專利名稱：制備藥物高細(xì)度顆粒的裝置和方法，以及用于在微反應(yīng)器中涂覆這樣的顆粒的裝置和方法
制備藥物高細(xì)度顆粒的裝置和方法，以及用于在微反應(yīng)器中涂覆這樣的顆粒的裝置和方法本發(fā)明涉及生物可相容的藥物活性成分，其制備方法以及為此所需要的設(shè)備。在專利申請US 2003 0206959，US 5314506，US 6558435，US7041144, DE 102 14 031，DE 10 2005 017 777，DE 10 2005 053 862，DE 10 2005 011 786，DE 196 17 085 中描述了一系列難溶于水的藥物活性成分和方法，根據(jù)這些方法可以使活性成分成納米級形式，以便提高其生物相容性。本發(fā)明的目的是制備還更小的顆粒的可能性。本發(fā)明的方法涉及制備上文那里所描述的并特別提及的活性成分，但是并不限于此，而是也可用于所有其它難溶于水中的藥物活性成分。根據(jù)本發(fā)明該目的通過將活性成分的溶劑-非溶劑沉淀結(jié)合溶劑在表面改性劑的存在下的原位噴霧蒸發(fā)的組合來實現(xiàn)。為此將藥物活性成分首先溶解于水可混合的有機(jī)溶劑如乙醇中并在溶液中另外溶解表面改性劑。將所述溶液借助泵經(jīng)由管線在提高的壓力下通過噴嘴噴入沉淀反應(yīng)器中，所述提高的壓力為直至超過lbar，更好的是直至超過10巴，還更好的是直至超過50巴。所述沉淀反應(yīng)器的噴嘴在此同時用作壓力保持閥。輸入用管線是可從外部加熱的，通過電阻加熱或者通過熱浴加熱，更有利的是借助螺旋形的輸入管線。首先借助第二個泵通過管線同樣在提高的壓力下類似地將非溶劑優(yōu)選水，經(jīng)由第二噴嘴噴入沉淀反應(yīng)器中。該輸入用管線也是可從外部加熱的，通過電阻加熱或者通過熱浴加熱，更有利的是借助螺旋形的輸入管線。沉淀反應(yīng)器是微反應(yīng)器，其優(yōu)選如在EP 1165224中所述的那樣構(gòu)造。優(yōu)選使用氮?dú)庾鳛闅怏w。通過活性成分-液體噴射流與水噴射流碰撞導(dǎo)致非溶劑-沉淀和細(xì)霧的形成。以此方式使所述溶劑從溶劑-非溶劑-混合物中實際上與沉淀同步地蒸發(fā)。為此并不重要的是溶劑-非溶劑混合物的溫度高于溶劑的蒸發(fā)溫度。由于在噴嘴之前液體的高動壓頭，由此得到的碰撞用的液體噴射流的高噴射速度以及由此得到的霧滴的細(xì)度，以及通過至少一種液體噴射流的提高的溫度和用空氣、溫?zé)峥諝?、熱空氣或更好地任選地經(jīng)預(yù)熱的惰性氣體如氮?dú)馔竾姷姆磻?yīng)器導(dǎo)致溶劑非?？焖俚恼舭l(fā)并由此形成非常小的經(jīng)涂覆的活性成分顆粒。由此可以將作為細(xì)的經(jīng)加熱的由溶劑構(gòu)成的液體噴射流的溶液在氣體氣氛中與至少一種第二經(jīng)加熱的由水構(gòu)成的液體噴射流碰撞。液體噴射流的速度通常在壓力超過50巴時為超過Im/秒，甚至超過50m/秒。在至少兩個噴射流的碰撞點導(dǎo)致非?？焖俚娜軇?非溶劑沉淀。通過快速混合導(dǎo)致高度過飽和以及高含量的晶核，其隨后僅還可以少量生長，因為僅還提供少量溶解的活性成分的混合量。根據(jù)所描述的方法沒有發(fā)生Ostwald-熟化(其中較小的顆粒部分由于生成較大顆粒而消失)，因為對此重要的沉淀的顆粒在溶劑-非溶劑混合物中的殘余溶解性通過溶劑部分從溶劑-非溶劑混合物的原位蒸發(fā)而在顆粒沉淀后已經(jīng)在極短的時間內(nèi)被消除。在擴(kuò)展的實施方式中在溶劑中僅適度溶解的藥物活性成分可以制備為分散體并且在輸入之前加熱到直至溶解。在此所述溶解也可以這樣進(jìn)行，使得在輸入反應(yīng)器期間通過加熱管將溶劑溫度在壓力下從室溫升高到溶劑的沸點。以此方式可以縮短熱敏性活性成分的加熱時間。有利的是，碰撞點位于移動的氣流中。所述碰撞點有利地位于在流動的氣體的方向上拓寬通道中。特別是在提高的壓力下用于形成液體噴射流導(dǎo)致形成非常小的霧狀溶膠滴，由此由于其大的表面至少較輕的揮發(fā)性溶劑部分非?？斓卣舭l(fā)，而藥物活性成分或者以分散體或者取決于液體和氣體的溫度及其通量，類似于在噴霧干燥中那樣產(chǎn)生為粉末。除了用于溶劑和非溶劑的輸入管線以外還有利地將氣流和微反應(yīng)器加熱。這樣選擇溫度，使得藥物產(chǎn)品不被熱損害。根據(jù)本方法可達(dá)到的最小粒度顯著小于根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)可達(dá)到的粒度。作為溶劑特別適合的是乙醇或丙酮。但是也可以考慮其它輕質(zhì)揮發(fā)性水可混合的溶劑如甲醇、異丙醇或四氫呋喃。特別適合的反應(yīng)器，例如在DE 10 2005 048 201中所述。但是也可考慮其它〃自
由噴射反應(yīng)器"，其中自由液體噴射流在氣體室中碰撞?？赡艿模遣惶欣耐ǔＪ?，所述噴射流不直接碰撞，而是在氣體透噴室中通過向室壁撞擊以及由此產(chǎn)生的漩渦混合。作為氣體可考慮所有的氣態(tài)成分，特別是惰性氣體，然而還有干燥空氣、氮?dú)饣蚨趸肌?br>
圖1展示了根據(jù)本發(fā)明的裝置的構(gòu)造1 待引導(dǎo)的氣體，2 水浴，3 儲存容器溶劑，4 輸入管線，5 泵，6 過濾器，7 反應(yīng)器，8 收集容器，9 儲存容器抗溶劑
實施例實施例1將活性物質(zhì)甲磺吡脲與聚合物Eudragit SlOO 一起溶于甲醇中，從而獲得ang/ml 的總濃度和聚合物活性成分的比例為200比1。為了制備納米顆粒，將氮?dú)饬鞑僮鲏毫φ{(diào)節(jié)為0. 1巴，將含活性成分和聚合物的甲醇的流動速度調(diào)節(jié)到0.5，2.5和lOml/min，用作抗溶劑的水的流動速度為lOml/min。高活性成分負(fù)載效率(92. 0,97.6% )可以通過將聚合物活性成分的比例調(diào)節(jié)到200而達(dá)到，并且選擇抗溶劑/溶劑的流動速度比例大于5。實施例2如在實施例1中所述的那樣制備納米顆粒，然而使用達(dá)那唑作為活性成分，羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯(HydroxypropylMethylcellulos印htalat)作為聚合物并且丙酮作為溶劑。直至100%的高活性成分負(fù)載效率可以通過將聚合物活性成分的比例選擇為20而達(dá)到，該選擇不依賴于抗溶劑/溶劑流動速度比例。實施例3
如在實施例1中所述的那樣制備納米顆粒，然而聚合物活性成分的比例為200， 溫度為40，60，80和1001，使用0. 1和1巴的氮?dú)獠僮鲏毫?。可以觀察到，溫度或壓力的提高導(dǎo)致納米顆粒變大。該參數(shù)的變化使得制備在205至756nm的大小范圍的納米顆粒成為可能。實施例4如在實施例2中所述的那樣制備納米顆粒，其中在不同的溫度40，60，80和100°C 下并且在0. 1和1巴的氮?dú)獠僮鲏毫ο率褂镁酆衔锘钚猿煞直壤秊?0?？梢杂^察到，溫度或壓力的提高導(dǎo)致納米顆粒變大。該參數(shù)的變化使得制備在30至275nm的大小范圍的納米顆粒成為可能。實施例5如在實施例1中所述的那樣制備納米顆粒，在甲醇、丙酮或四氫呋喃中不同的固體總濃度為2，3，5和8mg/ml情況下，使用聚合物活性成分的比例為200?？梢杂^察到，固體總含量的提高導(dǎo)致納米顆粒變大。使用不同的溶劑使平均直徑以如下順序MeOH > THF >丙酮變大。該參數(shù)的變化使得制備在70至300nm的大小范圍的納米顆粒成為可能。實施例6如在實施例2中所述的那樣制備納米顆粒，其中在丙酮乙醇50 50 (w/w)混合物或者乙醇水90 5 (w/w)混合物中不同的固體總濃度為3，5和8mg/ml的情況下，使用的聚合物活性成分的比例為50。可以觀察到，固體總含量的提高導(dǎo)致納米顆粒變大。使用不同的溶劑混合物使平均直徑以如下順序KOH 水>丙酮KOH變大。該參數(shù)的變化使得制備在38至325nm的大小范圍的納米顆粒成為可能。
權(quán)利要求
1.具有低粒度的藥物活性成分顆粒，其特征在于，所述藥物活性成分顆粒通過如下來制備-將藥物活性成分顆粒溶解在水可混合的溶劑中，-將如此制備的分散體借助泵在提高的壓力下通過輸送管線進(jìn)行輸送，所述輸送管線末端具有壓力保持功能的噴嘴，-通過將分散體輸送管線加熱到高于溶劑在常壓下的沸點的溫度而將所述分散的活性成分顆粒溶解，-使所述活性成分溶液穿過沉淀-噴霧反應(yīng)器的噴嘴，-使所述活性成分溶液的液體噴射流與通過另一個沉淀-噴霧反應(yīng)器的噴嘴所形成的液體噴射流碰撞，其中后者由水構(gòu)成或者是任選包含生物相容性內(nèi)含物質(zhì)的水溶液，所述生物相容性內(nèi)含物質(zhì)起到對在沉淀時產(chǎn)生的細(xì)顆粒的表面改性作用，-借助氣體輸入來自由吹掃沉淀室或者至少部分地蒸發(fā)碰撞室中的溶劑和水而將氣體室保持在液體噴射流的碰撞點，其是通過在穿過各個噴嘴之后的壓力降或者通過在應(yīng)用自由噴射反應(yīng)器，即應(yīng)用具有足夠大的碰撞室的反應(yīng)器的情況下，借助重力除去所產(chǎn)生的分散體霧來進(jìn)行的，-通過在氣體氣氛中的“碰撞射流”形式的混合進(jìn)行極快速的混合，混合時間少于100 毫秒，優(yōu)選少于1毫秒，-通過在碰撞點以及在氣體氣氛中液體噴射流的盤狀混合區(qū)的非?？焖俚慕?jīng)控制擴(kuò)散的溶劑-非溶劑沉淀，產(chǎn)生納米顆粒晶核。
2.根據(jù)前述權(quán)利要求的藥物活性成分顆粒，其特征在于，分散體-輸送管線具有額外的由泵輸送的用于純?nèi)軇┑娜肟?，其中所述溶劑同樣具有高于溶劑在常壓下的沸點的溫度，并且該溫度高于分散體輸送管線的溫度并由此導(dǎo)致在所輸送的分散體中剩余的還未溶解的分散的顆?？焖偃芙獠⒂纱耸够钚猿煞质軣彷^短時間。
全文摘要
本發(fā)明涉及具有小粒度的藥物活性成分顆粒，其通過溶劑-非溶劑沉淀與原位噴霧干燥混合來制備。在水可混合的溶劑中，特別是乙醇中分散藥物活性成分并且在輸入管線中在壓力下加熱到溶劑的沸點以上直至溶解。將該溶液在氣體透噴(gasdurchsp ülte)式微反應(yīng)器中作為細(xì)液體噴射流與細(xì)水噴射流碰撞，并且由此產(chǎn)生的細(xì)霧因此非?？焖俚卣舭l(fā)。首先將有機(jī)溶劑蒸發(fā)，然后蒸發(fā)水。所述水可以包含表面改性劑。
文檔編號A61K31/00GK102316853SQ201080007323
公開日2012年1月11日 申請日期2010年2月11日 優(yōu)先權(quán)日2009年2月11日
發(fā)明者A·E·圖爾利, B·潘斯, B·鮑姆斯圖穆勒, P·朗古斯 申請人:Mjr噴氣醫(yī)藥有限公司