清除；vz/ F :假設(shè)藥物的100%生物利用度的藥物的分布體積，從末期計算；VZ:以吸收的藥物的分數(shù) 校正的且從末期計算的藥物分布體積；T1/2:估算的藥物的藥理學(xué)半衰期，AUC。h是從血液樣 品的0時間至72小時的估算的藥物曲線下面積；％ F :相對于靜脈內(nèi)給藥藥物吸收的百分 含量。
[0048] 圖1表示了在含有B型bardoxolone甲基（表示為"RTA 402"）的SDD中使用 HPMC改變了藥物的體內(nèi)藥代動力學(xué)曲線。例如，HPMC濃度的增加降低了給定劑量所達到的 RTA 402的平均血液濃度。因此，當(dāng)與對照比較時，濃度為20% w/w的HPMC使Cmax降低了 >50 % 〇
[0049] 基于上述5% HPMC制劑的性能，如下表所示，在體外進行具有2. 5%、5%或7. 5% HPMC的B型制劑的溶解研究。這些研究的結(jié)果表示較高的HPMC百分含量與較低的溶解速 度有關(guān)。
[0051] 根據(jù)這些結(jié)果，選擇5. 0%和7. 5% HPMC的制劑用于食蟹猴中的比較藥代動力學(xué) 研究，該研究具有以表2所述的結(jié)晶微粉化A型bardoxolone制劑形式的對照。每個HPMC/ B型制劑以膠囊形式，通過口服管飼，以30mg或10mg的劑量給藥。A型對照制劑以100mg 劑量給藥。結(jié)果（RTA 402的血漿濃度相對于時間）在表2中示出。
[0052] 還制備了含有B型bardoxolone甲基的HPMC制劑用于人類臨床研究。 Bardoxolone甲基膠囊被配制為15mg濃度。表4描述了以每個膠囊為基礎(chǔ)所使用的成分。 表5說明了以百分含量為基礎(chǔ)的組成。
[0053] 如上所述，SDD含有40% bardoxolone甲基活性藥物成分（API)。因此，每個膠囊 使用 37. 5mg SDD 產(chǎn)生 15mg bardoxolone 甲基 / 膠囊。
[0054] 在表4和表5中，"SMCC"表示硅化的微晶纖維素，其是由藥典（compendial)賦形 劑構(gòu)成的復(fù)合（coprocessed)賦形劑。SMCC在FDA惰性成分指南中列出。
[0055] 表4.以每個膠囊為基礎(chǔ)用于15mg濃度的bardoxolone甲基膠囊的批量配方
[0056]
[0057] 表5.以百分含量為基礎(chǔ)的15mg濃度的bardoxolone甲基膠囊的批量配方
[0060] 為了證明本發(fā)明的B型制劑可保持高的生物利用度并在人體中實現(xiàn)期望的PCC， 在健康的志愿者中進行了臨床藥代動力學(xué)研究。志愿者接受150mg結(jié)晶bardoxolone甲基 (A型，350mg膠囊）或30mg無定形bardoxolone甲基（B型，215mg膠囊）的單一劑量。隨 后獲取重復(fù)的血液樣本并且分析藥物的血藥濃度。在10天的洗脫期之后，向每位患者給予 第一次未施用的藥物形式。在第二次治療之后再次測量每位患者的血藥濃度曲線。
[0061] 表6.臨床測試的藥代動力學(xué)參數(shù)總結(jié)
[0062]
[0064] a小于檢測限
[0065] 如表6所示，如通過48小時AUC值所測量的，B型制劑表現(xiàn)出較高的生物利用度 同時實現(xiàn)了總體暴露曲線與結(jié)晶制劑類似。
[0066] 在上述本發(fā)明的示范性的組合物中，HPMC舉例說明了基于纖維素的粘合劑的亞 類，所述基于纖維素的粘合劑包括其他。烷基和芳基取代的纖維素衍生物，其適用于本 文。較大類親水性粘合劑的這種亞類也通過甲基纖維素、乙基纖維素、丙基纖維素、羥甲基 纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素和醋酸纖維素來舉例說明。
[0067] 對于本發(fā)明的目的而言，優(yōu)選的粘合劑為烷基纖維素衍生物，例如羥丙基甲基纖 維素，可商購各種分子量范圍的烷基纖維素衍生物。還可使用其他親水性粘合劑，例如：(a) 天然生成的碳水化合物聚合物，例如，淀粉和預(yù)膠化淀粉；(b)陰離子聚合物，例如，用烯丙 基蔗糖或烯丙基季戊四醇交聯(lián)的丙烯酸均聚物，（C)乳酸聚合物或乳酸和谷氨酸的共聚物， (d)凝膠或改性凝膠；和（e)氨基取代的碳氫化合物聚合物，例如，殼聚糖。
[0068] 不受任何特定機理或理論的限制，本發(fā)明的發(fā)明人認為上面討論的各種親水性粘 合劑以至少三種方式改變無定形bardoxolone甲基的藥代動力學(xué)曲線，每種方式有利于減 緩溶解。第一，如上所述，以HPMC為例的親水性物質(zhì)在滾輪壓縮過程中用作粘合劑以保持 得到的顆粒粘接在一起并且在那些主要顆粒之間形成較強的粘合。因此，在溶解過程中，通 過滾輪壓縮形成的細粒將會比其他情況下形成的細粒分解的慢得多。第二，在溶解過程中， 粘合劑或多種粘合劑形成粘性凝膠，該凝膠將含有B型的顆粒（和其細粒自身）粘合在一 起，因此，進一步減緩分解。第三，在溶解介質(zhì)存在條件下，上述粘性凝膠增加了的局部粘 度。局部粘度的增加減緩了藥物的擴散，從而也減緩藥物溶解。
【主權(quán)項】
1. 一種固體劑型，所述固體劑型包括： (A) 在玻璃狀基質(zhì)中由無定形bardoxolone甲基的固體分散體構(gòu)成的顆粒，和 (B) 與所述顆粒（A)混合的由至少一種親水性粘合劑構(gòu)成的顆粒， 其中，所述顆粒（A)構(gòu)成治療有效量的bardoxolone甲基。2. 如權(quán)利要求1所述的固體劑型，其中，所述親水性粘合劑是基于纖維素的賦形劑。3. 如權(quán)利要求1所述的固體劑型，其中，所述顆粒（A)是下述方法的產(chǎn)物，所述方法包 括噴霧干燥bardoxolone甲基和甲基丙稀酸共聚物的混合物。4. 如權(quán)利要求3所述的固體劑型，其中，所述方法包括噴霧干燥bardoxolone甲基和甲 基丙烯酸共聚物的4:6的混合物。5. 如權(quán)利要求2所述的固體劑型，其中，所述基于纖維素的賦形劑選自：C 3-(；。烷基羥 甲基纖維素、芳基羥甲基纖維素和取代的芳基羥甲基纖維素。6. 如權(quán)利要求2所述的固體劑型，其中，所述基于纖維素的賦形劑選自：甲基纖維素、 乙基纖維素、丙基纖維素、羥甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素和醋酸纖維素。7. 如權(quán)利要求2所述的固體劑型，其中，所述基于纖維素的賦形劑是羥丙基甲基纖維 素。8. 如權(quán)利要求1所述的固體劑型，其中，所述親水性粘合劑是天然生成的碳水化合物 聚合物。9. 如權(quán)利要求1所述的固體劑型，其中，所述親水性粘合劑是陰離子聚合物。10. 如權(quán)利要求1所述的固體劑型，其中，所述親水性粘合劑的比例為總制劑的1%至 40%(w/w) 〇11. 如權(quán)利要求10所述的固體劑型，其中，所述親水性粘合劑的比例為總制劑的2%至 20% (w/w) 〇12. 如權(quán)利要求10所述的固體劑型，其中，所述親水性粘合劑的比例為總制劑的4%至 10% (w/w) 〇13. 如權(quán)利要求10所述的固體劑型，其中，所述親水性粘合劑的比例為總制劑的5%至 7. 5% (w/w) 〇14. 如權(quán)利要求10所述的固體劑型，其中，所述親水性粘合劑的比例為總制劑的7%至 7. 5% (w/w) 〇15. 如權(quán)利要求10所述的固體劑型，其中，所述親水性粘合劑的比例為總制劑的7% (w/w)〇16. 如權(quán)利要求10至15任一項所述的固體劑型，其中，所述親水性粘合劑是羥丙基甲 基纖維素。
【專利摘要】本發(fā)明的藥物制劑含有與親水性粘合劑混合的無定形bardoxolone甲基顆粒(純的形式或固體分散體形式)，該藥物制劑除了其他性質(zhì)表現(xiàn)出理想的低Cmax。這種制劑具有與基于bardoxolone甲基的結(jié)晶形式的制劑相比較高的口服生物利用度的優(yōu)勢。
【IPC分類】A61K9/16, A61K47/38
【公開號】CN105232471
【申請?zhí)枴緾N201510540397
【發(fā)明人】張江, 科林·J·邁耶
【申請人】瑞阿特制藥公司
【公開日】2016年1月13日
【申請日】2010年2月12日
【公告號】CA2752048A1, CA2752048C, CN102387789A, EP2395979A2, US8747901, US9155721, US20120022156, US20140235711, WO2010093944A2, WO2010093944A3