或醛固酮合成抑制劑等藥劑。在有些實(shí)施方案中，所述方法另外包括，施用具有下述功能的藥劑諸如預(yù)防或減輕蛋白尿、促進(jìn)尿鈉增多和/或預(yù)防或減輕高血壓。在有些實(shí)施方案中，所述藥劑是諸如血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑、抗腎素劑、內(nèi)皮縮血管肽拮抗劑、鈣通道阻滯劑、β阻滯劑和/或抗炎劑等藥劑。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了包含二氫吲哚和抗-醛固酮?jiǎng)┑穆?lián)合治療用于治療受試者的病癥的應(yīng)用，所述病癥諸如蛋白尿、白蛋白尿、鈉滯留、低鉀血癥、高鉀血癥、 高尿酸血癥、血脂異?；蚋哐前Y。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了包含二氫吲哚和抗-醛固酮?jiǎng)┑穆?lián)合治療用于治療或預(yù)防受試者的病癥的應(yīng)用，所述病癥諸如蛋白尿、白蛋白尿、鈉滯留、低鉀血癥、高鉀血癥、高尿酸血癥、血脂異常或高血糖癥，所述應(yīng)用包括提供受試者，其患有諸如蛋白尿、 白蛋白尿、鈉滯留、低鉀血癥、高鉀血癥、高尿酸血癥、血脂異?；蚋哐前Y等病癥，或處于所述病癥的風(fēng)險(xiǎn)中；提供包含二氫吲哚和抗-醛固酮?jiǎng)┑穆?lián)合治療；和測(cè)量與諸如蛋白尿、 白蛋白尿、鈉滯留、低鉀血癥、高鉀血癥、高尿酸血癥、血脂異?；蚋哐前Y等病癥有關(guān)的益處。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了包含二氫吲哚和抗-醛固酮?jiǎng)┑穆?lián)合治療用于治療具有下述疾病的受試者的應(yīng)用諸如受損的胰島素信號(hào)傳導(dǎo)、糖尿病、I型糖尿病、II 型糖尿病、妊娠糖尿病、代謝綜合征、代謝綜合征x、x綜合征、胰島素抵抗綜合征、Reaven氏綜合征、CHAOS、營(yíng)養(yǎng)不良-相關(guān)的糖尿病、糖尿病腎病、腎病、腎小球疾病、肝病、腎病、膜性腎小球腎炎、嚴(yán)重的心力衰竭、腎病綜合征、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、肺出血腎炎綜合征、IgA腎病、 奧爾波特綜合征、急性鏈球菌感染后腎小球腎炎(PSGN)、細(xì)菌性心內(nèi)膜炎、HIV-誘發(fā)的腎病、腎小球硬化癥、局灶性節(jié)段性腎小球硬化癥(FSGQ、膜性腎病(膜性腎小球病)、肥胖、 輕微改變型腎病(MCD)、心力衰竭、高血壓、肝功能衰竭、急性腎衰竭、慢性腎病、充血性心力衰竭、蛋白尿腎病、糖尿病腎病、腎小球腎炎、淀粉樣變性或藥物誘發(fā)的腎病，所述應(yīng)用包括，施用所述包含二氫吲哚和抗-醛固酮?jiǎng)┑穆?lián)合治療。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了包含二氫吲哚和抗-醛固酮?jiǎng)┑穆?lián)合治療用于促進(jìn)受試者的狀態(tài)的應(yīng)用，所述狀態(tài)諸如血清鉀水平的體內(nèi)穩(wěn)態(tài)、血清尿酸水平的體內(nèi)穩(wěn)態(tài)、正常的心室節(jié)律或正常的QT間隔，所述方法包括施用所述包含二氫吲哚和抗-醛固酮?jiǎng)┑慕M合物。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了包含二氫吲哚和抗-醛固酮?jiǎng)┑慕M合物。相關(guān)領(lǐng)域的技術(shù)人員基于本文包含的教導(dǎo)，會(huì)明白其它實(shí)施方案。


圖1顯示了研究的方法學(xué)流程圖，所述研究對(duì)比了用于糖尿病腎病的白蛋白尿的累加控制的例如吲達(dá)帕胺和螺內(nèi)酯的聯(lián)合治療和噻嗪類(lèi)利尿劑。定義為了便于理解本發(fā)明，在下面定義了許多術(shù)語(yǔ)和短語(yǔ)本文使用的術(shù)語(yǔ)“受試者”表示任意動(dòng)物(例如，哺乳動(dòng)物)，包括，但不限于，人、 非人靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物、嚙齒類(lèi)動(dòng)物等，它將是特定治療的受體。通常，術(shù)語(yǔ)“受試者”和“患者”在本文中可互換地用于表示人受試者。本文使用的術(shù)語(yǔ)“蛋白尿”表示這樣的病癥，其中在受試者的尿中存在過(guò)量的蛋白。在人受試者中，經(jīng)常通過(guò)尿分析，診斷蛋白尿。在臨床上，當(dāng)在小時(shí)尿收集中存在超過(guò)0. 3g的量的尿蛋白時(shí)，或在間隔至少6小時(shí)的2次或更多次時(shí)機(jī)的隨機(jī)尿收集中存在超過(guò)Ig/升的濃度(通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)的濁度計(jì)方法，1+至2+)時(shí)，可以確定蛋白尿。“蛋白尿”有時(shí)視作與“白蛋白尿”同義，盡管后者特指白蛋白在尿中的存在，而蛋白尿可以包括除了白蛋白以外的蛋白的存在。本文使用的術(shù)語(yǔ)“疑似具有糖尿病的受試者”表示這樣的受試者，其呈現(xiàn)出一種或多種指示糖尿病或糖尿病-相關(guān)的病癥(例如，I型糖尿病、II型糖尿病、妊娠糖尿病、糖尿病前期、代謝綜合征、X綜合征)的癥狀(例如，多尿、煩渴、夜尿、疲勞、體重減輕)，或正在篩選糖尿病(例如，在常規(guī)體檢過(guò)程中)。疑似具有糖尿病或糖尿病-相關(guān)的病癥的受試者也可以具有一種或多種危險(xiǎn)因素。疑似具有糖尿病或糖尿病-相關(guān)的病癥的受試者通常尚未測(cè)試糖尿病或糖尿病-相關(guān)的病癥。但是，“疑似具有糖尿病的受試者”包括這樣的個(gè)體，其已經(jīng)接受初步診斷(例如，隨機(jī)的血漿葡萄糖水平)，但是尚未對(duì)其進(jìn)行確證試驗(yàn)(例如，禁食葡萄糖血漿水平、血紅蛋白HA1C、葡萄糖耐受性試驗(yàn))，或未知其糖尿病類(lèi)型。“疑似具有糖尿病的受試者”有時(shí)被確診糖尿病，有時(shí)發(fā)現(xiàn)不具有糖尿病。本文使用的術(shù)語(yǔ)“被確診糖尿病的受試者”表示這樣的受試者，其已經(jīng)被測(cè)試和發(fā)現(xiàn)具有糖尿病或糖尿病-相關(guān)的病癥(例如，I型糖尿病、11型糖尿病、妊娠糖尿病、糖尿病前期、代謝綜合征、X綜合征)(例如，隨機(jī)的血漿葡萄糖水平> 200mg/dL或更大，在2個(gè)單獨(dú)的時(shí)機(jī)發(fā)生的禁食葡萄糖血漿水平> 110mg/dL，或在2個(gè)單獨(dú)的時(shí)機(jī)發(fā)生的葡萄糖負(fù)荷 (75g)后2小時(shí)血漿葡萄糖> 200mg/dL)。使用任意合適的方法，可以診斷出糖尿病，所述方法包括但不限于，測(cè)量隨機(jī)的血漿葡萄糖水平、禁食血漿葡萄糖水平、血紅蛋白Alc(HbAlc) 水平、糖基化的血紅蛋白(GHb)水平。一種“初步診斷”是僅基于主要癥狀(例如，多尿、煩渴、夜尿、疲勞、體重減輕)的診斷。本文使用的術(shù)語(yǔ)“初次診斷”表示初次糖尿病診斷的試驗(yàn)結(jié)果，其揭示升高的血漿葡萄糖水平(例如，隨機(jī)的血漿葡萄糖水平)。本文使用的術(shù)語(yǔ)“處于糖尿病風(fēng)險(xiǎn)中的受試者”表示具有一種或多種發(fā)展糖尿病或糖尿病-相關(guān)的病癥的危險(xiǎn)因素的受試者。危險(xiǎn)因素包括、但不限于肥胖(特別是向心性或腹部肥胖)、種族、性別、年齡、遺傳傾向、飲食、生活方式(特別是久坐生活方式)、和可以導(dǎo)致繼發(fā)性糖尿病的疾病或病癥(例如，用糖皮質(zhì)激素治療、庫(kù)欣綜合征、類(lèi)肢端肥大癥、嗜鉻細(xì)胞瘤、外科手術(shù)、其它內(nèi)分泌障礙)。本文使用的術(shù)語(yǔ)“表征受試者的糖尿病”表示鑒別受試者的糖尿病疾病或糖尿病-相關(guān)的疾病的一種或多種性質(zhì)，包括但不限于，血漿葡萄糖水平(隨機(jī)的、禁食的或在葡萄糖挑戰(zhàn)(challenge)后)；HbA1。水平；糖基化的血紅蛋白(GHb)水平；微量白蛋白水平或白蛋白與肌酸酐之比(ACR)；胰島素水平；C-肽水平；胰島素抗體，島細(xì)胞，或谷氨酸脫羧酶(GAD)；抗-GAD65抗體水平(例如，作為成年人的潛在自身免疫型糖尿病的指征)。本文使用的術(shù)語(yǔ)“提供預(yù)后”表示提供關(guān)于糖尿病的存在對(duì)受試者的將來(lái)健康的影響的信息(例如，預(yù)期的發(fā)病率或死亡率，罹患糖尿病的可能性，和糖尿病-相關(guān)的并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn))。本文使用的術(shù)語(yǔ)“非人動(dòng)物”表示所有的非人動(dòng)物，包括，但不限于，脊椎動(dòng)物，諸如嚙齒類(lèi)動(dòng)物、非人靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物、羊、牛、反當(dāng)動(dòng)物、兔類(lèi)動(dòng)物、豬、羊、馬、犬、貓、鳥(niǎo)類(lèi)等。本文使用的術(shù)語(yǔ)“真核生物”表示區(qū)別于“原核生物”的生物體。該術(shù)語(yǔ)意在包括具有表現(xiàn)出真核生物的常見(jiàn)特征的細(xì)胞的所有生物體，所述特征例如存在由核膜包裹的真正的核(染色體位于其中)，存在膜旁細(xì)胞器，和在真核生物體中經(jīng)常觀察到的其它特征。因此，該術(shù)語(yǔ)包括但不限于諸如真菌、原生動(dòng)物和動(dòng)物(例如人類(lèi))等生物體。本文使用的術(shù)語(yǔ)“在體外”表示人工環(huán)境，和在人工環(huán)境中發(fā)生的過(guò)程或反應(yīng)。體外環(huán)境包括，但不限于試管和細(xì)胞培養(yǎng)物。術(shù)語(yǔ)“在體內(nèi)”表示天然環(huán)境(例如，動(dòng)物或細(xì)胞)，和在天然環(huán)境中發(fā)生的過(guò)程或反應(yīng)。本文使用的術(shù)語(yǔ)“樣品”以它的最廣泛的含義使用。在一種含義中，它意在包括從任意來(lái)源得到的樣本或培養(yǎng)物，以及任意生物樣品。生物樣品可以從動(dòng)物(包括人)得到， 包括流體、固體、組織和氣體。生物樣品包括血液制品，諸如血漿、血清等。但是，這樣的實(shí)例不應(yīng)解釋為限制適用于本發(fā)明的樣品類(lèi)型。本文使用的術(shù)語(yǔ)“有效量”表示足以產(chǎn)生有益的或希望的結(jié)果的化合物(例如，本文所述的二氫吲哚和抗-醛固酮化合物的組合)的量。通過(guò)一次或多次施用、應(yīng)用或給藥， 可以施用有效量，并且不限于或無(wú)意限于特定的制劑或給藥途徑。本文使用的術(shù)語(yǔ)“共同施用”表示，給受試者施用至少兩種藥劑(例如，本文所述的二氫吲哚和抗-醛固酮)或治療。在有些實(shí)施方案中，兩種或更多種藥劑或治療的共同施用是同時(shí)的。在其它實(shí)施方案中，在第二種藥劑/治療之前，施用第一種藥劑/治療。本領(lǐng)域技術(shù)人員會(huì)理解，所使用的不同藥劑/治療的制劑和/或給藥途徑可以變化。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以容易地確定共同施用的合適劑量。在有些實(shí)施方案中，當(dāng)共同施用藥劑/治療時(shí)，在比其單獨(dú)給藥的合適劑量更低的劑量，施用各種藥劑/治療。因而，在藥劑/治療的共同施用會(huì)降低已知的潛在有害的(例如，有毒的)藥劑的需要量的實(shí)施方案中，共同施用是特別合乎需要的。本文使用的術(shù)語(yǔ)“藥物組合物”表示活性劑與惰性的或有活性的載體的組合，使得該組合物特別適用于在體外、在體內(nèi)或離體的診斷或治療用途。本文使用的術(shù)語(yǔ)“藥學(xué)上可接受的載體”表示任意標(biāo)準(zhǔn)的藥用載體，諸如磷酸鹽緩沖鹽水溶液、水、乳劑(例如，諸如油/水或水/油乳劑)和不同類(lèi)型的潤(rùn)濕劑。所述組合物也可以包括穩(wěn)定劑和防腐劑。關(guān)于載體、穩(wěn)定劑和佐劑的實(shí)例，參見(jiàn)例如，Martin, Remington' s Pharmaceutical Sciences，第 15 片反，Mack Publ. Co.，Easton，PA(1975)。本文使用的術(shù)語(yǔ)“藥學(xué)上可接受的鹽”表示本發(fā)明化合物的任意藥學(xué)上可接受的鹽(例如，酸或堿)，其在施用給受試者以后，能夠提供本發(fā)明的化合物或其有活性的代謝物或殘余物。如本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的，本發(fā)明化合物的“鹽”可以源自無(wú)機(jī)或有機(jī)酸和堿。酸的實(shí)例包括但不限于鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、高氯酸、富馬酸、馬來(lái)酸、磷酸、羥基乙酸、乳酸、水楊酸、琥珀酸、對(duì)甲苯磺酸、酒石酸、乙酸、檸檬酸、甲磺酸、乙磺酸、甲酸、苯甲酸、丙二酸、萘-2-磺酸、苯磺酸等。其它酸(例如草酸)雖然其自身不是藥學(xué)上可接受的， 但是可以用于制備鹽，所述鹽可以用作獲得本發(fā)明化合物的中間體以及它們的藥學(xué)上可接受的酸加成鹽。堿的實(shí)例包括、但不限于堿金屬(例如，鈉)氫氧化物、堿土金屬(例如，鎂)氫氧化物、銨和式NW4+的化合物(其中W是CV4烷基)等。鹽的實(shí)例包括但不限于乙酸鹽、己二酸鹽、海藻酸鹽、天冬氨酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、丁酸鹽、檸檬酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、環(huán)戊烷丙酸鹽、二葡糖酸鹽、 十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、富馬酸鹽、葡萄糖庚酸鹽(flucoh印tanoate)、甘油磷酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、氫氯化物、氫溴化物、氫碘化物、2-羥基乙磺酸鹽、乳酸鹽、馬來(lái)酸鹽、甲磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、煙酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽(palmoate)、果膠酸鹽、過(guò)硫酸鹽、苯基丙酸鹽、苦味酸鹽、新戊酸鹽、丙酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、甲苯磺酸鹽、十一烷酸鹽等。鹽的其它實(shí)例包括與合適的陽(yáng)離子化合的本發(fā)明化合物的陰離子，所述陽(yáng)離子例如Na+、NH4+和NW4+(其中W是C^4烷基)等。對(duì)于治療用途，預(yù)見(jiàn)到本發(fā)明化合物的鹽是藥學(xué)上可接受的。但是，非藥學(xué)上可接受的酸和堿的鹽也可以用于例如制備或純化藥學(xué)上可接受的化合物。本文使用的術(shù)語(yǔ)“給受試者施用所述化合物的說(shuō)明書(shū)”及其語(yǔ)法等效描述包括，關(guān)于使用在試劑盒中包含的組合物來(lái)治療蛋白尿和/或高血壓的說(shuō)明書(shū)(例如，提供給藥劑量、給藥途徑、治療醫(yī)生將患者-特異性的特征與治療行動(dòng)過(guò)程相關(guān)聯(lián)的決策樹(shù))。本發(fā)明的二氫吲哚和/或抗-醛固酮聯(lián)合治療(例如，如本文所述)可以包裝成試劑盒，其可以包含關(guān)于將化合物施用給受試者的說(shuō)明書(shū)。本文使用的術(shù)語(yǔ)“肥胖”表示超過(guò)個(gè)體的理想體重的狀態(tài)，其中理想體重的確定考慮了多種因素，包括但不限于個(gè)體的身高、年齡、性別和體格。在有些實(shí)施方案中，“肥胖”被定義為具有30或更大的人體質(zhì)量指數(shù)(BMI)。本文使用的術(shù)語(yǔ)“人體質(zhì)量指數(shù)”或“BMI”被定義為按千克(kg)計(jì)算的人體重除以他們的按米(m)計(jì)算的身高的平方。盡管BMI與總脂肪含量強(qiáng)烈相關(guān)，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員會(huì)理解，有些非常強(qiáng)壯的人可能具有高BMI，而沒(méi)有不適當(dāng)?shù)慕】碉L(fēng)險(xiǎn)。本文使用的術(shù)語(yǔ)“糖尿病”或“糖尿病-相關(guān)的病癥”表示影響血糖控制的代謝的或內(nèi)分泌學(xué)的疾病、病癥或狀態(tài)。糖尿病或糖尿病-相關(guān)的病癥可以影響對(duì)胰島素的敏感性或胰島素生產(chǎn)。糖尿病或糖尿病-相關(guān)的疾病或病癥的實(shí)例包括、但不限于受損的胰島素信號(hào)傳導(dǎo)、糖尿病、I型糖尿病、II型糖尿病、妊娠糖尿病、代謝綜合征、代謝綜合征X、X綜合征、胰島素抵抗綜合征、Reaven氏綜合征、CHAOS和營(yíng)養(yǎng)不良-相關(guān)的糖尿病。本文使用的術(shù)語(yǔ)“水腫”表示流體在皮膚下面或在一個(gè)或多個(gè)體腔中的異常積累。 遍布于全身的水腫的成因可以造成在多個(gè)器官中的水腫和周?chē)[。例如，嚴(yán)重的心力衰竭(例如，充血性心力衰竭)可以造成肺水腫、胸腔積液、腹水和周?chē)[，所述周?chē)[也可以源自嚴(yán)重性更低的原因。器官-特異性的水腫類(lèi)型包括腦水腫、肺水腫、胸膜滲出液、 角膜水腫、眶周水腫、皮膚水腫、粘液水腫、腳水腫和淋巴水腫。本文使用的術(shù)語(yǔ)“充血性心力衰竭”表示泵功能的失調(diào)，其中心臟不能適當(dāng)?shù)鼐S持血液的循環(huán)。在紐約心臟學(xué)會(huì)(New York Heart Association)的充血性心力衰竭(CHF) 功能分類(lèi)中，I類(lèi)描述了其正常的體力活動(dòng)沒(méi)有受到癥狀限制的患者。當(dāng)普通的體力活動(dòng)導(dǎo)致疲勞、呼吸困難或其它癥狀時(shí)，發(fā)生II類(lèi)。III類(lèi)的特征在于，正常的體力活動(dòng)受到顯著限制。通過(guò)在靜止時(shí)的癥狀或用任何體力活動(dòng)來(lái)定義IV類(lèi)。本文使用的術(shù)語(yǔ)“二氫吲哚”表示包含二氫吲哚部分的化合物，尤其是具有利尿和/或抗高血壓功能的那些。二氫吲哚的實(shí)例包括、但不限于ι-[(叔丁基亞氨基)甲基]-2-(3-吲哚基)二氫吲哚HCl及其衍生物；1-羥基烷胺吡喃并(3，4-B)吲哚衍生物 (參見(jiàn)，例如，PCT申請(qǐng)?zhí)朠CT/US1979/000256 ；通過(guò)引用整體并入本文)；和在二氫吲哚和異-二氫吲哚系列中的3-氨磺酰基-4-氯苯甲酰胺(例如，吲達(dá)帕胺[4-氯-N-(2-甲基-2， 3- 二氫吲哚-1-基)-3-氨磺?；?苯甲酰胺])。在有些實(shí)施方案中，二氫吲哚化合物被描述為式I化合物其中Rl是低級(jí)烷基；R2是氫或低級(jí)烷基；R3和R4各自獨(dú)立地是氫、低級(jí)烷基鹵素、硝基、三氟甲基或低級(jí)烷氧基；R5和R6各自獨(dú)立地是氫或低級(jí)烷基，或R5和R6與氮原子一起形成吡咯-1-基、哌啶子基或嗎啉代環(huán)；R7是氫或低級(jí)烷基；Alkl和Alk2各自獨(dú)立地是具有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈低級(jí)亞烷基；且X是氧雜或硫雜，及其治療上可接受的酸加成鹽。上面的化合物是利尿劑，其也具有抗-高血壓活性。它們可以單獨(dú)使用，或與其它利尿劑一起使用。還描述了含有所述化合物的藥物組合物和制備所述化合物的方法。本文使用的術(shù)語(yǔ)“抗-醛固酮?jiǎng)被颉叭┕掏卓箘北硎緦?duì)抗醛固酮的效應(yīng)或功能(例如，生理效應(yīng)或功能、生化效應(yīng)或功能、分子效應(yīng)或功能)的藥劑?？?醛固酮?jiǎng)┮舶?、但不限于螺?nèi)酯(spironolatone)、依普利酮、坎利酮、抗-醛固酮抗體、坎利酸鉀、 羧內(nèi)酯(carbolactone)諸如螺利酮、黃體酮類(lèi)似物諸如屈螺酮、美螺利酮(mesperinone) 和與托伐普坦組合的B-型促尿鈉排泄的肽和加壓素-2受體拮抗作用。
具體實(shí)施例方式本發(fā)明涉及用于治療受試者的方法、組合物和試劑盒，所述受試者處于蛋白尿和高血壓(例如，由原發(fā)性腎病(例如，局灶性節(jié)段性腎小球硬化癥、腎小球疾病)引起的或繼發(fā)于其它病癥(例如，糖尿病、糖尿病腎病、硬化、肝病)的蛋白尿和/或高血壓)的危險(xiǎn)中，或患有所述病癥。具體地，本發(fā)明涉及包含聯(lián)合治療的方法，其中與抗-醛固酮?jiǎng)?例如，螺內(nèi)酯和/或依普利酮)聯(lián)合施用二氫吲哚(例如，吲達(dá)帕胺)。蛋白尿由多種疾病和病癥造成，如下面所詳細(xì)描述的。尿蛋白損耗是糖尿病腎病的發(fā)展和進(jìn)展的常見(jiàn)標(biāo)志，是糖尿病患者的發(fā)病的主源。最佳的血壓控制會(huì)延遲糖尿病腎病的進(jìn)展，但是在大多數(shù)情況下，需要多種藥物治療，它們通過(guò)不同的機(jī)理提供累加益處。 在開(kāi)發(fā)本發(fā)明的有些實(shí)施方案的過(guò)程中進(jìn)行的研究，鑒別出了提供腎臟保護(hù)的聯(lián)合治療， 例如，通過(guò)預(yù)防或治療蛋白尿。在有些實(shí)施方案中，與例如傳統(tǒng)的噻嗪類(lèi)利尿劑相比，包含二氫吲哚劑(例如，吲達(dá)帕胺)和抗-醛固酮?jiǎng)?例如，螺內(nèi)酯、依普利酮)的聯(lián)合治療會(huì)提供優(yōu)良的蛋白尿(例如，白蛋白尿)降低。盡管本發(fā)明不限于任何特定機(jī)理，且對(duì)機(jī)理的理解不是實(shí)踐本發(fā)明所必需的，預(yù)見(jiàn)到，這樣的腎臟保護(hù)作用獨(dú)立于血壓變化地發(fā)生，無(wú)論單獨(dú)施用本發(fā)明的聯(lián)合治療實(shí)施方案，還是將它們附加給其它治療(例如，附加給阻斷腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的第一線藥物)。與現(xiàn)有的治療相比，和與施用單一藥劑(例如，單一二氫吲哚劑、單一抗-醛固酮?jiǎng)?相比，本發(fā)明的聯(lián)合治療、組合物和方法實(shí)施方案會(huì)提供許多意料不到的益處。在有些實(shí)施方案中，本發(fā)明的聯(lián)合治療會(huì)顯著減少蛋白尿。在有些實(shí)施方案中，與單獨(dú)施用任一種藥劑(例如，單一二氫吲哚劑、單一抗-醛固酮?jiǎng)?相比，本發(fā)明的聯(lián)合治療會(huì)在蛋白尿減少中提供協(xié)同效應(yīng)。在有些實(shí)施方案中，與其它組合(例如，與血管緊張素受體阻滯劑 (ARB)相組合的血管緊張素-轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACE抑制劑)；ACE抑制劑和利尿劑；ARB和利尿劑；ACE抑制劑和抗-醛固酮?jiǎng)?例如，螺內(nèi)酯)；ARB和抗-醛固酮?jiǎng)?例如，螺內(nèi)酯)； ACE抑制劑和鈣通道阻滯劑；ACE抑制劑和β阻滯劑；ARB和β阻滯劑)相比，本發(fā)明的聯(lián)合治療會(huì)提供增強(qiáng)的蛋白尿減少。在有些實(shí)施方案中，與當(dāng)單獨(dú)施用任一種單一藥劑(例如，單一二氫吲哚劑、單一抗-醛固酮?jiǎng)?時(shí)發(fā)生的副作用相比，本發(fā)明的聯(lián)合治療會(huì)產(chǎn)生更少的不希望的副作用，這樣的副作用包括但不限于對(duì)心臟離子通道的作用、對(duì)血清鉀水平的作用、對(duì)血清鎂水平的作用、對(duì)血清尿酸水平的作用。升高的醛固酮水平對(duì)心臟和循環(huán)系統(tǒng)的有害作用已經(jīng)導(dǎo)致ACE抑制劑和ARB劑嘗試用于抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)。但是，實(shí)驗(yàn)證據(jù)和臨床觀察已經(jīng)證實(shí)，ACE抑制僅會(huì)暫時(shí)降低醛固酮水平。盡管單獨(dú)地或聯(lián)合地使用ACE抑制劑和ARB進(jìn)行治療(無(wú)論使用何種劑量)，發(fā)生該所謂的“醛固酮逃逸”現(xiàn)象。醛固酮逃逸的機(jī)理是未知的，但是可以與不適當(dāng)?shù)腁CE抑制和多種醛固酮釋放途徑的存在相關(guān)聯(lián)。在ACE抑制劑抑制血管緊張素 II生產(chǎn)的過(guò)程中，發(fā)生類(lèi)似的現(xiàn)象，且已經(jīng)稱(chēng)作“血管緊張素再活化”。已經(jīng)將這兩種現(xiàn)象與差的患者預(yù)后相關(guān)聯(lián)。值得注意的是，已經(jīng)報(bào)道，醛固酮逃逸比血管緊張素再活化更頻繁地發(fā)生。在有些實(shí)施方案中，本發(fā)明的聯(lián)合治療會(huì)提供腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的抑制，而不觸發(fā)醛固酮逃逸或血管緊張素再活化。本發(fā)明的聯(lián)合治療、組合物和方法實(shí)施方案另外提供了降低藥物誘發(fā)的心律不整 (例如，尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過(guò)速，如下所述)風(fēng)險(xiǎn)的益處。當(dāng)用作單一藥劑時(shí)，吲達(dá)帕胺會(huì)造成與稱(chēng)作尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過(guò)速(TdP)的長(zhǎng)QT間隔有關(guān)的快速性心律失常形式的高發(fā)病率。盡管本發(fā)明不限于任何特定機(jī)理，且對(duì)機(jī)理的理解不是實(shí)踐本發(fā)明所必需的，預(yù)見(jiàn)到，醛固酮拮抗劑會(huì)加速?gòu)?fù)極化，縮短QT間隔，并由此通過(guò)抑制向內(nèi)的Na+和Ca+2電流的主要作用，降低TdP的風(fēng)險(xiǎn)。因此，在開(kāi)發(fā)本發(fā)明的有些實(shí)施方案的過(guò)程中，預(yù)見(jiàn)到，將抗醛固酮?jiǎng)┞輧?nèi)酯和/或依普利酮與吲達(dá)帕胺相組合，有助于減輕使用吲達(dá)帕胺引起TdP的風(fēng)險(xiǎn)。 此外，低鉀血癥和低鎂血癥會(huì)減慢心室復(fù)極化，延長(zhǎng)QT，并由此誘發(fā)TdP。通過(guò)與抗-醛固酮?jiǎng)┫嘟M合，可以進(jìn)一步減輕由吲達(dá)帕胺誘發(fā)的這些電解質(zhì)紊亂。A.蛋白尿蛋白尿表示過(guò)量的血清蛋白在尿中的存在。認(rèn)為存在3個(gè)主要的造成蛋白尿的機(jī)理1)腎小球疾?。?)由于增加的血清中蛋白的量造成的溢出性蛋白尿；和幻在近端小管處的低重吸收(范科尼綜合征)。經(jīng)常通過(guò)簡(jiǎn)單的浸漬片檢查法，診斷蛋白尿，盡管如果尿是稀釋液，該檢查法可能得到假陰性，甚至對(duì)于腎病范圍蛋白尿。如果，尿中的蛋白主要由球蛋白或本周蛋白(Bence-Jones ftOtein)組成，也可能發(fā)生假陰性，這是因?yàn)樵跍y(cè)試條上的試劑溴酚藍(lán)對(duì)白蛋白是高度特異性的。傳統(tǒng)地，通過(guò)測(cè)量24-小時(shí)尿收集試驗(yàn)中蛋白的總量，和通過(guò)異常球蛋白對(duì)蛋白電泳的特異性需求，定量浸漬片蛋白試驗(yàn)?；蛘撸梢詫⒛蛑械鞍椎臐舛扰c現(xiàn)場(chǎng)尿樣品中的肌酸酐水平相對(duì)比。這稱(chēng)作蛋白/肌酸酐比(PCR)。蛋白尿可以定義為> 45mg/mmol的蛋白肌酸酐比(這相當(dāng)于> 30mg/mmol的白蛋白肌酸酐比)，對(duì)于非常高水平的腎病綜合征，PCR > lOOmg/mmoL·蛋白尿可以是腎臟(腎)損害的跡象。因?yàn)檠宓鞍卓梢匀菀椎貜哪蛑匚?，過(guò)量蛋白的存在指示吸收不足或過(guò)濾受損。糖尿病患者可能患有受損的腎單位，并發(fā)展蛋白尿。在美國(guó)，蛋白尿的最常見(jiàn)原因是糖尿病，且在具有蛋白尿和糖尿病的任意人中，潛在的蛋白尿病原學(xué)應(yīng)當(dāng)分成2類(lèi)糖尿病性蛋白尿和所述領(lǐng)域(field)。對(duì)于嚴(yán)重的蛋白尿，通常可以形成低蛋白血癥，其導(dǎo)致減少的血液滲透壓。減少的血液滲透壓的癥狀可以包括腹水、水腫和胸腔積液。腎小球起源的蛋白尿是泛發(fā)的血管病的表現(xiàn)，因此與不利的心血管結(jié)果有關(guān)。實(shí)驗(yàn)和臨床證據(jù)支持蛋白尿的嚴(yán)重性和加速的慢性腎病的進(jìn)展以及產(chǎn)生的腎衰竭之間的關(guān)聯(lián)。蛋白穿過(guò)腎小球毛細(xì)血管基底膜滲漏進(jìn)尿空間以后，蛋白被腎管上皮細(xì)胞攝取，釋放出細(xì)胞因子諸如單核細(xì)胞化學(xué)引誘物蛋白-1和RANTES，在腎管間質(zhì)中產(chǎn)生炎癥，發(fā)生漸進(jìn)性纖維化，并由此加速腎病的進(jìn)展。此外，最近的證據(jù)提示，補(bǔ)體過(guò)敏毒素C3a是蛋白尿性的腎小球和小管間質(zhì)損傷的重要介質(zhì)，且可以誘發(fā)腎管狀上皮細(xì)胞從上皮表型轉(zhuǎn)變?yōu)殚g質(zhì)細(xì)胞的表型和功能特征。蛋白尿可以是病癥的特征，所述病癥包括但不限于腎病綜合征(即內(nèi)發(fā)的腎衰竭)；先兆子癇；子癇；中毒性腎損害；膠原血管疾病(例如系統(tǒng)性紅斑狼瘡)；脫水；腎小球疾病諸如膜性腎小球腎炎、局灶性節(jié)段性腎小球腎炎和輕微改變型腎病(脂性腎病)；劇烈運(yùn)動(dòng)；應(yīng)激；良性直立的(體位的)蛋白尿；局灶性節(jié)段性腎小球硬化癥(FSGS) ；IgA腎病(即Berger氏病)；IgM腎?。荒ば栽錾阅I小球腎炎；膜性腎??；結(jié)節(jié)病；家族性出血性腎炎；糖尿?。凰幬?例如NSAID、尼古丁、青霉胺、金和其它重金屬、ACE抑制劑、抗生素、阿片劑特別是海洛因)；法布里?。桓腥?例如HIV、梅毒、肝炎、鏈球菌感染后感染)；氨基酸尿；范科尼綜合征；高血壓性腎硬化；間質(zhì)性腎炎；鐮狀細(xì)胞疾病；血紅蛋白尿；多發(fā)性骨髓瘤；器官排斥；埃博拉出血熱；指甲膝蓋綜合征；家族性地中海熱；HELLP綜合征；韋格納氏肉芽腫病；和I型糖原貯積病。B.吲達(dá)帕胺吲達(dá)帕胺是具有獨(dú)特結(jié)構(gòu)的利尿劑，其不同于屬于下述類(lèi)別的利尿劑噻嗪類(lèi)、髓袢利尿劑、碳酸酐酶抑制劑和保鉀利尿劑(諸如氨苯蝶啶、阿米洛利)或醛固酮受體拮抗劑 (諸如螺內(nèi)酯和依普利酮)。吲達(dá)帕胺的美國(guó)商品名稱(chēng)是Lozol。在美國(guó)以外，吲達(dá)帕胺作為納催離(Natrilix)銷(xiāo)售。吲達(dá)帕胺屬于抗高血壓劑/利尿劑二氫吲哚類(lèi)別。它的分子含有極性的氨磺?；却郊柞０凡糠趾椭苄缘募谆溥胚岵糠帧Ｔ诨瘜W(xué)上，它與噻嗪類(lèi)的差別在于，它不具有噻嗪類(lèi)環(huán)系統(tǒng)，且僅含有一個(gè)磺酰胺基團(tuán)。吲達(dá)帕胺的化學(xué)名是 4-氯-N-甲基-1 二氫吲哚基)-3-氨磺?；郊柞０?。吲達(dá)帕胺的腎作用類(lèi)似于噻嗪類(lèi)利尿劑，因?yàn)閮煞N藥劑都抑制鈉和氯化物在遠(yuǎn)端小管中的重吸收。結(jié)果，吲達(dá)帕胺表現(xiàn)出與噻嗪類(lèi)利尿劑類(lèi)似的利尿性質(zhì)。此外，象噻嗪類(lèi)一樣，吲達(dá)帕胺給藥與低鉀血癥、低鈉血癥、高鈣血癥和高尿酸血癥有關(guān)。但是，與噻嗪類(lèi)相比，吲達(dá)帕胺的不同的且獨(dú)特的結(jié)構(gòu)會(huì)賦予在腎外作用方面的顯著差異，這樣的作用包括但不限于鈣通道拮抗活性；組織凝乳酶-血管緊張素系統(tǒng)的阻斷；抑制腎上腺素能系統(tǒng)， 從而降低血漿兒茶酚胺水平；和通過(guò)增強(qiáng)內(nèi)皮-依賴(lài)性的血管松弛，改善血管反應(yīng)性(不同于噻嗪類(lèi)，它們通過(guò)抑制內(nèi)皮-依賴(lài)性的血管松弛，影響血管反應(yīng)性)。因此，吲達(dá)帕胺的應(yīng)用會(huì)提供幾個(gè)勝過(guò)噻嗪類(lèi)利尿劑的優(yōu)點(diǎn)，這樣的優(yōu)點(diǎn)包括但不限于在沒(méi)有腎功能存在下(如在透析中的無(wú)尿患者)的抗高血壓作用表現(xiàn)；缺少腎小球?yàn)V過(guò)率(GFR)和腎血漿流量的不希望的降低(不同于噻嗪類(lèi)利尿劑)；獨(dú)立于抗高血壓作用的蛋白尿狀態(tài)中的蛋白尿有效減少；和缺少增加的代謝綜合征風(fēng)險(xiǎn)(Ames等人(1996) Am. J. Cardiol. 77 :12B_16B ； 通過(guò)引用整體并入本文)，這不同于可以增加代謝綜合征風(fēng)險(xiǎn)的噻嗪類(lèi)；以及甚至當(dāng)腎小球?yàn)V過(guò)率低于30ml/min時(shí)的效用。C.抗-醛固酮?jiǎng)┮呀?jīng)描述了升高的醛固酮水平對(duì)心血管系統(tǒng)的有害作用(HollenbergOO(M) Kidney Int. 66 1_9，通過(guò)引用整體并入本文)，且廣泛地假定，用ACEI或ARB劑抑制腎素-血管緊張素醛固酮系統(tǒng)(RAAS)，會(huì)充分地減少醛固酮釋放，因?yàn)槿┕掏窃撏緩降南掠伟袠?biāo)。但是，RAAS抑制僅暫時(shí)降低醛固酮水平，因?yàn)闊o(wú)論使用何種劑量，都會(huì)發(fā)生“醛固酮逃逸”現(xiàn)象6ato等人O00;3)Am. J. Hypertens. 16 :781-788 ；通過(guò)引用整體并入本文)，其可以影響所有具有腎病的II型糖尿病患者中的多達(dá)40% (&ito等人OO(XB)HypertenSion 41 :64-68 ；通過(guò)引用整體并入本文)。該機(jī)理可能與不適當(dāng)?shù)腁CE抑制和導(dǎo)致醛固酮釋放的多種途徑的存在有關(guān)。khjoedt等人在具有腎病的I型糖尿病患者中證實(shí)，IOOmg氯沙坦在約三分之一的受試者中僅在前幾個(gè)月會(huì)每天抑制醛固酮，隨后血漿醛固酮恢復(fù)基線值Gchjoedt等人(2004)Diabetologia 47 1936-1939 ；通過(guò)引用整體并入本文)。在約9個(gè)月的時(shí)間段內(nèi)，與沒(méi)有經(jīng)歷醛固酮逃逸的三分之二的患者相比，這些患者中的醛固酮逃逸與腎小球?yàn)V過(guò)率下降速率的倍增有關(guān)Gchjoedt等人(2004)Diabetologia 47: 1936-1939 ；通過(guò)引用整體并入本文)。^neda等人使用纈沙坦和坎地沙坦觀察到類(lèi)似的 “逃逸”，影響它們的糖尿病受試者中的約22% Woneda等人(2007)Am. J. Hyperten. 20 1329-1333 ；通過(guò)引用整體并入本文)。因而，顯而易見(jiàn)，這些藥劑單獨(dú)的RAAS阻滯不足以消除醛固酮的不良作用。螺內(nèi)酯是遠(yuǎn)端皮質(zhì)小管中醛固酮-敏感的鈉通道的競(jìng)爭(zhēng)拮抗劑(Horisberger等人(1987) Ren. Physiol. 10 :198-220 ；通過(guò)引用整體并入本文)。因?yàn)樗拇倌蜮c排泄性質(zhì)， 螺內(nèi)酯是有效的抗高血壓劑，當(dāng)與其它抗高血壓劑(包括ACEI或ARB劑)聯(lián)合使用時(shí)，會(huì)提供累加效應(yīng)。螺內(nèi)酯可以特別有效地彌補(bǔ)其它利尿劑通常伴隨的低鉀血癥，且對(duì)于醛固酮增多癥狀態(tài)(Lim等人(2001) J. Hypertens. 19 :353-361 ；通過(guò)引用整體并入本文)或水腫狀態(tài)(如腹水，其中保證更溫和的利尿)(Gines等人(1992)Drugs 43 :316-332 ；通過(guò)引用整體并入本文)可以是特別有效的。還已經(jīng)證實(shí)，螺內(nèi)酯會(huì)在具有晚期充血性心力衰竭 (CHF)的患者中提供實(shí)質(zhì)的存活益處，如在界標(biāo)RALES試驗(yàn)中所證實(shí)的(Pitt等人(1999) New Engl. J. Med. 341 :709-717 ；通過(guò)引用整體并入本文)。副作用(包括高鉀血癥或抗-雄激素作用)對(duì)于易感患者子集而言可能是令人苦惱的，但是在大多數(shù)情況下，益處仍然勝過(guò)這些風(fēng)險(xiǎn)(Sica(2007) Curr. Drug Saf. 2 :71-77 ；通過(guò)引用整體并入本文)。對(duì)血清鈣和尿酸水平的作用似乎可以忽略(Garca等人(1991) J. Clin. Pharmacol. 31 :455-461 ；通過(guò)引用整體并入本文)。另外，鑒于醛固酮對(duì)脈管系統(tǒng)的有害作用，以及炎癥和纖維化對(duì)醛固酮-誘發(fā)的血管損害(其導(dǎo)致腎實(shí)質(zhì)損害)的發(fā)病機(jī)制的作用，螺內(nèi)酯也可能具有抗炎性質(zhì)和抗纖維化性質(zhì)，如以前在動(dòng)物模型中所證實(shí)的(Han等人0006)70 :111-120 ；通過(guò)引用整體并入本文)。不管ACEI，將螺內(nèi)酯施用給具有“醛固酮逃逸”的糖尿病腎病患者會(huì)改善白蛋白尿，這獨(dú)立于進(jìn)一步的血壓降低6ato等人，000；3)Hypertension 41 :64-68 ；通過(guò)引用整體并入本文)。還已經(jīng)在具有實(shí)質(zhì)巨白蛋白尿的非糖尿病患者(Mto等人2005) Am. J. Hypertens. 18 44-49 ；通過(guò)引用整體并入本文)和具有腎病范圍蛋白尿的糖尿病患者((khjoedt等人Q006)Kidney Int. 70 :536-542 ；通過(guò)引用整體并入本文)中證實(shí)了類(lèi)似的益處。在Rachmani等人的對(duì)比螺內(nèi)酯和西拉普利或它們的組合的研究中，螺內(nèi)酯降低白蛋白尿的作用在統(tǒng)計(jì)上大于ACEI的作用，且當(dāng)一起使用時(shí)，會(huì)與ACEI累加(Rachmani等 Λ (20040 Diabet. Med. 21 :471-475 ；通過(guò)引用整體并入本文)。在以前用ACEI或ARB治療的糖尿病患者中，螺內(nèi)酯在降低白蛋白尿方面具有累加益處，盡管高鉀血癥惡化和腎小球?yàn)V過(guò)率降低可能是潛在的不良作用(ven den Meiracker等人Q006) J. Hypertens. M 2285-2292 ；Saklayen 等人(2008) J. Investig. Med. 56 :714-719 ；Davidson 等人(2008) Endocr. Pract. 14 :985-992 ；Preston 等人(2009)Hypertens. 53 :754-760 ；各自通過(guò)引用整體并入本文)。此外，F(xiàn)urumatsu等人已經(jīng)證實(shí)，當(dāng)在已經(jīng)接受雙重治療(ACEI+ARB 劑)的非糖尿病患者中使用時(shí)，螺內(nèi)酯仍然會(huì)提供蛋白尿的實(shí)質(zhì)的累加減少(1年后，減少了 58% )，這獨(dú)立于任何進(jìn)一步的血壓變化(Furumatsu等人Q008) Hypertens. Res. 31 59-67 ；通過(guò)引用整體并入本文)。在開(kāi)發(fā)本發(fā)明的有些實(shí)施方案的過(guò)程中進(jìn)行的研究之前，推測(cè)螺內(nèi)酯在顯著比例的沒(méi)有接受來(lái)自它們的ACEI或ARB劑的最大可能保護(hù)的患者中，基本上會(huì)減少白蛋白尿，并延遲糖尿病腎病的進(jìn)展。但是，將螺內(nèi)酯添加給現(xiàn)有的ACEI 或ARB治療的作用是未知的，特別是關(guān)于對(duì)鉀水平和腎小球?yàn)V過(guò)率的可能的不良作用。其它抗-醛固酮?jiǎng)?也稱(chēng)作醛固酮拮抗劑)包括、但不限于依普利酮、坎利酮、 抗-醛固酮抗體、坎利酸鉀、羧內(nèi)酯諸如螺利酮、黃體酮類(lèi)似物諸如屈螺酮、mesperinone和與托伐普坦組合的B-型促尿鈉排泄的肽和加壓素-2受體拮抗作用。
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D.心臟心律失常(Cardiac Arrythmias)、尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過(guò)速和猝死尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過(guò)速(在字面上表示尖端扭轉(zhuǎn))是多形性室性心動(dòng)過(guò)速(VT) 的特有形式，其特征在于振幅的逐漸變化和QRS波群繞著等電線的扭轉(zhuǎn)。尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過(guò)速(螺旋形線腳(torsade))與延長(zhǎng)的QT間隔(其可以是先天性的或獲得性的)有關(guān)。它通常自發(fā)地終止，但是經(jīng)常復(fù)發(fā)，且可以退化成持久的室性心動(dòng)過(guò)速和心室纖顫。螺旋形線腳被定義為這樣的多形性室性心動(dòng)過(guò)速，其中QRS波群的形態(tài)學(xué)在搏動(dòng)之間存在變化。心室率可以在150次搏動(dòng)/分鐘(bpm)至250bpm的范圍內(nèi)。最初的報(bào)道描述了 QRS向量的形態(tài)學(xué)從正向向純負(fù)向并再回轉(zhuǎn)的規(guī)則變化。這象征性地稱(chēng)作尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過(guò)速，或繞著等電軸的“尖端扭轉(zhuǎn)”，因?yàn)樗洃浟思舛伺まD(zhuǎn)型室性心動(dòng)過(guò)速芭蕾運(yùn)動(dòng)的最初創(chuàng)作者。大多數(shù)情況表現(xiàn)出多態(tài)性，但是軸變化可能不具有規(guī)律性。該定義也要求，QT間隔顯著增加(通常至600毫秒或更大)。與延長(zhǎng)的QT間隔無(wú)關(guān)的多形性室性心動(dòng)過(guò)速的情況被作為一般的室性心動(dòng)過(guò)速予以治療。螺旋形線腳通常發(fā)生在不持久的猝發(fā)中；因而，節(jié)律條通常顯示出患者的基線QT延長(zhǎng)。節(jié)律紊亂的根本基礎(chǔ)是動(dòng)作電位的III期的延遲。該延遲由hERG鉀通道介導(dǎo)。該延長(zhǎng)的復(fù)極化階段和心肌纖維中復(fù)極化時(shí)間的不勻一性，允許節(jié)律障礙出現(xiàn)。開(kāi)始電生理學(xué)機(jī)制可以是觸發(fā)的活性或再進(jìn)(reentry)。目前，識(shí)別出6個(gè)遺傳變體?；蛐蚒lTl和U1T2具有緩慢的鉀通道，而U1T3顯示出鈉通道的缺陷。治療模態(tài)所以可以基于個(gè)體的基因型。已知螺旋形線腳和延長(zhǎng)的QT間隔之間的關(guān)聯(lián)很長(zhǎng)時(shí)間，但是在大致最近十年來(lái)已經(jīng)使得在細(xì)胞和離子水平涉及的機(jī)理更清楚。后天的和先天的長(zhǎng)QT綜合征的潛在異常是復(fù)極化過(guò)程中的離子電流流動(dòng)，其影響QT間隔。不同的研究支持下述概念，即復(fù)極化的延長(zhǎng)會(huì)延遲引起正去極化電流的向內(nèi)流動(dòng)的離子通道的滅活。這導(dǎo)致復(fù)極化的進(jìn)一步延遲，并造成早期后去極化(EAD)，即螺旋形線腳的觸發(fā)事件。描述了下述階段·階段1 在正常心臟細(xì)胞的動(dòng)作電位的最初上升支期間，發(fā)生快速的陽(yáng)離子(Na+ 和Ca++)凈流入，其導(dǎo)致細(xì)胞膜的去極化。這之后是快速的暫時(shí)的向外鉀電流(Ito)，同時(shí)陽(yáng)離子(Na+、Ca++)的流入速率降低。這代表復(fù)極化的最初部分，或階段1?！るA段2的特征在于平穩(wěn)狀態(tài)，其顯著特征是心臟復(fù)極化。在該階段，向內(nèi)和向外流動(dòng)的正電流變得幾乎相等?！?fù)極化的階段3由向外移動(dòng)的延遲的整流器鉀電流(IK)的活化介導(dǎo)，同時(shí)向內(nèi)的正電流衰減。如果發(fā)生Ca++和Na+電流的緩慢滅活，該向內(nèi)的“窗口”電流可以在階段2 和3中造成單個(gè)或重復(fù)的去極化(即，EAD)。這些EAD作為病理學(xué)的U波出現(xiàn)在表面ECG 上，且當(dāng)它們達(dá)到閾值時(shí)，它們可以觸發(fā)心室快速性心律失常。這些復(fù)極化中的變化不會(huì)發(fā)生在所有心肌細(xì)胞中。心室的深心內(nèi)膜區(qū)域和中間心肌層(由M細(xì)胞組成)更易于發(fā)生復(fù)極化的延長(zhǎng)和EAD，因?yàn)樗鼈兙哂懈涂焖傩缘难舆t的整流器鉀電流(IKr)，而其它區(qū)域可能具有短的或正常的周期。心肌細(xì)胞中復(fù)極化的這種異質(zhì)性會(huì)促進(jìn)觸發(fā)的活性的傳播，所述活性通過(guò)凹角機(jī)理由EAD開(kāi)始，且目前被認(rèn)為是維持螺旋形線腳的原因。螺旋形線腳是致命性心律不齊，且可能在具有結(jié)構(gòu)正常的心臟的患者中呈現(xiàn)為心臟性猝死。
對(duì)于兩種性別，在歐洲后代人中的校正的QT間隔比在非洲后代人中更長(zhǎng)，因而解釋了在非洲后代人中后天的螺旋形線腳的更低易感性。女性比男性更易于發(fā)展螺旋形線腳，因?yàn)樗齻兙哂懈L(zhǎng)的QT間隔。螺旋形線腳發(fā)生于廣年齡范圍的患者中，從新生兒到86 歲。如果它發(fā)生在早年，原因通常是由于先天的長(zhǎng)QT綜合征。在晚年，原因通常是由于后天的長(zhǎng)QT綜合征。具有螺旋形線腳的患者通常呈現(xiàn)心悸、頭暈和暈厥的復(fù)發(fā)；但是，心臟性猝死可以發(fā)生在第一次發(fā)作中。惡心、冷汗、呼吸短促和胸痛也可能發(fā)生，但是為非特異性的，且可以由任意形式的快速性心律失常產(chǎn)生。在所有利尿劑中，已知吲達(dá)帕胺與最高的TdP風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)(Sander，Guillory等人 (2002) Am. J. Geriatr. Cardiol. 11 :197-202 ；通過(guò)引用整體并入本文)。表1.吲達(dá)帕胺和抗-醛固酮?jiǎng)?duì)心室復(fù)極化、QT間隔和螺旋形線腳的基礎(chǔ)機(jī)理
的作用
權(quán)利要求
1.包含二氫吲哚和抗-醛固酮?jiǎng)┑穆?lián)合治療用于治療受試者的病癥的應(yīng)用，所述病癥選自蛋白尿、白蛋白尿、鈉滯留、低鉀血癥、高鉀血癥、高尿酸血癥、血脂異常和高血糖癥。
2.包含二氫吲哚和抗-醛固酮?jiǎng)┑穆?lián)合治療用于治療或預(yù)防受試者的病癥的應(yīng)用，所述病癥選自蛋白尿、白蛋白尿、鈉滯留、低鉀血癥、高鉀血癥、高尿酸血癥、血脂異常和高血糖癥，所述應(yīng)用包括a)提供受試者，其患有選自蛋白尿、白蛋白尿、鈉滯留、低鉀血癥、高鉀血癥、高尿酸血癥、血脂異常和高血糖癥的病癥，或處于所述病癥的風(fēng)險(xiǎn)中；b)提供所述包含二氫吲哚和抗-醛固酮?jiǎng)┑穆?lián)合治療；和c)測(cè)量與選自蛋白尿、白蛋白尿、鈉滯留、低鉀血癥、高鉀血癥、高尿酸血癥、血脂異常和高血糖癥的病癥有關(guān)的益處。
3.包含二氫吲哚和抗-醛固酮?jiǎng)┑穆?lián)合治療用于治療受試者的疾病的應(yīng)用，所述疾病選自受損的胰島素信號(hào)傳導(dǎo)、糖尿病、I型糖尿病、II型糖尿病、妊娠糖尿病、代謝綜合征、 代謝綜合征x、x綜合征、胰島素抵抗綜合征、Reaven氏綜合征、CHAOS、營(yíng)養(yǎng)不良-相關(guān)的糖尿病、糖尿病腎病、腎病、腎小球疾病、肝病、腎病、膜性腎小球腎炎、嚴(yán)重的心力衰竭、腎病綜合征、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、肺出血腎炎綜合征、IgA腎病、奧爾波特綜合征、急性鏈球菌感染后腎小球腎炎(PSGN)、細(xì)菌性心內(nèi)膜炎、HIV-誘發(fā)的腎病、腎小球硬化癥、局灶性節(jié)段性腎小球硬化癥(FSGQ、膜性腎病(膜性腎小球病)、肥胖、輕微改變型腎病(MCD)、心力衰竭、高血壓、肝功能衰竭、急性腎衰竭、慢性腎病、充血性心力衰竭、蛋白尿腎病、糖尿病腎病、腎小球腎炎、淀粉樣變性和藥物誘發(fā)的腎病。
4.包含二氫吲哚和抗-醛固酮?jiǎng)┑穆?lián)合治療用于促進(jìn)受試者的狀態(tài)的應(yīng)用，所述狀態(tài)選自血清鉀水平的體內(nèi)穩(wěn)態(tài)、血清尿酸水平的體內(nèi)穩(wěn)態(tài)、正常的心室節(jié)律、和正常的QT間隔。
5.包含二氫吲哚和抗-醛固酮?jiǎng)┑慕M合物。
6.如權(quán)利要求5所述的組合物或如權(quán)利要求1、2、3或4所述的應(yīng)用，其中所述二氫吲哚是吲達(dá)帕胺。
7.如權(quán)利要求1、2、3或4所述的應(yīng)用或如權(quán)利要求5所述的組合物，其中所述抗-醛固酮?jiǎng)┻x自醛固酮受體阻滯劑和醛固酮合成抑制劑。
8.如權(quán)利要求7所述的組合物或應(yīng)用，其中所述醛固酮受體阻滯劑選自螺內(nèi)酯和依普利酮。
9.如權(quán)利要求1、2、3或4所述的應(yīng)用或如權(quán)利要求5所述的組合物，其中所述二氫吲哚和所述抗-醛固酮?jiǎng)┡渲瞥捎糜谠趩我贿f送媒介物中同時(shí)施用。
10.如權(quán)利要求9所述的組合物或應(yīng)用，其中所述單一遞送媒介物配制成用于口服給藥。
11.如權(quán)利要求1、2、3或4所述的應(yīng)用，其中通過(guò)超過(guò)一種遞送媒介物，提供所述的聯(lián)合治療。
12.如權(quán)利要求5所述的組合物或如權(quán)利要求所述的1、2、3或4的聯(lián)合治療，另外包含具有選自下述功能的藥劑預(yù)防或減輕蛋白尿、促進(jìn)尿鈉增多、以及預(yù)防或減輕高血壓。
13.如權(quán)利要求12所述的組合物或應(yīng)用，其中所述藥劑選自血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑、抗腎素劑、內(nèi)皮縮血管肽拮抗劑、鈣通道阻滯劑、β阻滯劑、一氧化氮供體、神經(jīng)節(jié)阻滯齊IJ、α -甲基多巴、α 2阻滯劑和抗炎劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及用于治療蛋白尿和/或高血壓(例如，由原發(fā)性腎病(例如，局灶性節(jié)段性腎小球硬化癥、腎小球疾病)引起的或繼發(fā)于其它病癥(例如，糖尿病、糖尿病腎病、肝病)的蛋白尿和/或高血壓)的方法、組合物和試劑盒。具體地，本發(fā)明涉及包含聯(lián)合治療的方法，其中與抗-醛固酮?jiǎng)?例如，螺內(nèi)酯和/或依普利酮)聯(lián)合施用二氫吲哚(例如，吲達(dá)帕胺)。
文檔編號(hào)A61P13/00GK102421433SQ201080018970
公開(kāi)日2012年4月18日 申請(qǐng)日期2010年3月26日 優(yōu)先權(quán)日2009年3月26日
發(fā)明者阿賈伊·古普塔 申請(qǐng)人:阿賈伊·古普塔