含有無定形cddo-me的延遲釋放口服組合物的制作方法
【專利說明】含有無定形CDDO-ME的延遲釋放口服組合物
[0001] 本申請是2011年8月8日進(jìn)入中國國家階段、申請?zhí)枮?01080007105.X、申請日 為2010年2月12日、發(fā)明名稱為"含有無定形⑶DO-ΜΕ的延遲釋放口服組合物"的發(fā)明專 利申請的分案申請。
[0002] 相關(guān)申請的奪叉引用
[0003] 本申請要求2009年2月13日提交的、美國臨時(shí)申請第61/152, 608號根據(jù)35U. S.C. § 119(e)的權(quán)益，該臨時(shí)申請的全部內(nèi)容通過引用并入本申請公開的內(nèi)容中。
【背景技術(shù)】
[0004] 在臨床前研究和人類臨床試驗(yàn)中，合成的三砲系化合物bardoxolone甲基（也稱 為CDDO-Me和"RTA 402"）已表現(xiàn)出有效的抗炎和抗腫瘤性質(zhì)。具體而言，在患有晚期癌癥 的患者中，bardoxolone甲基已表現(xiàn)出顯著的抗癌活性并且在患有由2型糖尿病導(dǎo)致的慢 性腎疾病的患者中，已表現(xiàn)出改善腎功能、胰島素抗性、血糖控制以及全身心血管疾病的治 療措施的能力。
[0005] 在這些研究中，以多種劑量每天一次口服給藥結(jié)晶形式（"A型"）的bardoxolone 甲基。除了在這些研究中所記錄的明顯的臨床效力之外，A型bardoxolone甲基還表現(xiàn)出 良好的耐受性曲線，具有非常少的記錄的藥物相關(guān)副作用。
[0006] 然而，這些研究中的藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)說明A型bardoxolone甲基具有相對低的口 服生物利用度。幸運(yùn)地是，bardoxolone甲基的非結(jié)晶形式（"B型"）也已被識別，其與A 型相比表現(xiàn)出顯著較高的口服生物利用度。
[0007] 完全理解的是，改善的口服生物利用度是藥物制劑的理想性質(zhì)，因?yàn)楦纳频目诜?生物利用度降低了活性物質(zhì)的每劑量成本并且與已知的施用最少量的藥物以產(chǎn)生期望效 果的一般藥物原則一致。相反，低水溶性已被認(rèn)為是制藥工業(yè)所面臨的巨大挑戰(zhàn)，低水溶性 導(dǎo)致潛在的待用藥物的口服生物利用度較低。
[0008] 事實(shí)上，早期開發(fā)中，由于低溶解性，大約25%至30%的化合物具有較低的生物 利用度。美國食品藥品管理局已采用了生物制藥學(xué)分類體系（BCS)，該體系根據(jù)溶解性和膜 滲透性對意在用于口服的藥物進(jìn)行分類。難溶的但膜可滲透性較高的藥物構(gòu)成大部分的待 用藥物并且稱為BCS 2類藥物。對于意在用于口服的這類藥物而言，有效生物利用度的改 善可偶爾地通過單獨(dú)地改變藥物的溶解性曲線來進(jìn)行或通過在合適的藥物組合物中使用 功能性賦形劑改變藥物的溶解性曲線來進(jìn)行。
[0009] 已發(fā)展了許多技術(shù)來改善一些待用藥物的溶解性，所述待用藥物是潛在安全的且 有效的。已經(jīng)開發(fā)的一種這樣的技術(shù)是單獨(dú)地或在聚合物基質(zhì)中使用藥物的無定形形式來 配制藥物。雖然，已記載了相對于相應(yīng)藥物的結(jié)晶形式，無定形形式的水溶性得以改善，但 是，這樣的體系本質(zhì)上不穩(wěn)定并且可轉(zhuǎn)變?yōu)樗鼈儫崃W(xué)上更穩(wěn)定的結(jié)晶狀態(tài)。因此，進(jìn)行大 量研究和實(shí)驗(yàn)來界定可產(chǎn)生具有可接受的貯藏期限的劑型的制劑體系。
[0010] 因?yàn)?，在生理介質(zhì)中溶解速度和溶解性通常在上消化道體系中較高，含有無定形 藥物的制劑（如果可研制的話）相對于那些含有相應(yīng)藥物的結(jié)晶形式的制劑通常在體內(nèi)表 現(xiàn)不同。已報(bào)道含有無定形藥物的制劑產(chǎn)生生物利用度提高并且在相同劑量基礎(chǔ)上含有無 定形藥物的制劑具有的曲線下面積（AUC)值比含有藥物的相應(yīng)結(jié)晶形式的制劑的曲線下 面積（AUC)值高若干倍。雖然，對于藥物的無定形形式而言，這并非不尋常，但是，一旦吸收 進(jìn)入一般循環(huán)，為了表現(xiàn)出類似的代謝、分布以及排泄曲線，與藥物的結(jié)晶對應(yīng)物相比，含 有無定形藥物的制劑中，達(dá)到最大血藥濃度的時(shí)間（Tmax)和觀察到的最大濃度（Cmax)通 常顯著改變。
[0011] 如果在某一限定血藥濃度以上藥物表現(xiàn)出毒性或與不良事件的頻率增加有關(guān)，那 么，維持治療的血藥水平穩(wěn)定地低于該限定水平可能是極為重要的。因此，即使藥物具有寬 的治療窗口并且是安全的且有效的，如果長期服用藥物，Cmax或Tmax曲線的控制可能是重 要的。更加一般而言，如果特定血藥濃度曲線與安全性和效力的理想曲線有關(guān)，那么，含有 相同活性成分的可選劑型是有用的，從而產(chǎn)生可比較的血藥濃度曲線。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0012] 鑒于上述內(nèi)容，根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)方面，本發(fā)明提供固體劑型，所述固體劑型包含 (A)由無定形bardoxolone甲基構(gòu)成的顆粒，和（B)與所述顆粒（A)混合的由至少一種諸如 基于纖維素的賦形劑之類的親水性粘合劑構(gòu)成的顆粒，其中，顆粒（A)構(gòu)成治療有效量的 bardoxolone甲基。合適的基于纖維素的賦形劑的示范性的類別為。烷基羥甲基纖維 素，例如，甲基纖維素、乙基纖維素、丙基纖維素、羥甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基 纖維素以及醋酸纖維素；芳基羥甲基纖維素；以及取代的芳基羥甲基纖維素?？蛇x地，親水 性粘合劑可以是天然生成的碳水化合物聚合物或陰離子聚合物。
[0013] 在本發(fā)明的一種實(shí)施方式中，顆粒（A)基本上由無定形bardoxolone甲基構(gòu)成。在 另一實(shí)施方式中，顆粒（A)在玻璃狀基質(zhì)中由無定形bardoxolone甲基的固體分散體構(gòu)成， 例如，所述顆粒（A)可作為下述方法的產(chǎn)物來獲得，所述方法包括噴霧干燥bardoxolone甲 基和甲基丙烯酸酯共聚物的混合物。這樣的噴霧干燥可包括例如，使用bardoxolone甲基 和甲基丙烯酸酯共聚物的4:6混合物。
[0014] 根據(jù)本發(fā)明，本文所述的固體劑型中的親水性粘合劑的比例可以為總制劑的約 1%至約40% (w/w)，例如，總制劑的約2%至約20% (w/w)、約4%至約10% (w/w)、約5% 至約 7. 5% (w/w)或約 7%至約 7. 5% (w/w)或 7% (w/w)。
[0015] 本發(fā)明的制劑相對于缺乏親水性粘合劑的制劑表現(xiàn)出改良的Cmax曲線。更加具 體而言，本發(fā)明的制劑產(chǎn)生的Cmax比含有無定形分散體但缺乏親水性粘合劑的可比較的 制劑所獲得Cmax顯著較低。本發(fā)明的制劑與基于bardoxolone甲基的結(jié)晶形式的制劑相 比保持了較高的口服生物利用度的優(yōu)勢。
【附圖說明】
[0016] 圖1是通過將不同的RTA-402制劑單一劑量口服給藥于食蟹猴獲得的生物利用度 數(shù)據(jù)的示意圖。
[0017] 圖2是使用食蟹猴，分別含有5. 0%和7. 5%羥丙基甲基纖維素的不同的RTA402 制劑獲得的比較的藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)的示意圖。
【具體實(shí)施方式】
[0018] 使用了含bardoxolone甲基（B型）的無定形分散體的各種制劑的臨床前研究表 明改善的口服生物利用度與Cmax相對于A型物質(zhì)的顯著增加有關(guān)，并且與在相同劑量下總 血藥濃度曲線與A型的總血藥濃度曲線顯著不同有關(guān)。鑒于臨床研究中A型bardoxolone 甲基獲得的顯著的效力和良好的耐受性，本發(fā)明的發(fā)明人試圖識別含有bardoxolone甲基 的無定形分散體的制劑，該bardoxolone甲基的無定形分散體將保持改善的口服生物利用 度的優(yōu)勢同時(shí)產(chǎn)生與A型相關(guān)血藥濃度曲線更加類似的血藥濃度曲線。這將提供更大的置 信度，在隨后的臨床研究中這種制劑的效力和耐受性曲線可與使用A型物質(zhì)的研究中所觀 察到的效力和耐受性曲線一致。
[0019] 憑借研究，本發(fā)明的發(fā)明人發(fā)現(xiàn)含有作為添加劑的一種或一種以上親水性粘合劑 (例如，基于纖維素的粘合劑（例如輕丙基甲基纖維素））的bardoxolone甲基的固體分散 體的改良制劑表現(xiàn)出期望的性質(zhì)。認(rèn)為這些親水性粘合劑調(diào)節(jié)溶解速度，不僅僅提供比A 型物質(zhì)的口服生物利用度高幾倍的口服生物利用度，口服給藥后，還提供比先前的B型制 劑低的Cmax。因此，本發(fā)明的制劑產(chǎn)生與A型物質(zhì)相關(guān)PCC更加類似的總血藥濃度曲線 (PCC) 〇
[0020] 在動(dòng)物研究中，基于與親水性粘合劑混合的B型微粉化固體分散體的制劑相對于 含有相同劑量的結(jié)晶bardoxolone甲基制劑表現(xiàn)出顯著較高的Cmax值。因此，與結(jié)晶形式 相比較，親水性粘合劑的加入沒有對ba