專(zhuān)利名稱(chēng)：含有無(wú)定形cddo-me的延遲釋放口服組合物的制作方法
含有無(wú)定形CDDO-ME的延遲釋放口服組合物相關(guān)申請(qǐng)的交叉引用本申請(qǐng)要求2009年2月13日提交的、美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)第61/152，608號(hào)根據(jù)35U. S. C. § 119(e)的權(quán)益，該臨時(shí)申請(qǐng)的全部?jī)?nèi)容通過(guò)引用并入本申請(qǐng)公開(kāi)的內(nèi)容中。
背景技術(shù)：
在臨床前研究和人類(lèi)臨床試驗(yàn)中，合成的三萜系化合物bardoxolone甲基(也稱(chēng)為⑶DO-Me和“RTA 402”)已表現(xiàn)出有效的抗炎和抗腫瘤性質(zhì)。具體而言，在患有晚期癌癥的患者中，bardoxolone甲基已表現(xiàn)出顯著的抗癌活性并且在患有由2型糖尿病導(dǎo)致的慢性腎疾病的患者中，已表現(xiàn)出改善腎功能、胰島素抗性、血糖控制以及全身心血管疾病的治療措施的能力。在這些研究中，以多種劑量每天一次口服給藥結(jié)晶形式(“A型”)的bardoxolone 甲基。除了在這些研究中所記錄的明顯的臨床效力之外，A型bardoxolone甲基還表現(xiàn)出良好的耐受性曲線，具有非常少的記錄的藥物相關(guān)副作用。然而，這些研究中的藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)說(shuō)明A型bardoxolone甲基具有相對(duì)低的口服生物利用度。幸運(yùn)地是，bardoxolone甲基的非結(jié)晶形式(“B型”)也已被識(shí)別，其與A 型相比表現(xiàn)出顯著較高的口服生物利用度。完全理解的是，改善的口服生物利用度是藥物制劑的理想性質(zhì)，因?yàn)楦纳频目诜锢枚冉档土嘶钚晕镔|(zhì)的每劑量成本并且與已知的施用最少量的藥物以產(chǎn)生期望效果的一般藥物原則一致。相反，低水溶性已被認(rèn)為是制藥工業(yè)所面臨的巨大挑戰(zhàn)，低水溶性導(dǎo)致潛在的待用藥物的口服生物利用度較低。事實(shí)上，早期開(kāi)發(fā)中，由于低溶解性，大約25%至30%的化合物具有較低的生物利用度。美國(guó)食品藥品管理局已采用了生物制藥學(xué)分類(lèi)體系(BCS)，該體系根據(jù)溶解性和膜滲透性對(duì)意在用于口服的藥物進(jìn)行分類(lèi)。難溶的但膜可滲透性較高的藥物構(gòu)成大部分的待用藥物并且稱(chēng)為BCS 2類(lèi)藥物。對(duì)于意在用于口服的這類(lèi)藥物而言，有效生物利用度的改善可偶爾地通過(guò)單獨(dú)地改變藥物的溶解性曲線來(lái)進(jìn)行或通過(guò)在合適的藥物組合物中使用功能性賦形劑改變藥物的溶解性曲線來(lái)進(jìn)行。已發(fā)展了許多技術(shù)來(lái)改善一些待用藥物的溶解性，所述待用藥物是潛在安全的且有效的。已經(jīng)開(kāi)發(fā)的一種這樣的技術(shù)是單獨(dú)地或在聚合物基質(zhì)中使用藥物的無(wú)定形形式來(lái)配制藥物。雖然，已記載了相對(duì)于相應(yīng)藥物的結(jié)晶形式，無(wú)定形形式的水溶性得以改善，但是，這樣的體系本質(zhì)上不穩(wěn)定并且可轉(zhuǎn)變?yōu)樗鼈儫崃W(xué)上更穩(wěn)定的結(jié)晶狀態(tài)。因此，進(jìn)行大量研究和實(shí)驗(yàn)來(lái)界定可產(chǎn)生具有可接受的貯藏期限的劑型的制劑體系。因?yàn)?，在生理介質(zhì)中溶解速度和溶解性通常在上消化道體系中較高，含有無(wú)定形藥物的制劑(如果可研制的話)相對(duì)于那些含有相應(yīng)藥物的結(jié)晶形式的制劑通常在體內(nèi)表現(xiàn)不同。已報(bào)道含有無(wú)定形藥物的制劑產(chǎn)生生物利用度提高并且在相同劑量基礎(chǔ)上含有無(wú)定形藥物的制劑具有的曲線下面積(AUC)值比含有藥物的相應(yīng)結(jié)晶形式的制劑的曲線下面積(AUC)值高若干倍。雖然，對(duì)于藥物的無(wú)定形形式而言，這并非不尋常，但是，一旦吸收進(jìn)入一般循環(huán)，為了表現(xiàn)出類(lèi)似的代謝、分布以及排泄曲線，與藥物的結(jié)晶對(duì)應(yīng)物相比，含有無(wú)定形藥物的制劑中，達(dá)到最大血藥濃度的時(shí)間(Tmax)和觀察到的最大濃度(Cmax)通
常顯著改變。如果在某一限定血藥濃度以上藥物表現(xiàn)出毒性或與不良事件的頻率增加有關(guān)，那么，維持治療的血藥水平穩(wěn)定地低于該限定水平可能是極為重要的。因此，即使藥物具有寬的治療窗口并且是安全的且有效的，如果長(zhǎng)期服用藥物，Cmax或Tmax曲線的控制可能是重要的。更加一般而言，如果特定血藥濃度曲線與安全性和效力的理想曲線有關(guān)，那么，含有相同活性成分的可選劑型是有用的，從而產(chǎn)生可比較的血藥濃度曲線。

發(fā)明內(nèi)容
鑒于上述內(nèi)容，根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)方面，本發(fā)明提供固體劑型，所述固體劑型包含 (A)由無(wú)定形bardoxolone甲基構(gòu)成的顆粒，和⑶與所述顆粒㈧混合的由至少一種諸如基于纖維素的賦形劑之類(lèi)的親水性粘合劑構(gòu)成的顆粒，其中，顆粒(A)構(gòu)成治療有效量的 bardoxolone甲基。合適的基于纖維素的賦形劑的示范性的類(lèi)別為C3-Cltl烷基羥甲基纖維素，例如，甲基纖維素、乙基纖維素、丙基纖維素、羥甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素以及醋酸纖維素；芳基羥甲基纖維素；以及取代的芳基羥甲基纖維素。可選地，親水性粘合劑可以是天然生成的碳水化合物聚合物或陰離子聚合物。在本發(fā)明的一種實(shí)施方式中，顆粒(A)基本上由無(wú)定形bardoxolone甲基構(gòu)成。在另一實(shí)施方式中，顆粒(A)在玻璃狀基質(zhì)中由無(wú)定形bardoxolone甲基的固體分散體構(gòu)成， 例如，所述顆粒(A)可作為下述方法的產(chǎn)物來(lái)獲得，所述方法包括噴霧干燥bardoxolone甲基和甲基丙烯酸酯共聚物的混合物。這樣的噴霧干燥可包括例如，使用bardoxolone甲基和甲基丙烯酸酯共聚物的46混合物。根據(jù)本發(fā)明，本文所述的固體劑型中的親水性粘合劑的比例可以為總制劑的約至約40% (w/w)，例如，總制劑的約2%至約20% (w/w)、約4%至約10% (w/w)、約5%
至約 7. 5% (w/w)或約 7%至約 7. 5% (w/w)或 7% (w/w)。本發(fā)明的制劑相對(duì)于缺乏親水性粘合劑的制劑表現(xiàn)出改良的Cmax曲線。更加具體而言，本發(fā)明的制劑產(chǎn)生的Cmax比含有無(wú)定形分散體但缺乏親水性粘合劑的可比較的制劑所獲得Cmax顯著較低。本發(fā)明的制劑與基于bardoxolone甲基的結(jié)晶形式的制劑相比保持了較高的口服生物利用度的優(yōu)勢(shì)。


圖1是通過(guò)將不同的RTA-402制劑單一劑量口服給藥于食蟹猴獲得的生物利用度數(shù)據(jù)的示意圖。圖2是使用食蟹猴，分別含有5. 0%和7. 5%羥丙基甲基纖維素的不同的RTA402 制劑獲得的比較的藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)的示意圖。
具體實(shí)施例方式使用了含bardoxolone甲基(B型)的無(wú)定形分散體的各種制劑的臨床前研究表明改善的口服生物利用度與Cmax相對(duì)于A型物質(zhì)的顯著增加有關(guān)，并且與在相同劑量下總血藥濃度曲線與A型的總血藥濃度曲線顯著不同有關(guān)。鑒于臨床研究中A型bardoxolone 甲基獲得的顯著的效力和良好的耐受性，本發(fā)明的發(fā)明人試圖識(shí)別含有bardoxolone甲基的無(wú)定形分散體的制劑，該bardoxolone甲基的無(wú)定形分散體將保持改善的口服生物利用度的優(yōu)勢(shì)同時(shí)產(chǎn)生與A型相關(guān)血藥濃度曲線更加類(lèi)似的血藥濃度曲線。這將提供更大的置信度，在隨后的臨床研究中這種制劑的效力和耐受性曲線可與使用A型物質(zhì)的研究中所觀察到的效力和耐受性曲線一致。憑借研究，本發(fā)明的發(fā)明人發(fā)現(xiàn)含有作為添加劑的一種或一種以上親水性粘合劑 (例如，基于纖維素的粘合劑(例如羥丙基甲基纖維素))的bardoxolone甲基的固體分散體的改良制劑表現(xiàn)出期望的性質(zhì)。認(rèn)為這些親水性粘合劑調(diào)節(jié)溶解速度，不僅僅提供比A 型物質(zhì)的口服生物利用度高幾倍的口服生物利用度，口服給藥后，還提供比先前的B型制劑低的Cmax。因此，本發(fā)明的制劑產(chǎn)生與A型物質(zhì)相關(guān)PCC更加類(lèi)似的總血藥濃度曲線 (PCC)。在動(dòng)物研究中，基于與親水性粘合劑混合的B型微粉化固體分散體的制劑相對(duì)于含有相同劑量的結(jié)晶bardoxolone甲基制劑表現(xiàn)出顯著較高的Cmax值。因此，與結(jié)晶形式相比較，親水性粘合劑的加入沒(méi)有對(duì)bardoxolone甲基的這種無(wú)定形形式的較高的生物利用度產(chǎn)生負(fù)面影響。根據(jù)本發(fā)明，定性類(lèi)似結(jié)果也應(yīng)當(dāng)適用于親水性粘合劑顆粒混合的純的B型顆粒的制劑。在上下文中，“純的”是指存在無(wú)定形bardoxolone甲基而沒(méi)有可影響藥物的制藥學(xué)性質(zhì)的任何物質(zhì)(包括賦形劑在內(nèi))?！凹兊摹钡氖褂貌⒉灰庠诒硎窘^對(duì)純度；確切地講， 其與用于藥劑的可接受的純度的普遍標(biāo)準(zhǔn)一致。就這點(diǎn)而言，同義詞把本發(fā)明的制劑的顆粒描述為“基本上由B型構(gòu)成”。B型構(gòu)成的固體分散體中，玻璃成型賦形劑構(gòu)成總物質(zhì)的相當(dāng)大的百分比并且在確定總體藥理學(xué)性質(zhì)方面是重要的。bardoxolone甲基的每種非結(jié)晶形式(無(wú)論純的B型或含有與玻璃成型賦形劑結(jié)合的B型的固體分散體)通過(guò)單一玻璃化轉(zhuǎn)變溫度來(lái)表征(Tg)，所述玻璃化轉(zhuǎn)變溫度通過(guò)差示掃描量熱儀來(lái)測(cè)量。bardoxolone甲基的每種非結(jié)晶形式還具有寬鹵素峰的特性，該特性通過(guò)X射線粉末衍射(XRPD)來(lái)觀察，寬鹵素峰說(shuō)明存在無(wú)定形形式。根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)方面使用的bardoxolone甲基的固體分散體可使用各種玻璃成型材料中的任何一種來(lái)生成，所述玻璃成型材料用作賦形劑。因此，本發(fā)明的一種實(shí)施方式是一種制劑，其中，bardoxolone甲基的這種固體分散體顆粒與親水性粘合劑顆?；旌希?任選地，與其他賦形劑顆粒混合。當(dāng)通過(guò)口服給藥或其他方式給藥于受治者時(shí)，與含有相同量的bardoxolone甲基的固體分散體但不含親水性粘合劑的制劑相比，所得到的混合物產(chǎn)生改良的血藥濃度曲線。這種改良的血藥濃度曲線通過(guò)相對(duì)于缺乏親水性粘合劑的制劑的較低的Cmax來(lái)表征。通過(guò)相同的標(biāo)志，根據(jù)本發(fā)明的另一方面，純的B型bardoxolone甲基顆粒與親水性粘合劑顆粒的混合對(duì)血藥濃度曲線產(chǎn)生類(lèi)似的作用。證實(shí)了相對(duì)于缺乏親水性粘合劑的相同制劑Cmax較低。根據(jù)本發(fā)明，多種制備技術(shù)可用于生產(chǎn)無(wú)定形bardoxolone甲基的固體分散體。 例如，這方面合適的技術(shù)是多種常規(guī)熱處理方法(例如，熱熔融擠壓)、溶劑方法以及熱處理/溶劑方法(例如，噴霧干燥或細(xì)粒的流化床涂覆)。
并且，根據(jù)本發(fā)明，bardoxolone甲基(活性成分)與玻璃成型賦形劑的合適的比例為除了下面所引用的46比例之外的比例。作為玻璃成型賦形劑和所使用的生產(chǎn)方法的函數(shù)，合適的比例可顯著不同，例如為約1 19至約2 1。如上所述，多種玻璃成型賦形劑中的任何一種適用于本發(fā)明，只要給定的賦形劑可形成玻璃狀固體基質(zhì)，具有玻璃化轉(zhuǎn)變溫度(Tg)。這樣的賦形劑的示范性的實(shí)例為纖維素的衍生物(例如，羥丙基纖維素)、丙烯酸衍生物和其他合成的聚合物(例如，聚乙烯吡咯烷酮和共聚維酮)、有機(jī)酸鹽以及蛋白質(zhì)和肽(例如，白蛋白和多聚丙氨酸)。本發(fā)明的固體劑型可通過(guò)非口服給藥的途徑來(lái)施用。這些其他合適的給藥途徑包括但不限于鼻腔遞送、肺部遞送、穿粘膜遞送和透皮遞送。B型(無(wú)定形)bardoxolone甲基的固體分散體與含有純的B型bardoxolone甲基 (數(shù)據(jù)未顯示)制劑相比具有表現(xiàn)出的較高的口服生物利用度。而且，無(wú)定形物質(zhì)的兩種類(lèi)型與bardoxolone甲基的結(jié)晶形式相比均具有表現(xiàn)出的顯著改善的口服生物利用度。因此，在本發(fā)明的一個(gè)方面中，本發(fā)明包括含有與一種或一種以上親水性粘合劑混合的純的B 型bardoxolone甲基的制劑，這樣混合物實(shí)現(xiàn)了總血藥濃度曲線與下面舉例說(shuō)明的制劑的總血藥濃度曲線類(lèi)似。在另一情況下，這樣的混合未產(chǎn)生固體分散體，不論親水性粘合劑是否可用作玻璃成型賦形劑。這是因?yàn)楦鶕?jù)本發(fā)明的混合方法不包括形成固體分散體所需的步驟，例如，將兩種物質(zhì)溶解于溶劑，然后噴霧干燥。根據(jù)本發(fā)明，與含有B型固體分散體的制劑相比，含有純的B型bardoxolone甲基的制劑可需要不同的親水性粘合劑與活性劑的比例，從而實(shí)現(xiàn)期望的血藥濃度曲線。例如， 如上所述，相對(duì)于含有可比較量的B型物質(zhì)的固體分散體，可需要與活性成分相比較少量的親水性粘合劑來(lái)補(bǔ)償純的B型物質(zhì)的較低的生物利用度。更加普遍地，基于所使用的親水性粘合劑或多種粘合劑的性質(zhì)和可存在于制劑中的其他賦形劑的作用，可需要較低或較高的親水性粘合劑與活性成分的比例，從而通過(guò)純的B型物質(zhì)來(lái)實(shí)現(xiàn)期望的結(jié)果。本發(fā)明的劑型通常含有治療有效量的無(wú)定形bardoxolone甲基。在這方面，“治療有效”量是足以激活循環(huán)血液細(xì)胞中的Nrf2信號(hào)通路的量。參見(jiàn)Ichikawa等人，Q009) PloS One,4(12) :e8391。更加普遍地，通過(guò)參考患者的臨床參數(shù)，可憑經(jīng)驗(yàn)確定治療有效量。為了舉例說(shuō)明本發(fā)明，將含有無(wú)定形bardoxolone甲基的組合物制備成噴霧干燥分散體(SDD)。每種SDD組合物(B型固體分散體)通過(guò)對(duì)溶液進(jìn)行噴霧干燥來(lái)生成，所述溶液含有比例為4 6的bardoxolone甲基(B型)與玻璃成型賦形劑(C型甲基丙烯酸共聚物(USP))。制劑通過(guò)下列步驟來(lái)制備將給定的SDD產(chǎn)生的顆粒與諸如羥丙基甲基纖維素之類(lèi)的親水性粘合劑混合，同下表1所示的其他賦形劑混合在一起，隨后滾輪壓縮混合物，研磨，并且由此獲得封裝的細(xì)粒。在一般術(shù)語(yǔ)中，這種示范性的方法的最終產(chǎn)物是細(xì)粒形式的混合物，每個(gè)細(xì)粒包含(i)含有B型bardoxolone甲基的無(wú)定形分散體的顆粒，(ii)親水性粘合劑顆粒，和 (iii)其他賦形劑顆粒?？墒褂迷谄鹗疾牧系男再|(zhì)(即，純的B型而非含有B型的固體分散體)方面不同的類(lèi)似方法以生成細(xì)粒形式的混合物。在這種情況下，每個(gè)細(xì)?？砂?1) 純的B型的顆粒，(2)親水性粘合劑的顆粒，和C3)任何其他賦形劑的顆粒。如表1所示，參考“#1制劑”(在圖1中識(shí)別為“Eudragit SDD")含有共聚維酮(崩解劑)。對(duì)參考制劑進(jìn)行改良，生成每個(gè)不含共聚維酮的改良制劑并且每個(gè)改良制劑含有按重量計(jì)0%至40%的羥丙基甲基纖維素(HPMC)，所述羥丙基甲基纖維素是基于纖維素的親水性粘合劑亞類(lèi)的代表。因此，下調(diào)賦形劑乳糖和微晶纖維素的百分含量(表1)。表1.對(duì)照制劑組合物和含有羥丙基甲基纖維素的改良制劑的組成
權(quán)利要求
1.一種固體劑型，所述固體劑型包括(A)由無(wú)定形bardoxolone甲基構(gòu)成的顆粒，和(B)與所述顆粒(A)混合的由至少一種親水性粘合劑構(gòu)成的顆粒，其中，所述顆粒(A)構(gòu)成治療有效量的bardoxolone甲基。
2.如權(quán)利要求1所述的固體劑型，其中，所述親水性粘合劑是基于纖維素的賦形劑。
3.如權(quán)利要求1所述的固體劑型，其中，所述顆粒㈧在玻璃狀基質(zhì)中由無(wú)定形 bardoxolone甲基的固體分散體構(gòu)成。
4.如權(quán)利要求3所述的固體劑型，其中，所述顆粒(A)是下述方法的產(chǎn)物，所述方法包括噴霧干燥bardoxolone甲基和甲基丙烯酸共聚物的混合物。
5.如權(quán)利要求4所述的固體劑型，其中，所述方法包括噴霧干燥bardoxolone甲基和甲基丙烯酸共聚物的46的混合物。
6.如權(quán)利要求2所述的固體劑型，其中，所述基于纖維素的賦形劑選自=C3-Cltl烷基羥甲基纖維素、芳基羥甲基纖維素和取代的芳基羥甲基纖維素。
7.如權(quán)利要求5所述的固體劑型，其中，所述基于纖維素的賦形劑是C3-Cltl烷基羥甲基纖維素，所述C3-C1。烷基羥甲基纖維素選自甲基纖維素、乙基纖維素、丙基纖維素、羥甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素和醋酸纖維素。
8.如權(quán)利要求6所述的固體劑型，其中，所述基于纖維素的賦形劑是羥丙基甲基纖維ο
9.如權(quán)利要求1所述的固體劑型，其中，所述親水性粘合劑是天然生成的碳水化合物聚合物。
10.如權(quán)利要求1所述的固體劑型，其中，所述親水性粘合劑是陰離子聚合物。
11.如權(quán)利要求1所述的固體劑型，其中，所述顆粒㈧基本上由無(wú)定形bardoxolone 甲基構(gòu)成。
12.如權(quán)利要求1所述的固體劑型，其中，所述親水性粘合劑的比例為總制劑的約至約 40% (w/w)。
13.如權(quán)利要求12所述的固體劑型，其中，所述親水性粘合劑的比例為總制劑的約2% 至約 20% (w/w)。
14.如權(quán)利要求12所述的固體劑型，其中，所述親水性粘合劑的比例為總制劑的約4% 至約 10% (w/w)。
15.如權(quán)利要求12所述的固體劑型，其中，所述親水性粘合劑的比例為總制劑的約5% 至約 7. 5% (w/w) ο
16.如權(quán)利要求12所述的固體劑型，其中，所述親水性粘合劑的比例為總制劑的約7% 至約 7. 5% (w/w) ο
17.如權(quán)利要求12所述的固體劑型，其中，所述親水性粘合劑的比例為總制劑的約7% (w/w) O
18.如權(quán)利要求12至17任一項(xiàng)所述的固體劑型，其中，所述親水性粘合劑是羥丙基甲基纖維素。
全文摘要
本發(fā)明的藥物制劑含有與親水性粘合劑混合的無(wú)定形bardoxolone甲基顆粒(純的形式或固體分散體形式)，該藥物制劑除了其他性質(zhì)表現(xiàn)出理想的低Cmax。這種制劑具有與基于bardoxolone甲基的結(jié)晶形式的制劑相比較高的口服生物利用度的優(yōu)勢(shì)。
文檔編號(hào)A61K9/16GK102387789SQ201080007105
公開(kāi)日2012年3月21日 申請(qǐng)日期2010年2月12日 優(yōu)先權(quán)日2009年2月13日
發(fā)明者張江, 科林·J·邁耶 申請(qǐng)人:瑞阿特制藥公司