專利名稱：p38 MAP激酶抑制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及作為P38促分裂原活化蛋白激酶抑制劑(本文稱為p38 MAP激酶抑制劑)特別是其α和Y激酶亞型抑制劑的化合物，，以及其在治療中(包括在藥物組合物中)的用途，特別是在治療炎性疾病包括肺部炎性疾病例如COPD中的用途。
背景技術(shù)：
已鑒定四種p38 MAPK同工型(分別為α、β、γ和δ )，每種表現(xiàn)出組織特異性表達(dá)模式。P38 MAPK α和β同工型遍在表達(dá)于全身并存在于許多不同的細(xì)胞類型中。一些已知的小分子p38 MAI3K抑制劑抑制p38 MAPK α和β同工型。由于這些同工型的遍在表達(dá)模式和化合物的脫靶效應(yīng)，因此早期的化合物具有高毒性。最近的抑制劑經(jīng)過改進(jìn)而對p38 MAPK α和β同工型具有高度選擇性和更大安全限度(safety margin)。對p38 MAPKy和δ同工型的了解較少。這些同工型在特定組織/細(xì)胞中表達(dá) (與ρ38α和ρ38β同工型不同)。p38 MAPK-δ同工型更多地表達(dá)于胰腺、睪丸、肺、小腸和腎。還大量存在于巨噬細(xì)胞中(Smith, S. J. (2006)Br. J. Pharmacol. 149 :393-404)并在嗜中性粒細(xì)胞、CD4+T細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞中可檢測到(www, genecard. org, Karin，K. (1999) J. Immunol.) 0對p38 MAPKy的表達(dá)知之甚少，但其更多地表達(dá)于腦、骨骼肌和心臟，以及淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞(www, genecard. org)。目前還未獲得p38 MAPK- γ和-δ的選擇性小分子抑制劑，但已知現(xiàn)有化合物 BIRB 796具有泛-同工型抑制活性。與抑制p38 MAPK α所需的濃度相比，觀察到ρ38 γ和 ρ38 δ 的抑制需要更高濃度的該化合物(Kuma, Y. (2005) J. Biol. Chem. 280 :19472-19479)。 BIRB 796也減少上游激酶MKK6或MKK4對p38 MAPK或JNK的磷酸化。Kuma討論了以下可能性，即由抑制劑結(jié)合到MAPK引起的構(gòu)象變化可影響其針對上游激活劑的磷酸化位點(diǎn)和?？课稽c(diǎn)的結(jié)構(gòu)，從而減少P38 MAPK或JNK的磷酸化。p38 MAP激酶被認(rèn)為在許多參與啟動和維持人疾病的慢性、持續(xù)性炎癥例如嚴(yán)重哮喘和COPD的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑中起關(guān)鍵作用。現(xiàn)有大量文獻(xiàn)證明，p38 MAP激酶由一系列促炎細(xì)胞因子激活且其激活導(dǎo)致另外的促炎細(xì)胞因子的募集和釋放。事實上，一些臨床研究的數(shù)據(jù)表明，在用P38 MAP激酶抑制劑治療期間，患者疾病活性發(fā)生了有益變化。例如 Smith, S. J. (2006) Br. J. Pharmacol. 149 :393-404 描述了 p38 MAP 激酶抑制劑對 TNF α (而非IL-8)從人PBMC釋放的抑制作用。提出了 p38 MAP激酶抑制劑在治療慢性阻塞性肺部疾病(COPD)中的用途。已證明靶向p38 MAPK α / β的小分子抑制劑有效降低獲自COPD患者(通常對皮質(zhì)類固醇不敏感)的細(xì)胞和組織(Smith, S.J. (2006) Br. J. Pharmacol. 149 393-404)以及體內(nèi)動物模型(Underwood, D. C 等(2000)279 :895-902 ；Nath, P 等(2006) Eur.J.Pharmacol. 544 :160-167 ；Medicherla S 等(2008)J.Pharm. Exp. Ther. 324 921-929)的各種炎癥參數(shù)。Irusen及其同事也提出ρ38ΜΑΡΚα/β可能通過降低細(xì)胞核內(nèi)糖皮質(zhì)類固醇受體(GR)的結(jié)合親和力參與皮質(zhì)類固醇不敏感性(Irusen，E等， (2002) J. Allergy Clin. Immunol.，109 :649-657)。Lee 等 Q005) Current Med. Chem. 12, 2979-2994 描述了使用一系列包括 AMG548、BIRB 796、VX702、SCI0469 和 SCI0323 的 p38MAP激酶抑制劑的臨床經(jīng)驗。

有報道指出，COPD是一種其中潛在炎癥基本上抵抗吸入皮質(zhì)類固醇抗炎作用的病癥。因此，治療COPD的有效策略最好是開發(fā)一種介入物(intervention)，其既具有內(nèi)在抗炎作用而且還能增加COPD患者肺組織對吸入皮質(zhì)類固醇的敏感性。最近Mercado等發(fā)表的 Q007) American Thoracic Society Abstract A56)證明 ρ38γ 沉默具有恢復(fù)對皮質(zhì)類固醇敏感性的潛能。因此p38 MAP激酶抑制劑用于治療COPD和嚴(yán)重哮喘的用途可具有“雙尖”益處。大量的證據(jù)充分表明呼吸道病毒感染在啟動哮喘和/或COPD患者惡化 (exacerbations)方面的作用。惡化需要增加治療強(qiáng)度以重建疾病癥狀學(xué)控制。如果嚴(yán)重， 惡化可導(dǎo)致住院治療或，在最極端的情況，導(dǎo)致患者死亡。通常與惡化相關(guān)聯(lián)的病毒包括鼻病毒、流感和呼吸道合胞病毒。已知細(xì)胞對這些病毒的應(yīng)答包括ICAMl (細(xì)胞間粘著分子1) 的上調(diào)和細(xì)胞因子的釋放以及病毒顆粒的復(fù)制。已有一些關(guān)于p38 MAP激酶抑制劑對這些病毒應(yīng)答作用的研究并且一些報道表明，可用p38 MAP激酶抑制劑檢測保護(hù)作用。特別地， 一些報道表明可在體外用已知化合物SB203580抑制病毒誘導(dǎo)的IL-8的釋放。值得注意的是，在臨床前體內(nèi)模型中評估藥劑降低鼻病毒誘導(dǎo)的炎癥和病毒復(fù)制的功效仍是重大挑戰(zhàn)。然而，存在已充分建立的體內(nèi)小鼠流感模型和豚鼠副流感模型。使用p38 MAP激酶抑制劑治療人慢性炎性疾病的主要障礙為患者身上觀察到的毒性。這已足夠嚴(yán)重，從而導(dǎo)致許多取得進(jìn)步的化合物退出臨床開發(fā)，包括上述具體提到的那些化合物。仍有必要鑒定和開發(fā)治療上用作P38 MAP激酶抑制劑的新型化合物，其具有提高的治療潛能，特別地在適宜治療劑量下更有效、作用時間更長和/或毒性更小。本發(fā)明的目標(biāo)是提供一種抑制例如具有某些亞型特異性的P38 MAP激酶的化合物，其顯示良好的抗炎潛能。發(fā)明概述本發(fā)明提供了一種式(1)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物，包括其所有立體異構(gòu)體和互變異構(gòu)體
權(quán)利要求
1.式(1)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，包括所有其立體異構(gòu)體和互變異構(gòu)體
2.一種藥物組合物，所述藥物組合物包含權(quán)利要求1的化合物聯(lián)合一種或多種藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體。
3.用作藥物的權(quán)利要求1的式(1)化合物。
4.用于治療或預(yù)防患者慢性呼吸系統(tǒng)疾病惡化的權(quán)利要求1的式(1)化合物或權(quán)利要求2的組合物，所述呼吸系統(tǒng)疾病例如COPD (包括慢性支氣管炎和肺氣腫)、哮喘、兒童哮喘、囊性纖維化、肉樣瘤病、特發(fā)性肺纖維化。
5.用于治療或預(yù)防以下病癥、抑制腫瘤生長和轉(zhuǎn)移的權(quán)利要求1的式(1)化合物或權(quán)利要求2的組合物，所述病癥選自COPD(包括慢性支氣管炎和肺氣腫)、哮喘、兒童哮喘、囊性纖維化、肉樣瘤病、特發(fā)性肺纖維化、過敏性鼻炎、鼻炎、鼻竇炎、過敏性結(jié)膜炎、結(jié)膜炎、 過敏性皮炎、接觸性皮炎、牛皮癬、潰瘍性結(jié)腸炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎或骨關(guān)節(jié)炎繼發(fā)性炎癥關(guān)節(jié)、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、胰腺炎、惡病質(zhì)；所述腫瘤包括非小細(xì)胞肺癌、乳腺癌、胃癌、結(jié)腸直腸癌和惡性黑色素瘤。
6.權(quán)利要求1的式(1)化合物或權(quán)利要求2的組合物在制備用于治療或預(yù)防以下病癥、抑制腫瘤生長和轉(zhuǎn)移的藥物中的用途，所述病癥選自COPD(包括慢性支氣管炎和肺氣腫)、哮喘、兒童哮喘、囊性纖維化、肉樣瘤病、特發(fā)性肺纖維化、過敏性鼻炎、鼻炎、鼻竇炎、 肺高血壓、過敏性結(jié)膜炎、結(jié)膜炎、過敏性皮炎、接觸性皮炎、牛皮癬、潰瘍性結(jié)腸炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎或骨關(guān)節(jié)炎繼發(fā)性炎癥關(guān)節(jié)、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、胰腺炎、惡病質(zhì)；所述腫瘤包括非小細(xì)胞肺癌、乳腺癌、胃癌、結(jié)腸直腸癌和惡性黑色素瘤。
7.一種治療病癥、抑制腫瘤生長和轉(zhuǎn)移的方法，所述病癥選自COPD (包括慢性支氣管炎和肺氣腫)、哮喘、兒童哮喘、囊性纖維化、肉樣瘤病、特發(fā)性肺纖維化、過敏性鼻炎、鼻炎、 鼻竇炎、過敏性結(jié)膜炎、結(jié)膜炎、過敏性皮炎、接觸性皮炎、牛皮癬、潰瘍性結(jié)腸炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎或骨關(guān)節(jié)炎繼發(fā)性炎癥關(guān)節(jié)、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、胰腺炎、惡病質(zhì)；所述腫瘤包括非小細(xì)胞肺癌、乳腺癌、胃癌、結(jié)腸直腸癌和惡性黑色素瘤，所述方法包括給予受試者有效量的權(quán)利要求1的式(1)化合物或權(quán)利要求2的藥物組合物。
8.權(quán)利要求1的式(1)化合物或權(quán)利要求2的組合物，其用于治療或預(yù)防患有慢性病癥例如充血性心力衰竭、糖尿病、癌癥的患者或免疫抑制患者例如器官移植后患者的呼吸道病毒感染。
9.權(quán)利要求1的式(1)化合物或權(quán)利要求2的組合物聯(lián)合抗病毒治療例如扎那米韋或奧塞米韋(例如磷酸奧塞米韋)，用于治療或預(yù)防患有慢性病癥例如充血性心力衰竭、糖尿病、癌癥的患者或免疫抑制患者例如器官移植后患者的呼吸道病毒感染。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，包括所有立體異構(gòu)體和互變異構(gòu)體，其為p38促分裂原活化蛋白激酶抑制劑(本文稱作p38 MAP激酶抑制劑)，特別是其α和γ激酶亞型，以及其在治療中包括在藥物組合物中的用途，特別在治療炎性疾病包括肺部炎性疾病例如COPD中的用途。
文檔編號A61P29/00GK102395575SQ201080015800
公開日2012年3月28日 申請日期2010年4月1日 優(yōu)先權(quán)日2009年4月3日
發(fā)明者C·E·沙倫, J·G·威廉斯, J·金-昂德伍德, P·J·默里, P·斯特隆, S·奧尼安斯, W·G·拉佩波特, 伊藤一洋 申請人:瑞斯比維特有限公司