rdoxolone甲基的這種無定形形式的較高的生物利 用度產(chǎn)生負(fù)面影響。
[0021] 根據(jù)本發(fā)明，定性類似結(jié)果也應(yīng)當(dāng)適用于親水性粘合劑顆粒混合的純的B型顆粒 的制劑。在上下文中，"純的"是指存在無定形bardoxolone甲基而沒有可影響藥物的制藥 學(xué)性質(zhì)的任何物質(zhì)（包括賦形劑在內(nèi)）。"純的"的使用并不意在表示絕對(duì)純度；確切地講， 其與用于藥劑的可接受的純度的普遍標(biāo)準(zhǔn)一致。就這點(diǎn)而言，同義詞把本發(fā)明的制劑的顆 粒描述為"基本上由B型構(gòu)成"。B型構(gòu)成的固體分散體中，玻璃成型賦形劑構(gòu)成總物質(zhì)的 相當(dāng)大的百分比并且在確定總體藥理學(xué)性質(zhì)方面是重要的。
[0022] bardoxolone甲基的每種非結(jié)晶形式（無論純的B型或含有與玻璃成型賦形劑結(jié) 合的B型的固體分散體）通過單一玻璃化轉(zhuǎn)變溫度來表征（Tg)，所述玻璃化轉(zhuǎn)變溫度通過 差示掃描量熱儀來測量。bardoxolone甲基的每種非結(jié)晶形式還具有寬鹵素峰的特性，該特 性通過X射線粉末衍射（XRPD)來觀察，寬鹵素峰說明存在無定形形式。
[0023] 根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)方面使用的bardoxolone甲基的固體分散體可使用各種玻璃 成型材料中的任何一種來生成，所述玻璃成型材料用作賦形劑。因此，本發(fā)明的一種實(shí)施方 式是一種制劑，其中，bardoxolone甲基的這種固體分散體顆粒與親水性粘合劑顆粒混合， 任選地，與其他賦形劑顆?；旌?。當(dāng)通過口服給藥或其他方式給藥于受治者時(shí)，與含有相同 量的bardoxolone甲基的固體分散體但不含親水性粘合劑的制劑相比，所得到的混合物產(chǎn) 生改良的血藥濃度曲線。
[0024] 這種改良的血藥濃度曲線通過相對(duì)于缺乏親水性粘合劑的制劑的較低的Cmax來 表征。通過相同的標(biāo)志，根據(jù)本發(fā)明的另一方面，純的B型bardoxolone甲基顆粒與親水性 粘合劑顆粒的混合對(duì)血藥濃度曲線產(chǎn)生類似的作用。證實(shí)了相對(duì)于缺乏親水性粘合劑的相 同制劑Cmax較低。
[0025] 根據(jù)本發(fā)明，多種制備技術(shù)可用于生產(chǎn)無定形bardoxolone甲基的固體分散體。 例如，這方面合適的技術(shù)是多種常規(guī)熱處理方法（例如，熱熔融擠壓）、溶劑方法以及熱處 理/溶劑方法（例如，噴霧干燥或細(xì)粒的流化床涂覆）。
[0026] 并且，根據(jù)本發(fā)明，bardoxolone甲基（活性成分）與玻璃成型賦形劑的合適的比 例為除了下面所引用的4:6比例之外的比例。作為玻璃成型賦形劑和所使用的生產(chǎn)方法的 函數(shù)，合適的比例可顯著不同，例如為約1:19至約2:1。
[0027] 如上所述，多種玻璃成型賦形劑中的任何一種適用于本發(fā)明，只要給定的賦形劑 可形成玻璃狀固體基質(zhì)，具有玻璃化轉(zhuǎn)變溫度（Tg)。這樣的賦形劑的示范性的實(shí)例為纖維 素的衍生物（例如，羥丙基纖維素）、丙烯酸衍生物和其他合成的聚合物（例如，聚乙烯吡咯 烷酮和共聚維酮）、有機(jī)酸鹽以及蛋白質(zhì)和肽（例如，白蛋白和多聚丙氨酸）。
[0028] 本發(fā)明的固體劑型可通過非口服給藥的途徑來施用。這些其他合適的給藥途徑包 括但不限于：鼻腔遞送、肺部遞送、穿粘膜遞送和透皮遞送。
[0029] B型（無定形）bardoxolone甲基的固體分散體與含有純的B型bardoxolone甲基 (數(shù)據(jù)未顯示）制劑相比具有表現(xiàn)出的較高的口服生物利用度。而且，無定形物質(zhì)的兩種 類型與bardoxolone甲基的結(jié)晶形式相比均具有表現(xiàn)出的顯著改善的口服生物利用度。因 此，在本發(fā)明的一個(gè)方面中，本發(fā)明包括含有與一種或一種以上親水性粘合劑混合的純的B 型bardoxolone甲基的制劑，這樣混合物實(shí)現(xiàn)了總血藥濃度曲線與下面舉例說明的制劑的 總血藥濃度曲線類似。在另一情況下，這樣的混合未產(chǎn)生固體分散體，不論親水性粘合劑是 否可用作玻璃成型賦形劑。這是因?yàn)楦鶕?jù)本發(fā)明的混合方法不包括形成固體分散體所需的 步驟，例如，將兩種物質(zhì)溶解于溶劑，然后噴霧干燥。
[0030] 根據(jù)本發(fā)明，與含有B型固體分散體的制劑相比，含有純的B型bardoxolone甲基 的制劑可需要不同的親水性粘合劑與活性劑的比例，從而實(shí)現(xiàn)期望的血藥濃度曲線。例如， 如上所述，相對(duì)于含有可比較量的B型物質(zhì)的固體分散體，可需要與活性成分相比較少量 的親水性粘合劑來補(bǔ)償純的B型物質(zhì)的較低的生物利用度。更加普遍地，基于所使用的親 水性粘合劑或多種粘合劑的性質(zhì)和可存在于制劑中的其他賦形劑的作用，可需要較低或較 高的親水性粘合劑與活性成分的比例，從而通過純的B型物質(zhì)來實(shí)現(xiàn)期望的結(jié)果。
[0031] 本發(fā)明的劑型通常含有治療有效量的無定形bardoxolone甲基。在這方面，"治療 有效"量是足以激活循環(huán)血液細(xì)胞中的Nrf2信號(hào)通路的量。參見Ichikawa等人，（2009) PloS One, 4(12) :e8391。更加普遍地，通過參考患者的臨床參數(shù)，可憑經(jīng)驗(yàn)確定治療有效 量。
[0032] 為了舉例說明本發(fā)明，將含有無定形bardoxolone甲基的組合物制備成噴霧干燥 分散體（SDD)。每種SDD組合物（B型固體分散體）通過對(duì)溶液進(jìn)行噴霧干燥來生成，所述 溶液含有比例為4:6的bardoxolone甲基（B型）與玻璃成型賦形劑（C型甲基丙烯酸共聚 物（USP))。制劑通過下列步驟來制備：將給定的SDD產(chǎn)生的顆粒與諸如羥丙基甲基纖維素 之類的親水性粘合劑混合，同下表1所示的其他賦形劑混合在一起，隨后滾輪壓縮混合物， 研磨，并且由此獲得封裝的細(xì)粒。
[0033] 在一般術(shù)語中，這種示范性的方法的最終產(chǎn)物是細(xì)粒形式的混合物，每個(gè)細(xì)粒包 含（i)含有B型bardoxolone甲基的無定形分散體的顆粒，（ii)親水性粘合劑顆粒，和 (iii)其他賦形劑顆粒?？墒褂迷谄鹗疾牧系男再|(zhì)（即，純的B型而非含有B型的固體分散 體）方面不同的類似方法以生成細(xì)粒形式的混合物。在這種情況下，每個(gè)細(xì)粒可包括（1) 純的B型的顆粒，（2)親水性粘合劑的顆粒，和（3)任何其他賦形劑的顆粒。
[0034] 如表1所示，參考"#1制劑"（在圖1中識(shí)別為"Eudragit SDD"）含有共聚維酮 (崩解劑）。對(duì)參考制劑進(jìn)行改良，生成每個(gè)不含共聚維酮的改良制劑并且每個(gè)改良制劑含 有按重量計(jì)〇 %至40%的羥丙基甲基纖維素（HPMC)，所述羥丙基甲基纖維素是基于纖維素 的親水性粘合劑亞類的代表。因此，下調(diào)賦形劑乳糖和微晶纖維素的百分含量（表1)。
[0035] 表1.對(duì)照制劑組合物和含有羥丙基甲基纖維素的改良制劑的組成
[0037] 表2詳細(xì)描述了膠囊的成分，所述膠囊含有50mg活性成分、微粉化的結(jié)晶（A型） bardoxolone甲基。在表3中，該制劑表示為"CTM"。
[0038] 表2.含有微粉化結(jié)晶形式藥物的bardoxolone甲基膠囊的組成

[0041] 藥代動(dòng)力學(xué)研究在禁食的平均體重為3Kg的食蟹猴中進(jìn)行。在用表1所示的制 劑治療的動(dòng)物中，通過口服管飼給藥單一膠囊。在用表2所示的微粉化的結(jié)晶形式治療的 動(dòng)物中，通過口服管飼給藥兩種膠囊。參考制劑的劑量與表1所示的改良制劑的劑量為約 10.0 mg/kg，而含有微粉化的結(jié)晶形式藥物的制劑組合物的劑量為33. 3mg/kg。
[0042] 在圖1所示的時(shí)間點(diǎn)，從每個(gè)動(dòng)物抽取血液，并且使用有效的LC/MS/MS生物分析 測試方法，將每個(gè)樣品定量為bardoxolone甲基的含量。獲得的藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)示于表3。
[0043] 表3. 口服膠囊給藥10mg/kg RTA 402 (每個(gè)研究的Eudragit制劑）和33mg/kg R402結(jié)晶（A型）CTM之后獲得的血液估算藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)[平均（η = 5);通過非細(xì)胞區(qū) 域分析產(chǎn)生估算的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)（WinNonlin?軟件版本5. 2)]
[0045] CTM :臨床試驗(yàn)材料，HPMC :輕丙基甲基纖維素，ND :沒有確定，SDD :噴霧干燥的分 散體。
[0046] 限定的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)：
[0047] C_:觀察到的最大濃度；T_:達(dá)到觀察到的最大濃度的時(shí)間；C1/F :假設(shè)藥物的 100%生物利用度的明顯的口服清除，C1 :以吸收的藥物的分?jǐn)?shù)校正的藥物總?cè)梭w