專利名稱：瑞舒伐他汀和阿托伐他汀衍生物的制作方法
瑞舒伐他汀和阿托伐他汀衍生物本發(fā)明涉及新型瑞舒伐他汀和阿托伐他汀鄰位羥基內(nèi)醚衍生物。EP 0521471首次公開(kāi)了為744-(4-氟苯基)-6-(1-甲基乙基)-2-(甲基-甲基磺?；?氨基)-嘧啶-5-基]_3，5- 二羥基-庚-6-烯酸的瑞舒伐他汀及其在抑制膽固醇的生物合成中的用途。瑞舒伐他汀是有效的HMG-CoA酶抑制劑。US 4，681，893首次公開(kāi)作為內(nèi)酯的反式-6-[2-(3_或4-甲酰胺基-取代的吡咯-1-基)烷基]-4-羥基吡喃-2-酮化合物。該文獻(xiàn)還公開(kāi)了其相應(yīng)的開(kāi)環(huán)酸等同物，即具有與HMG-CoA抑制劑類似活性的阿托伐他汀及其類似物。然而，內(nèi)酯化合物顯然不具有其自身的固有活性。相應(yīng)的開(kāi)環(huán)酸等同物由于其HMG-CoA活性而用作膽固醇生物合成抑制劑。US 4，681，893還公開(kāi)了制備這類化合物的多種方法。EP 0409281首次公開(kāi)了反式-5-(4-氟苯基)-2-(1-甲基乙基)-N，4-二苯基-l-[2-四氫-4-羥基-6-氧基-2H-吡喃-2-基)乙基]-IH-吡咯-3-甲酰胺的R型開(kāi)環(huán)酸的阿托伐他汀及其在抑制膽固醇的生物合成中的用途。外消旋形式及其[R-On R*)] 異構(gòu)體形式的阿托伐他汀均為有效的HMG-CoA酶抑制劑。Clin Invest Med, Volume 24, No 5，p258_72，2001 (Baker 禾口 Tamopolsky)公開(kāi)了當(dāng)具有開(kāi)放式醇酸構(gòu)象的他汀類藥物有活性時(shí)，內(nèi)酯閉環(huán)類似物為惰性的。在堿性PH下肝水解開(kāi)環(huán)(decyclises)并因此通過(guò)活性開(kāi)環(huán)種的形成而體內(nèi)活化內(nèi)酯前藥洛伐他汀和辛伐他汀。然而，這類化合物具有的問(wèn)題是大量的第一通路代謝導(dǎo)致生成的開(kāi)環(huán)他汀類的迅
速清除。類似地，Trendsin Pharmacological Sciences，第 19 卷，第 1 期，1998 年 1 月 1 日，第沈-37頁(yè)公開(kāi)了必須將惰性內(nèi)酯代謝為其相應(yīng)的開(kāi)放式醇酸形式從而抑制HMG-CoA 還原酶。內(nèi)酯形式以及開(kāi)環(huán)活性形式可能遭受持續(xù)期間的穩(wěn)定性問(wèn)題。這代表在制備活性成分的過(guò)程中或在藥房中長(zhǎng)期儲(chǔ)存所述活性成分的過(guò)程中的重要問(wèn)題。例如，在脫水反應(yīng)中可能發(fā)生羥基的損失。生成的分解產(chǎn)物可具有與內(nèi)酯羰基共軛的雙鍵并且這將傾向有利于可能的分解產(chǎn)物。同樣地，在開(kāi)環(huán)形式中，可能的分解產(chǎn)物中的一種還能具有與酸羰基共軛的雙鍵。因此，本發(fā)明的目的是提供具有藥物活性的新型瑞舒伐他汀和阿托伐他汀鄰位羥基內(nèi)醚衍生物。目的還在于提供具有改善的穩(wěn)定性的化合物。理想地，化合物具有延長(zhǎng)的保質(zhì)期。本發(fā)明的目的是提供通過(guò)容易工業(yè)規(guī)?；暮铣煞椒苤苽涞幕衔?。本發(fā)明的目的還在于提供能經(jīng)濟(jì)和可靠制備的化合物。目的還在于提供具有良好的溶解度和/或生物利用度的化合物。本發(fā)明提供了實(shí)現(xiàn)一個(gè)或多個(gè)上述目的的化合物。根據(jù)一方面，本發(fā)明提供了通式I的化合物及其藥物可接受的鹽和溶劑化物
權(quán)利要求
1.通式I的化合物及其藥物可接受的鹽和溶劑化物
2.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中A為
3.如權(quán)利要求2所述的化合物，其中Rla為CV6烷基。
4.如權(quán)利要求3或4所述的化合物，其中R2a為-S(O)2R9a，其中R9a為C^6烷基。
5.如權(quán)利要求2至4中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中R3a為氫或CV6烷基。
6.如權(quán)利要求2至5中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中R4a為任意取代的芳基。
7.如權(quán)利要求2至6中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中滬為異丙基，鏟為-S(O)2Me, 鏟為甲基以及R4a為4-氟苯基。
8.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中A為
9.如權(quán)利要求8所述的化合物，其中Rlb為CV6烷基。
10.如權(quán)利要求8或9所述的化合物，其中R2b為-CONR9bRltlb,其中R9b為H且Rlob為芳基。
11.如權(quán)利要求8至10中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中R3b為芳基。
12.如權(quán)利要求8至11中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中R4b為任意取代的芳基。
13.如權(quán)利要求8至12中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中儼為異丙基，R2b 為-CONHPh，R3b為苯基以及R4b為4-氟苯基。
14.如前述權(quán)利要求中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中R5選自包含氫、CV6烷基、芳基、C1^6烷基芳基、CV6烷?；蓟㈦s芳基、C1^6烷?；s芳基和Cp6烷基雜芳基的基團(tuán)。
15.如權(quán)利要求14所述的化合物，其中R5為氫。
16.如權(quán)利要求14所述的化合物，其中R5選自包含-C1烷基-Ph、-C2烷基-Ph、-C3烷基-Ph和-C4烷基-Ph的基團(tuán)。
17.如權(quán)利要求16所述的化合物，其中R5為芐基。
18.如權(quán)利要求14所述的化合物，其中R5為Cp6烷?；拎ぁ?br> 19.如權(quán)利要求18所述的化合物，其中R5為3-甲酰氧基吡啶。
20.如前述權(quán)利要求中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中R6選自包含氫、Cp6烷基、CV6 鹵代烷基、c2-6烯基、c3_6環(huán)烷基、芳基、C1^6烷基芳基、雜芳基和Ch6烷基雜芳基的基團(tuán)。
21.如權(quán)利要求20所述的化合物，其中R6選自包含CV6烷基、Cp6鹵代烷基和C2_6烯基的基團(tuán)。
22.如權(quán)利要求21所述的化合物，其中R6選自包含甲基、乙基、丙基、丁基、氯甲基、氯乙基、氯丙基、氯丁基和丙烯基的基團(tuán)。
23.如權(quán)利要求20所述的化合物，其中R6為任意取代的芳基。
24.如權(quán)利要求23所述的化合物，其中R6選自包含Cp6烷氧基取代的苯基和鹵素取代的苯基的基團(tuán)。
25.如權(quán)利要求23所述的化合物，其中R6選自包含2，4，6-三氟苯基和2，4-二甲氧基苯基的基團(tuán)。
26.如權(quán)利要求20所述的化合物，其中R6選自包含Cp6烷基、C3_6環(huán)烷基、C2_6烯基和芳基的基團(tuán)。
27.如權(quán)利要求沈所述的化合物，其中R6選自包含甲基、乙基、丙基、丁基、環(huán)己基和烯丙基的基團(tuán)。
28.如權(quán)利要求1至13中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中R5為氫且R6為任意取代的芳基。
29.如權(quán)利要求1至13中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中R5為任意取代的芐基且R6 為任意取代的Cp6烷基、任意取代的C2_6烯基或Cp6鹵代烷基。
30.如權(quán)利要求1至13中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中R5為Cp6烷酰基雜芳基且 R6為任意取代的Cp6烷基。
31.如權(quán)利要求1至13中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中R5為氫且R6為Cp6烷基、 C3_6環(huán)烷基或任意取代的芳基。
32.如前述權(quán)利要求中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中R7為H且R8為H。
33.如前述權(quán)利要求中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中Ra為H，Rb為H且m= 0、n = 1以及o = 0。
34.如權(quán)利要求1至32中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中各個(gè)Ra為H，各個(gè)Rb為H 且m = 2、n = 0 以及 o = 0。
35.如權(quán)利要求1所述的化合物，其具有的結(jié)構(gòu)選自
全文摘要
本發(fā)明涉及新型瑞舒伐他汀和阿托伐他汀類似物的發(fā)現(xiàn)。
文檔編號(hào)A61K31/40GK102387800SQ201080016152
公開(kāi)日2012年3月21日 申請(qǐng)日期2010年3月10日 優(yōu)先權(quán)日2009年3月10日
發(fā)明者因德?tīng)枴ぐ湍防? 彼得·杰克遜, 德里克·琳達(dá)賽, 斯蒂芬·欣德利 申請(qǐng)人:萊德克斯制藥有限公司