專利名稱：前神經(jīng)原性化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明一般涉及能夠促進(jìn)神經(jīng)發(fā)生和/或減少神經(jīng)元細(xì)胞死亡的前神經(jīng)原性化合物的發(fā)現(xiàn)。
背景技術(shù)：
目前，人們認(rèn)為成年脊椎動(dòng)物的腦促進(jìn)新形成神經(jīng)元的產(chǎn)生和功能耦合(Goldman 和 Nottebohm，1984 ；Paton 和 Nottebohm，1984 ；Burd 和 Nottebohm，1985)。然而，長(zhǎng)期以來(lái)， 人們認(rèn)為沒有新的神經(jīng)元可以形成于成年哺乳動(dòng)物的腦中。該信條在上個(gè)世紀(jì)60年代受到了質(zhì)疑，當(dāng)時(shí)發(fā)現(xiàn)了成年大鼠的海馬齒狀回、嗅球以及大腦皮層中的新神經(jīng)元形成的自動(dòng)射線照相術(shù)證據(jù)(Altman, 1962，1963 ；Altman和Das, 1965，1966a，b)。現(xiàn)在，人們認(rèn)為包括人類(Eriksson等，1998)在內(nèi)的所有哺乳動(dòng)物都有兩個(gè)主要的神經(jīng)干細(xì)胞儲(chǔ)庫(kù)一個(gè)定位在海馬齒狀回顆粒下區(qū)(SGZ)，另外一個(gè)在腦室下區(qū)(SVZ) (Gross，2000)。SVZ內(nèi)的神經(jīng)干細(xì)胞促進(jìn)了向上遷移以便定位嗅球的新神經(jīng)元的形成，而SGZ內(nèi)的神經(jīng)干細(xì)胞則產(chǎn)生了在齒狀回的顆粒層(表現(xiàn)出終身結(jié)構(gòu)和功能的可塑性的海馬區(qū)域)內(nèi)局部整合的神經(jīng)元。成年小鼠腦的新神經(jīng)元的形成過(guò)程可能會(huì)受到環(huán)境變量、化學(xué)變量和基因變量的影響。正如feige和他的同事所證明的當(dāng)動(dòng)物暴露在豐富的環(huán)境(Kempermarm等人， 1998)下或可以自由地運(yùn)動(dòng)(van Praag等人，1999)時(shí)，成年小鼠腦中的神經(jīng)發(fā)生就會(huì)被加強(qiáng)。最近，抗抑郁藥物顯示其可以增強(qiáng)動(dòng)物(包括人)體內(nèi)成年神經(jīng)發(fā)生的水平(khmidt ^P Duman, 2007 ；Boldrini等人，2009)。在許多基因中，報(bào)告為影響成年神經(jīng)發(fā)生的是編碼神經(jīng)元PAS域蛋白3(NPAS3)的基因，即與精神分裂癥和雙相型障礙有關(guān)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNQ 特異性轉(zhuǎn)錄因子(Kamnsasaran 等人，2003 ；Pickard 等人，2005、2006 和 2009 ； Lavedan等人，2008)。缺失兩種NPAS3基因復(fù)制的動(dòng)物會(huì)遭受成年海馬神經(jīng)發(fā)生的巨大損失，并伴隨著嚴(yán)重的行為缺失(Pieper等人，200 。因?yàn)槭軗p的產(chǎn)后神經(jīng)發(fā)生會(huì)誘發(fā)不利的表型缺失，因此預(yù)測(cè)前神經(jīng)原性化合物應(yīng)該表現(xiàn)出有利的治療效果。發(fā)明概述本發(fā)明一般涉及促進(jìn)哺乳類動(dòng)物腦中現(xiàn)有神經(jīng)元的產(chǎn)生或存活的化合物。簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)，我們就是指具有前神經(jīng)原性的這些化合物。在某些實(shí)施方案中，該化合物促進(jìn)產(chǎn)后哺乳動(dòng)物腦中神經(jīng)元的產(chǎn)生或存活。在實(shí)施方案中，該化合物促進(jìn)了神經(jīng)元(特別是CNS、腦、大腦和海馬飛神經(jīng)元)的存活、生長(zhǎng)、發(fā)育和/或功能。在某些實(shí)施方案中，該化合物刺激了產(chǎn)后海馬神經(jīng)發(fā)生，同時(shí)，不期望其受到理論的限制，并據(jù)信代表多種神經(jīng)精神疾病和神經(jīng)退行性疾病的治療靶，包括(但不限于)精神分裂癥、重度抑郁、雙相型障礙、正常老化、癲癇、外傷性腦損傷、創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙、帕金森病、阿爾茨海默病、唐氏綜合征、脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)、亨廷頓舞蹈癥、卒中、放射療法、慢性應(yīng)激、以及神經(jīng)活性藥物的濫用，諸如酒精、 阿片類藥物、甲基苯丙胺、苯環(huán)利定和可卡因。本發(fā)明的特征還在于包括此類化合物的組合物(例如，藥物組合物)以及制備、鑒定以及使用此類化合物的方法。其它特點(diǎn)和優(yōu)點(diǎn)在其中被描述，或從現(xiàn)有的說(shuō)明和附圖
中來(lái)看是顯而易見的。因此，一方面，特征在于用于在有相應(yīng)需要的個(gè)體中促進(jìn)產(chǎn)后哺乳動(dòng)物神經(jīng)發(fā)生的方法。該方法包括向該個(gè)體施用有效量的具有式(I)的化合物或其可藥用鹽
權(quán)利要求
1. 一種用于在有相應(yīng)需要的個(gè)體中促進(jìn)產(chǎn)后哺乳動(dòng)物神經(jīng)發(fā)生和/或減少神經(jīng)元細(xì)胞死亡的方法，該方法包括施用有效量的具有式(I)的化合物或其可藥用鹽其中
2.權(quán)利要求2的方法，其中R3選自鹵素、羥基、巰基、C1-C6烷氧基、C1-C6硫代烷氧基、 C1-C6鹵烷氧基、C1-C6硫代鹵烷氧基、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、氰基、-NHp-MKC1-C6烷基)、 N(C1-C6 烷基)2、-NHC (0) (C1-C6 烷基)和硝基。
3.權(quán)利要求3的方法，其中R3是鹵素。
4.權(quán)利要求4的方法，其中R3是溴。
5.根據(jù)權(quán)利要求2至4中任一項(xiàng)的方法，其中R1、R2和R4中的每一個(gè)是氫。
6.權(quán)利要求1的方法，其中L1是C1-C3直鏈亞烷基，其任選被1-2個(gè)獨(dú)立選擇的Re取代。
7.權(quán)利要求6的方法，其中L1是CH2。
8.權(quán)利要求1的方法，其中L2是C1-C3直鏈亞烷基，其任選被1-2個(gè)獨(dú)立選擇的Re取代。
9.權(quán)利要求8的方法，其中L2是CH2。
10.權(quán)利要求1的方法，其中L1和L2中的每一個(gè)獨(dú)立地是C1-C3直鏈亞烷基，其任選被 1-2個(gè)獨(dú)立選擇的Re取代。
11.權(quán)利要求10的方法，其中L1和L2中的每一個(gè)是CH2。
12.權(quán)利要求1的方法，其中A是CRaiRa2其中Rai和Ra2中的每一個(gè)獨(dú)立地是氫、鹵素、 C1-C3烷基或OR9。
13.權(quán)利要求12的方法，其中Rai和Ra2中的一個(gè)是鹵素或0R9，另一個(gè)是氫。
14.權(quán)利要求13的方法，其中Rai和Ra2中的一個(gè)是0R9，另一個(gè)是氫。
15.權(quán)利要求14的方法，其中R9是氫。
16.權(quán)利要求13的方法，其中Rai和Ra2中的一個(gè)是鹵素，另一個(gè)是氫。
17.權(quán)利要求16的方法，其中Rai和Ra2中的一個(gè)是氟，另一個(gè)是氫。
18.根據(jù)權(quán)利要求12至17中任一項(xiàng)的方法，其中連接Rai和Ra2的所述碳具有R構(gòu)型。
19.根據(jù)權(quán)利要求12至17中任一項(xiàng)的方法，其中連接Rai和Ra2的所述碳具有S構(gòu)型。
20.根據(jù)權(quán)利要求12至17中任一項(xiàng)的方法，其中L1和L2中的一個(gè)獨(dú)立地是C1-C3亞烷基，其任選被1-2個(gè)獨(dú)立選擇的Re取代。
21.根據(jù)權(quán)利要求12至17中任一項(xiàng)的方法，其中L1和L2中的一個(gè)是CH2。
22.權(quán)利要求1的方法，其中Z是-NRkiR1115
23.權(quán)利要求22的方法，其中Rki和R11中的一個(gè)是C6-Cltl芳基，其任選被1_4個(gè)Rb取代。
24.權(quán)利要求22的方法，其中Rw和R11中的一個(gè)是C6-Cltl芳基，其任選被1_4個(gè)Rb取代，另一個(gè)是氫或C1-C6烷基。
25.權(quán)利要求22的方法，其中Rw和R11中的一個(gè)是C6-Cltl芳基，其任選被1_4個(gè)Rb取代，另一個(gè)是氫。
26.權(quán)利要求25的方法，其中Rltl和R11中的一個(gè)是未取代的苯基，另一個(gè)是氫。
27.權(quán)利要求25的方法，其中Rki和R11中的一個(gè)是被1個(gè)Rb取代的苯基，另一個(gè)是氫。
28.權(quán)利要求27的方法，其中Rb是C1-C6烷氧基。
29.權(quán)利要求28的方法，其中Rb是OCH30
30.權(quán)利要求四的方法，其中Rki和R11中的一個(gè)是3-甲氧基苯基，另一個(gè)是氫。
31.權(quán)利要求1的方法，其中Z是-OR12或-S(O)nR13。
32.權(quán)利要求31的方法，其中R12是C1-C6烷基或C1-C6鹵烷基，其每一個(gè)任選地被1-3 個(gè)Re取代。
33.權(quán)利要求31的方法，其中R12是C6-Cltl芳基，其任選被1-4個(gè)Rb取代。
34.權(quán)利要求1的方法，其中Z是含有5-6個(gè)環(huán)原子的雜環(huán)烯基，其中1-3個(gè)環(huán)原子獨(dú)立地選自N、NH、N (C1-C6烷基)、NC(O) (C1-C6烷基)、0和S ；并且其中所述雜環(huán)烯基任選被 1-4個(gè)獨(dú)立選擇的Ra取代。
35.權(quán)利要求1的方法，其中R和R’各自與(2和(3—起形成具有式(II)的稠合苯環(huán)
36.權(quán)利要求35的方法，其中R6選自鹵素、羥基、巰基、C1-C6烷氧基、C1-Cf^t代烷氧基、C1-C6鹵烷氧基、C1-C6硫代鹵烷氧基、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、氰基、-NH2、-NH (C1-C6烷基)、N (C1-C6 烷基)2、-NHC (0) (C1-C6 烷基)和硝基。
37.權(quán)利要求36的方法，其中R6是鹵素。
38.權(quán)利要求4的方法，其中R6是溴。
39.根據(jù)權(quán)利要求36至38中任一項(xiàng)的方法，其中R5、R7和R8中的每一個(gè)是氫。
40.根據(jù)權(quán)利要求35至39中任一項(xiàng)的方法，其中R3選自鹵素、羥基、巰基、C1-C6烷氧基、C1-C6硫代烷氧基、C1-C6鹵烷氧基、C1-C6硫代鹵烷氧基、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、氰基、-NH2、-NH (C1-C6 烷基)、N (C1-C6 烷基)2、-NHC (0) (C1-C6 烷基)和硝基。
41.權(quán)利要求40的方法，其中R1、R2和R4中的每一個(gè)是氫。
42.根據(jù)權(quán)利要求35至39中任一項(xiàng)的方法，其中R3是鹵素。
43.權(quán)利要求42的方法，其中R1、R2和R4中的每一個(gè)是氫。
44.根據(jù)權(quán)利要求35至39中任一項(xiàng)的方法，其中R3是溴。
45.權(quán)利要求44的方法，其中R1、R2和R4中的每一個(gè)是氫。
46.權(quán)利要求35的方法，其中L1和L2中的每一個(gè)獨(dú)立地是C1-C3直鏈亞烷基，其任選被1-2個(gè)獨(dú)立選擇的Re取代。
47.權(quán)利要求46的方法，其中L1和L2中的每一個(gè)是CH2。
48.權(quán)利要求35的方法，其中A是CRaiRa2,其中Rai和Ra2中的每一個(gè)獨(dú)立地是氫、鹵素、 C1-C3烷基或OR9。
49.權(quán)利要求48的方法，其中Rai和Ra2中的一個(gè)是鹵素或0R9，另一個(gè)是氫。
50.權(quán)利要求49的方法，其中Rai和Ra2中的一個(gè)是0R9，另一個(gè)是氫。
51.權(quán)利要求50的方法，其中R9是氫。
52.權(quán)利要求49的方法，其中Rai和Ra2中的一個(gè)是鹵素，另一個(gè)是氫。
53.權(quán)利要求52的方法，其中Rai和Ra2中的一個(gè)是氟，另一個(gè)是氫。
54.權(quán)利要求35的方法，其中Z是-NRkiR1115
55.權(quán)利要求M的方法，其中Rki和R11中的一個(gè)是C6-Cltl芳基，其任選被1-4個(gè)Rb取代。
56.權(quán)利要求M的方法，其中Rw和R11中的一個(gè)是C6-Cltl芳基，其任選被1-4個(gè)Rb取代，另一個(gè)是氫或C1-C6烷基。
57.權(quán)利要求M的方法，其中Rki和R11中的一個(gè)是C6-Cltl芳基，其任選被1-4個(gè)Rb取代，另一個(gè)是氫。
58.權(quán)利要求57的方法，其中Rltl和R11中的一個(gè)是未取代的苯基，另一個(gè)是氫。
59.權(quán)利要求57的方法，其中Rki和R11中的一個(gè)是被1個(gè)Rb取代的苯基，另一個(gè)是氫。
60.權(quán)利要求59的方法，其中Rb是C1-C6烷氧基。
61.權(quán)利要求60的方法，其中Rb是0CH3。
62.權(quán)利要求61的方法，其中Rltl和R11中的一個(gè)是3-甲氧基苯基，另一個(gè)是氫。
63.權(quán)利要求35的方法，其中 L1和L2中的每一個(gè)是CH2.；A是CRaiRa2,其中Rai和Ra2中的一個(gè)是0R9，另一個(gè)是氫；Z 是-NRltlR11 ；且R10和R11中的一個(gè)獨(dú)立地選自(a)氫；(b)C6-C10芳基，其任選被1-4個(gè)Rb取代；(d) C1-C6烷基或C1-C6鹵烷基，其每一個(gè)任選地被1-3個(gè)Rd取代； (f) C2-C6烯基或C2-C6炔基。
64.權(quán)利要求63的方法，其中R3和R6中的每一個(gè)是鹵素；且HR4U和R8中的每一個(gè)是氫。
65.權(quán)利要求64的方法，其中R3和R6中的每一個(gè)是溴；且R1HU和R8中的每一個(gè)是氫。 .權(quán)利要求63的方法，其中R9是氫。
66.權(quán)利要求63的方法，其中Rw和R11中的一個(gè)是C6-Cltl芳基，其任選被1_4個(gè)Rb取代，另一個(gè)是氫。
67.權(quán)利要求66的方法，其中Rltl和R11中的一個(gè)是未取代的苯基，另一個(gè)是氫。
68.權(quán)利要求66的方法，其中Rltl和R11中的一個(gè)是被1個(gè)Rb取代的苯基，另一個(gè)是氫。
69.權(quán)利要求68的方法，其中Rb是C1-C6烷氧基。
70.權(quán)利要求69的方法，其中Rb是0CH3。
71.權(quán)利要求70的方法，其中Rltl和R11中的一個(gè)是3-甲氧基苯基，另一個(gè)是氫。
72.權(quán)利要求1的方法，其中R和R’中的每一個(gè)獨(dú)立地是氫、C1-C6烷基或C1-C6鹵烷
73.權(quán)利要求72的方法，其中R和R’中的每一個(gè)獨(dú)立地是C1-C6烷基。
74.權(quán)利要求73的方法，其中R和R’中的每一個(gè)是CH3。
75.權(quán)利要求15的方法，其中R和R’中的每一個(gè)是氫。
76.權(quán)利要求1的方法，其中具有式(I)的化合物選自R-I-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)-3-(3-甲氧基苯氨基)_丙_2_醇； S-I-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)-3-(3-甲氧基苯氨基)_丙_2_醇；1-(3，6- 二溴-9H--咔唑-9-基)-3-(2-亞氨基吡啶-1 (2H)-基)丙-2-醇；1-(3，6- 二溴-9H--咔唑-9-基)-3-(苯硫基)丙-2-醇；N-(3--(3,6--_-溴--9H-咔唑-9-基)-2-羥丙基)-N- (3-甲氧基苯基)乙酰胺5-((3，6-二溴-9!1-咔唑-9-基)甲基)-3-(3-甲氧基苯基)_噁唑烷_2_酮； N-(3-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)-2-氟丙基)-3-甲氧基苯胺； 1-(3，6-二溴-9!1-咔唑-9-基)-3-(3-甲氧基苯氨基)_丙_2_酮； N-(3-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)-2-甲氧基丙基)_3_甲氧基苯胺； 1-(3，6-二甲基-9!1-咔唑-9-基)-3-(3-甲氧基苯氨基)丙-2-醇； 1-(3-溴-6-甲基-9H-咔唑-9-基)-3- (3-甲氧基苯氨基)-丙-2-醇； 1-(3，6-二氯-9!1-咔唑-9-基)-3-(3-甲氧基苯氨基)丙-2-醇； 1-(5-溴-2，3-二甲基-IH-吲哚-1-基)-3-(苯氨基)丙-2-醇； 1-(3，6-二溴-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚-9-基)-3-(苯氨基)丙-2-醇； 1-(3-疊氮基苯氨基)-3-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)丙_2_醇； 1，3_ 二 (3，6-二溴-9!1-咔唑-9-基)丙 _2_ 醇； 1-(9H-咔唑-9-基)-3-(3,6- 二溴-9H-咔唑-9-基)丙-2-醇；3-(3,6- 二溴-9H-咔唑-9-基)-2-羥基-N- (3-甲氧基苯基)-丙酰胺；5-(2-羥基-3-(3-甲氧基苯氨基)丙基)-8-甲基-3，4-二氫-IH-吡啶并W，3_b]吲哚-2 (5H)-羧酸乙酯；4-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)-1-(苯氨基)丁-2-醇； N-(3-(3，6- 二溴-9H-咔唑-9-基)丙基)苯胺； 1-(3，6-二溴-9!1-咔唑-9-基)-4-(苯氨基)丁 _2_ 醇； 1-(3,6- 二溴-9H-咔唑-9-基)-3-(吡啶-2-基氨基)丙-2-醇； 1-(3，6-二溴-9!1-咔唑-9-基)-3-((3-甲氧基苯基)(甲基)-氨基)丙_2_醇； 3-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)-1-(3-甲氧基苯氨基)_1_(甲硫基)丙_2_酮； 3-氨基-1-(3-(3,6- 二溴-9H-咔唑-9-基)_2_羥丙基)吡啶鐺；1-(3,6- 二溴-9H-咔唑-9-基)-3-(嘧啶-2-基氨基)丙-2-醇； N-(3-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)-2-氟丙基)-3-甲氧基-N-甲基苯胺； 1-(3，6-二溴-9!1-咔唑-9-基)-3-甲氧基丙_2_醇； 1-(3,6- 二溴-9H-咔唑-9-基)-4-苯基丁 -2-醇； 1-(3，6-二溴-9!1-咔唑-9-基)-3-(1!1-吲哚-1-基)丙 _2_ 醇；3-(1-(3-(3，6-ニ溴-9H-咔唑-9-基)-2-羥丙基)-IH-I，2，3-三唑-4-基)丙-ト醇；1-(3，6-ニ溴-911-咔唑-9-基)-3-(3-乙氧基苯氨基)丙-2-醇；1-(3,6- ニ溴-9H-咔唑-9-基)-3-(3，5- ニ 甲基-IH-吡唑 基)丙 _2_ 醇；1-(3,6- ニ溴-9H-咔唑-9-基)-3-(苯基亞磺?；?丙-2-醇；1-(3,6- ニ溴-9H-咔唑-9-基)-3-(苯基磺?；?丙-2-醇；1-(3-溴-9H-咔唑-9-基)-3- (3-甲氧基苯氨基)丙-2-醇；N- (5- (3- (3- (3,6- ニ溴-9H-咔唑-9-基)-2-羥丙基氨基)苯氧基)戊基)_2_ (7- ( ニ 甲基氨基)-2-氧代-2H-色烯-4-基)乙酰胺；1- (3，6- ニ溴-9H-咔唑-9-基)-3-苯氧基丙-2-醇； N-(2-(3-(3，6-ニ溴-9H-咔唑-9-基)-2-羥基丙氧基)乙基)-乙酰胺； 1-(3,6- ニ溴-9H-咔唑-9-基)-3-(吡啶-3-基氨基)丙-2-醇； 1-(3,6- ニ溴-9H-咔唑-9-基)-3-(吡啶-4-基氨基)丙-2-醇； 1- (2，8- ニ 甲基-3，4- ニ氫-IH-吡啶并 W，3-b]吲哚-5 (2H)-基)-3-(苯氨基) 丙-2-醇；N-(3-(3，6-ニ溴-9H-咔唑-9-基)-2，2-ニ氟丙基)-3-甲氧基苯胺； 1-(3,6- ニ溴-9H-咔唑-9-基)-3-苯氧基丙-2-醇； 1-(3，6-ニ溴-911-咔唑-9-基)-3-(苯氨基)丙-2-醇； 1-(3，6-ニ溴-9H-咔唑-9-基)-3-(鄰甲苯基氨基)丙-2-醇； 1-(3，6-ニ溴-911-咔唑-9-基)-3-(間甲苯基氨基)丙-2-醇； 1-(3，6-ニ溴-911-咔唑-9-基)-3バ2-甲氧基苯基)丙-2-醇； 1-(3，6-ニ溴-911-咔唑-9-基)-3-(萘-1-基氨基)丙-2-醇； 1-(4-溴苯氨基)-3-(3，6-ニ氯-9H-咔唑-9-基)丙-2-醇； 1-(4-溴苯氨基)-3-(3，6- ニ溴-9H-咔唑-9-基)丙-2-醇； 1-(3，6-ニ溴-911-咔唑-9-基)-3バ4-乙氧基苯氨基)丙-2-醇； 1-(4-氯苯氨基)-3-(3，6-ニ溴-9H-咔唑-9-基)丙-2-醇； 1-(3，6-ニ溴-9H-咔唑-9-基)-3-(苯乙基氨基)丙-2-醇； 1-(3，6-ニ溴-9H-咔唑-9-基)-3-(2-羥基乙基氨基)丙-2-醇； 1-(3，6-ニ溴-9H-咔唑-9-基)-3バ2，4-ニ甲氧基苯氨基)丙-2-醇； 1-(3，6-ニ溴-9H-咔唑-9-基)-3バ2，3-ニ甲基苯氨基)丙-2-醇； 1-(2-氯苯氨基)-3-(3，6-ニ溴-9H-咔唑-9-基)丙-2-醇； 1-(叔丁基氨基)-3- (3,6- ニ溴-9H-咔唑-9-基)丙-2-醇； 1-(3，6-ニ溴-911-咔唑-9-基)-3-(異丙基氨基)丙-2-醇； 1-(3，6-ニ溴-911-咔唑-9-基)-3バ4-甲氧基苯基)丙-2-醇； 1-(3，6-ニ溴-911-咔唑-9-基)-3-(3-甲氧基苯基)丙-2-醇； 1-(3，6-ニ溴-911-咔唑-9-基)-3-(間甲苯基氨基)丙-2-醇； 1-(3，6-ニ溴-9H-咔唑-9-基)-3-(3，5-ニ甲基苯基)丙-2-醇； 1-(3，6-ニ溴-9H-咔唑-9-基)-3-(3，4-ニ甲基苯氨基)丙-2-醇； 1-(3，6-ニ溴-9H-咔唑-9-基)-3-(3，4-ニ甲基苯氨基)丙-2-醇； 1-(3，6-ニ溴-9H-咔唑-9-基)-3バ2，5-ニ甲基苯氨基)丙-2-醇；1-(4-溴苯氨基)-3-O，3-二甲基-IH-吲哚-1-基)丙-2-醇； 1-(2，3-二甲基-IH-叼丨哚-1-基)-3-甲氧基苯氨基)丙-2-醇； 1-(2，3-二甲基-IH-叼丨哚-1-基)-3-乙氧基苯氨基)丙-2-醇； 1-(2，3-二甲基-IH-吲哚-1-基)-3-(對(duì)甲苯基氨基)丙-2-醇； 1- (2，3- 二甲基-IH-吲哚-1-基)-3-(苯氨基)丙-2-醇草酸鹽； 1- (1H-吲哚-1-基)-3- (4-甲氧基苯氨基)丙-2-醇鹽酸鹽； 1- (1H-吲哚-1-基)-3-(苯氨基)丙-2-醇草酸鹽； 1-(3，4-二氫-1!1-咔唑-9^1)-基)-3-(間甲苯基氨基)丙-2-醇； 1-(9H-咔唑-9-基)-3-(苯氨基)丙-2-醇； 1-(3，6-二氯-9!1-咔唑-9-基)-3-(苯氨基)丙_2_醇； 1-(9H-咔唑-9-基)-3-(對(duì)甲苯基氨基)丙-2-醇； 1-(3，6-二氯-9H-咔唑-9-基)-3-(對(duì)甲苯基氨基)丙-2-醇； 1-(3，6-二溴-9H-咔唑-9-基)-3-(對(duì)甲苯基氨基)丙-2-醇； N- (4- (3- (9H-咔唑-9-基)-2-羥基丙氧基)苯基)乙酰胺； 1-(9H-咔唑-9-基)-3-苯氧基丙-2-醇； 1-(9H-咔唑-9-基)-3- (4-甲氧基苯氨基)丙-2-醇； 1-(芐基氨基)-3- (9H-咔唑-9-基)丙-2-醇； 4-(3-(9H-咔唑-9-基)-2-羥基丙氧基)苯甲酸甲酯； 1-(9H-咔唑-9-基)-3- (4-甲氧基苯基)丙-2-醇；和 1-氨基-3-(3,6- 二溴-9H-咔唑-9-基)丙-2-醇。
77.權(quán)利要求1的方法，其中所述化合物選自實(shí)施例la、lb或45的主題化合物。
78.權(quán)利要求1的方法，還包括檢測(cè)產(chǎn)生的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)性。
79.權(quán)利要求1的方法，還包括確定所述個(gè)體具有不充足的神經(jīng)發(fā)生或不需要的神經(jīng)元細(xì)胞死亡或與這些有關(guān)的疾病或病癥，方式是在所述個(gè)體中檢測(cè)它們。
80.權(quán)利要求1的方法，還包括檢測(cè)產(chǎn)生的海馬神經(jīng)發(fā)生。
81.一種用于在有相應(yīng)需要的個(gè)體中治療由不充足的神經(jīng)發(fā)生或不需要的神經(jīng)細(xì)胞死亡引起或與這些有關(guān)的疾病、病癥或病況的方法，所述方法包括向該個(gè)體施用有效量的如權(quán)利要求1-77中任一項(xiàng)所述的具有式(I)的化合物或其可藥用鹽。
82.權(quán)利要求81的方法，其中所述疾病、病癥或病況是選自以下的神經(jīng)精神疾病和神經(jīng)退行性疾病精神分裂癥、重度抑郁、雙相型障礙、正常老化、癲癇、外傷性腦損傷、創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙、帕金森病、阿爾茨海默病、唐氏綜合征、脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)、亨廷頓舞蹈癥、卒中、放射療法、慢性應(yīng)激、以及神經(jīng)活性藥物的濫用。
全文摘要
本發(fā)明一般涉及刺激神經(jīng)發(fā)生(例如產(chǎn)后神經(jīng)發(fā)生，例如產(chǎn)后海馬神經(jīng)發(fā)生)和防止神經(jīng)元細(xì)胞死亡。
文檔編號(hào)A61K31/403GK102405043SQ201080007207
公開日2012年4月4日 申請(qǐng)日期2010年1月11日 優(yōu)先權(quán)日2009年1月9日
發(fā)明者史蒂文·L·麥克奈特, 安德魯·A·皮珀, 熱夫·德布拉班德爾, 約瑟夫·M·雷迪 申請(qǐng)人:得克薩斯州大學(xué)系統(tǒng)董事會(huì)