專利名稱：可示蹤小分子化合物在腦內(nèi)分布、代謝和清除的測量裝置的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本實用新型涉及一種可示蹤小分子化合物在腦內(nèi)分布、代謝和清除的測量裝置， 具體地說，涉及一種可示蹤小分子化合物經(jīng)腦組織間液導(dǎo)入被測對象腦部后，觀察被導(dǎo)入 的可示蹤小分子化合物在腦組織間液中的分布、代謝和清除過程的裝置。
背景技術(shù)：
腦組織間液(“組織間液”，interstitial fluid，后簡稱ISF)是存在于經(jīng)腦細胞 外間隙(“細胞外間隙”，extracellular space，后簡稱ECS)中的液體。腦ISF和細胞外基 質(zhì)共同構(gòu)成了腦細胞生存的微環(huán)境，它對保證腦細胞間電信號傳導(dǎo)的穩(wěn)定性、形成細胞與 血液之間物質(zhì)轉(zhuǎn)運通道以及神經(jīng)突觸重塑發(fā)揮著關(guān)鍵作用。目前，關(guān)于化合物經(jīng)過腦組織間液在腦內(nèi)的分布和代謝清除仍然是當今微循環(huán)研 究領(lǐng)域中的難題。在目前關(guān)于腦ISF及其所在的間隙的測量方法中，常用的方法有離子導(dǎo)入 (Real-time Iontophoresis, RTI)與壓力引射法(Real-time pressure eiection，RTP)、放射性示 蹤法(Radioactive tracer method)和集成光學(xué)成像法(Integrative optical imaging，ΙΟΙ) 0離子導(dǎo)入與壓力引射法通過在腦內(nèi)插入一個釋放離子和一個接收離子的微電極， 實時監(jiān)測腦組織某一區(qū)域兩點間的離子擴散情況，根據(jù)離子在該腦區(qū)ISF中的運動，描述 出腦細胞周圍間隙的結(jié)構(gòu)特點。但離子導(dǎo)入與壓力引射法只能測量某固定較小區(qū)域內(nèi)(如 60 μ m至100 μ m范圍內(nèi))如鉀、鈣等某些特定離子的擴散。放射性示蹤法，是在腦組織內(nèi)注射放射性物質(zhì)，通過在不同時間點切取不同部位 的腦片，進行放射性劑量檢測，以獲取物質(zhì)的擴散數(shù)據(jù)。但放射性示蹤法必須在每個測量時 間點處死一只動物，且只適用于體積較大的腦(如狗腦、猴腦)。集成光學(xué)成像法，則是將熒光物質(zhì)導(dǎo)入腦內(nèi)，在熒光顯微鏡和高分辨率CCD照相 機的幫助下，實時記錄熒光物質(zhì)的熒光強度變化，來分析物質(zhì)的擴散。但由于熒光的穿透力 較弱，集成光學(xué)成像法只適用于監(jiān)測距腦表面200 μ m區(qū)域內(nèi)的熒光變化。上述三種方法中，除集成光學(xué)成像法可在監(jiān)測物質(zhì)擴散的同時，提供腦淺表組織 的圖像外，其余兩種方法都不能實現(xiàn)可視化的測量。并且，這些方法對腦ISF與腦ECS的生 理參數(shù)，如流動速率、阻力、壓力等方面均缺少有效測量手段。磁共振成像(簡稱MRI)是近年來最常用的成像檢測技術(shù)，用這種技術(shù)來觀察人體 或動物解剖結(jié)構(gòu)與生理功能具有實時、活體、可視、無創(chuàng)的優(yōu)勢。MRI對比劑的使用，更加拓 展了 MRI成像的應(yīng)用范圍。目前，MRI成像檢查中主要應(yīng)用兩種對比劑一種是以釓噴酸葡胺(Gd-DTPA)為代 表的Tl陽性對比劑，另一種是以鐵納米微粒為代表的T2陰性對比劑。在MRI成像中，有些 對比劑也可以作為一種生理性示蹤劑，已有學(xué)者應(yīng)用鐵納米微粒作為MRI示蹤劑對腦ISF 中代謝物的清除途徑進行了初步研究，證實了注入腦內(nèi)的鐵納米微粒經(jīng)鼻粘膜處的淋巴最 終進入頸部淋巴結(jié)清除出腦。然而，研究結(jié)果也顯示，由于納米顆粒鐵磁性對梯度磁場的干擾，圖像產(chǎn)生變形，
3并導(dǎo)致了大面積的信號缺失，無法清楚顯示對比劑在腦內(nèi)的擴散范圍。因此這種方法無法 實現(xiàn)對腦ISF的準確觀察和定量分析。還有研究利用磁共振擴散加權(quán)成像(diffusion weighted imaging, DffI)進行腦 ECS的測量。這是一種用于測量水及體內(nèi)其它分子的表觀擴散系數(shù)(apparent diffusion coefficient, ADC)和組織各向異性分數(shù)(anisotropy fraction, FA)的磁共振成像技術(shù)。 該方法是基于分子擴散變化導(dǎo)致組織磁共振成像的圖像信號改變的原理，在某一方向上施 加一個擴散敏感線性梯度場，若組織內(nèi)部某一位置在此方向上的擴散明顯，則采集到的磁 共振信號強度降低，反之，信號強度增加。根據(jù)不同擴散敏感梯度下得到的不同MRI信號強 度，可計算得到ADC值。通過施加六個以上不同方向上的擴散敏感梯度，還可獲得擴散張量 特征參數(shù)，如FA。當被測的分子完全處于ISF中時，不進入細胞內(nèi)，也不發(fā)生血腦屏障的逆 向轉(zhuǎn)運。然而，臨床常用的DWI，多選用水分子作為示蹤分子，但水分子的擴散既發(fā)生在腦組 織液中，也發(fā)生在細胞內(nèi)的液體中。這使得計算所得的ADC值同時包括了這兩部分的結(jié)果， 從而無法準確描述ISF的性質(zhì)。有報道將偏苯三酸酐(TMA)作為MRI中射頻的激發(fā)對象，通過磁共振波譜分析 (Magnetic resonance spectroscopy, MRS)測量得到 ADCTMA，即 TMA 在 ECS 中的擴散系數(shù)， 結(jié)果顯示ADCTMA遠遠低于RTI-TMA法測量的擴散系數(shù)，僅約為后者的四分之一。并且，由于 磁共振波譜分析的分辨率較低(0.5X0.5X0. 5cm3)，無法得到示蹤劑在某一具體腦區(qū)(如 小于0. 2X0. 2X0. 2cm3)的擴散情況，因此，不能實現(xiàn)對不同腦區(qū)ECS的準確定位測量。
發(fā)明內(nèi)容本實用新型旨在提供一種可示蹤小分子化合物在腦內(nèi)分布、代謝和清除的測量裝 置，它能直觀地顯示和測量導(dǎo)入被測對象腦內(nèi)的可示蹤小分子化合物的分布、代謝和清除 的情況，根據(jù)磁共振裝置的信號實時確定可示蹤小分子化合物的濃度，實現(xiàn)在被測對象活 體情況下，動態(tài)觀察可示蹤小分子化合物在腦細胞外間隙的分布、代謝與清除情況，為被測 對象的腦部研究提供重要的參考信息。為實現(xiàn)上述目的，本實用新型提供了一種可示蹤小分子化合物在腦內(nèi)分布、代謝 和清除的測量裝置，它包括一個MRI裝置、一個導(dǎo)入裝置和一個控制裝置。MRI裝置用于攝 取被測對象的腦組織動態(tài)影像，導(dǎo)入裝置用于將可示蹤小分子化合物導(dǎo)入所述被測對象腦 部，控制裝置與MRI裝置和導(dǎo)入裝置相連。其中導(dǎo)入裝置還包括一個微量注射器和一個導(dǎo) 入泵，微量注射器可將可示蹤小分子化合物導(dǎo)入被測對象腦部的腦ISF中，導(dǎo)入泵與微量 注射器相連，用以將導(dǎo)入泵中的可示蹤小分子化合物供給微量注射器?？刂蒲b置中包括一 個控制單元、一個監(jiān)視單元和一個輸入單元?？刂茊卧糜诮邮誐RI裝置發(fā)出的被測對象 的腦組織動態(tài)影像信號，同時該控制單元與導(dǎo)入裝置相連，用于控制可示蹤小分子化合物 導(dǎo)入的速度和總量。監(jiān)視單元與控制單元相連，用以顯示MRI裝置接收到的影像信號。輸 入單元用以輸入對MRI裝置和導(dǎo)入裝置的控制信號。根據(jù)可示蹤小分子化合物在腦內(nèi)分布、代謝和清除的測量裝置的再一種示意性實 施方式，其中還包括一個用于將被測對象腦部固定在MRI裝置中的腦立體定位裝置，微量 注射器可架設(shè)在該腦立體定位裝置中。另外，腦立體定位裝置可以由黃銅、不銹鋼、塑料或 者有機玻璃制成。[0016]根據(jù)可示蹤小分子化合物在腦內(nèi)分布、代謝和清除的測量裝置的又一種示意性實 施方式，其中的控制單元包括一個圖像處理工作站、一個圖像分析工作站和一個導(dǎo)入控制 工作站。圖像處理工作站對接收到的動態(tài)影像進行時間和空間預(yù)處理，圖像分析工作站對 圖像處理工作站輸出的信號進行模型估計和分析，導(dǎo)入控制工作站用于控制導(dǎo)入可示蹤小 分子化合物的導(dǎo)入量和導(dǎo)入速度。由于本實用新型的可示蹤小分子化合物在腦內(nèi)分布、代謝和清除的測量裝置，對 被測對象的腦部進行動態(tài)監(jiān)測，因此可以實時、準確、形象地測量出在活體情況下可示蹤小 分子化合物在腦內(nèi)ISF的分布、代謝和清除過程，為研究大腦提供更加全面的信息。

以下附圖僅對本實用新型做示意性說明和解釋，并不限定本實用新型的范圍。圖1是一種示意性的可示蹤小分子化合物在腦內(nèi)分布、代謝和清除的測量裝置的
結(jié)構(gòu)示意圖。圖2是另一種示意性的可示蹤小分子化合物在腦內(nèi)分布、代謝和清除的測量裝置
的結(jié)構(gòu)示意圖。標號說明 10被測對象 20 MRI裝置 30導(dǎo)入裝置 40控制裝置 422圖像處理工作站 50腦立體定位裝置。
12檢查床
32微量注射器 42控制單元
34導(dǎo)入泵 44監(jiān)視單元
46輸入單元
424圖像分析工作站 426導(dǎo)入控制工作站
具體實施方式
為了對本實用新型的技術(shù)特征、目的和效果有更加清楚的理解，現(xiàn)對照附圖說明 本實用新型的具體實施方式
。在各圖中，相同的標號表示結(jié)構(gòu)相同、或功能相同但結(jié)構(gòu)相似 的部分。圖1顯示了一種可示蹤小分子化合物在腦內(nèi)分布、代謝、清除的測量裝置，它包括 一個MRI裝置20、一個可導(dǎo)入可示蹤小分子化合物的導(dǎo)入裝置30和一個控制裝置40。導(dǎo) 入裝置40包括一個微量注射器32和一個導(dǎo)入泵34。如圖1所示，被測對象10(在圖示中為人體)隨檢查床12進入到MRI裝置20 中，MRI裝置20用于攝取被測對象10的腦組織動態(tài)影像。可示蹤小分子化合物可由導(dǎo)入 泵34的驅(qū)動，經(jīng)微量注射針32直接將導(dǎo)入被測對象10的腦部。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以理 解，可示蹤小分子化合物應(yīng)選擇不與被測對象的腦組織間液及其所在的組織或細胞周圍 環(huán)境發(fā)生反應(yīng)的物質(zhì)，如釓噴酸葡胺(Gd-DTPA)、Gd-DTPA聚氰基丙烯酸正丁酯納米微粒 (Gd-PBCA-NP)及含Gd的各種絡(luò)合物示蹤劑等，它們不會進入被測對象的腦細胞或與所在 環(huán)境的酶或者膜結(jié)構(gòu)發(fā)生化學(xué)結(jié)合等反應(yīng)，可以保證測量結(jié)果的準確性。微量注射器32用于將可示蹤小分子化合物導(dǎo)入被測對象的腦部，例如可以導(dǎo)入 被測對象的腦ISF中，微量注射器32的尾端與導(dǎo)入泵34相連，導(dǎo)入泵34與控制裝置40相
5連，這樣控制裝置40可以控制導(dǎo)入泵34中可示蹤小分子化合物的導(dǎo)入速度和導(dǎo)入量，從而精 確控制經(jīng)微量注射針32供入被測對象10腦部的可示蹤小分子化合物的導(dǎo)入速度和導(dǎo)入量。在圖1所示的示意性實施方式中，控制裝置40中包括一個控制單元42、一個監(jiān)視 單元44和一個輸入單元46。在MRI裝置20中形成的MR影像、圖像處理后影像或/和圖像分析后的影像，經(jīng)控 制單元42處理后可以顯示在監(jiān)視單元44上，以利操作者隨時觀察處于MRI裝置20中的被 測對象10腦部的狀況?？刂蒲b置42中可以預(yù)先儲存的可示蹤小分子化合物的導(dǎo)入信息或 是由操作者從輸入單元46輸入導(dǎo)入信息，如控制導(dǎo)入泵34供給的可示蹤小分子化合物的 導(dǎo)入劑量與導(dǎo)入速度，操作者可以從監(jiān)視單元44上實時觀測可示蹤小分子化合物導(dǎo)入被 測對象10腦部的狀況，實現(xiàn)導(dǎo)入過程的動態(tài)監(jiān)控。另外，在圖1所示的示意性實施方式中，被測對象10的腦部可以設(shè)置在一個腦立 體定位裝置50中，腦立體定位裝置50可以定位被測對象10腦部的不同區(qū)域。微量注射器 32可以固定在腦立體定位裝置50上，操作者可以根據(jù)監(jiān)視器44上顯示的被測對象10的腦 部圖像，在腦立體定位儀50上確定正確的穿刺位置。這樣，借助MRI裝置20和腦立體定位 裝置50的作用，微量注射器32可以刺入被測對象10的腦ISF的正確位置。腦立體定位裝置50可以采用適宜的市售產(chǎn)品，只要能保證腦立體定位裝置50既 不會與成像裝置20產(chǎn)生相互作用，也不會影響被測對象10的腦部成像質(zhì)量即可。腦立體 定位裝置可以采用由黃銅、不銹鋼、塑料或者有機玻璃等制成。微量注射器32可以采用任何適宜的市售產(chǎn)品，只要確保微量注射針32不與成像 裝置20產(chǎn)生相互作用、不影響成像質(zhì)量、不會造成人或動物的腦細胞損傷即可。在圖2所示的另一種可示蹤小分子化合物在腦內(nèi)分布、代謝、清除的測量裝置的 示意性的實施方式中，除了與圖1相同的部分外(在此不再贅述)，控制單元42包括一個圖 像處理工作站422、一個圖像分析工作站424和一個導(dǎo)入控制工作站426。圖像處理工作站 422用于對獲取的被測對象10腦部的MRI動態(tài)影像進行時間和空間預(yù)處理，它可以進行包 括配準、矯正、對減，去噪音、標準化等處理。經(jīng)處理后的信息輸入圖像分析工作站424中， 用于將接收到的信號進行模型估計和分析，具體的模型估計和分析是將可示蹤小分子化合 物向腦ISF內(nèi)導(dǎo)入的時間、間隔與腦組織液流動性及細胞外間隙的各項生理性參數(shù)函數(shù)進 行卷積等計算，所得結(jié)果與全腦象素內(nèi)的可示蹤小分子化合物的濃度進行分析，進而在導(dǎo) 入控制工作站426中確定可示蹤小分子化合物的導(dǎo)入量和導(dǎo)入速度。由于本實用新型的可示蹤小分子化合物在腦內(nèi)分布、代謝和清除的測量裝置，對 被測對象的腦部進行動態(tài)監(jiān)測，因此可以實時、準確、形象地測量出在活體情況下可示蹤小 分子化合物在腦內(nèi)ISF的分布、代謝和清除過程，為研究大腦提供更加全面的信息。應(yīng)當理解，雖然本說明書是通過實施例描述的，但并非該實施例僅包含一個獨立 的技術(shù)方案，說明書的這種敘述方式僅僅是為清楚起見，本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當將說明書作 為一個整體，實施例中的技術(shù)方案也可以經(jīng)適當變化，形成本領(lǐng)域技術(shù)人員可以理解的其 他實施方式。上文所列出的一系列的詳細說明僅僅是針對本實用新型的可行性實施例的具體 說明，它們并非用以限制本實用新型的保護范圍，凡未脫離本實用新型技藝精神所作的等 效實施例或變更均應(yīng)包含在本實用新型的保護范圍之內(nèi)。
權(quán)利要求可示蹤小分子化合物在腦內(nèi)分布、代謝和清除的測量裝置，它包括一個用于攝取被測對象的腦組織動態(tài)影像的磁共振成像裝置(20)；一個用于將可示蹤小分子化合物導(dǎo)入所述被測對象腦部的導(dǎo)入裝置(30)；和一個與所述成像裝置和所述導(dǎo)入裝置相連的控制裝置(40)；其特征在于，所述導(dǎo)入裝置(30)包括一個可將所述可示蹤小分子化合物導(dǎo)入所述被測對象腦部的微量注射器(32)；和一個導(dǎo)入泵(34)，該導(dǎo)入泵(34)與所述微量注射器(32)相連，用以將所述導(dǎo)入泵(34)中的所述可示蹤小分子化合物供給所述微量注射器(32)；所述控制裝置(40)包括一個控制單元(42)，用于接收所述磁共振成像裝置(20)發(fā)出的所述被測對象的腦組織動態(tài)影像信號，同時該控制單元(42)與所述導(dǎo)入裝置(30)相連，用于控制所述可示蹤小分子化合物導(dǎo)入的速度和總量；一個與所述控制單元(42)相連接的輸入單元(46)，用以輸入對所述成像裝置(20)和所述導(dǎo)入裝置(30)的控制信號；和一個與所述控制單元(42)相連的監(jiān)視單元(44)，用以顯示所述成像裝置(20)接收到的影像信號。
2.如權(quán)利要求1所述的測量裝置，其中還包括一個用于將所述被測對象腦部固定在所 述磁共振成像裝置(20)中的腦立體定位裝置(50)，所述微量注射器(32)可架設(shè)在該腦立 體定位裝置(50)中。
3.如權(quán)利要求2所述的測量裝置，其中所述腦立體定位裝置(50)由黃銅、不銹鋼、塑料 或者有機玻璃制成。
4.如權(quán)利要求1所述的測量裝置，其中所述控制單元(42)還包括一個對接收到的所 述被測對象的腦組織動態(tài)影像信號進行預(yù)處理的圖像處理工作站(422)；—個對所述圖像 處理工作站(422)的輸出信號進行模型估計和分析的圖像分析工作站(424)；—個用于控 制導(dǎo)入可示蹤小分子化合物的導(dǎo)入量和導(dǎo)入速度的導(dǎo)入控制工作站(426)。
專利摘要本實用新型提供了可示蹤小分子化合物在腦內(nèi)分布、代謝、清除的測量裝置，它包括一個MRI裝置、一個導(dǎo)入裝置和一個控制裝置。MRI裝置用于攝取被測對象的腦組織動態(tài)影像，導(dǎo)入裝置用于將可示蹤小分子化合物導(dǎo)入所述被測對象腦部，控制裝置與MRI裝置和導(dǎo)入裝置相連。其中導(dǎo)入裝置還包括一個微量注射器和一個導(dǎo)入泵，微量注射器可將可示蹤小分子化合物導(dǎo)入被測對象腦部的腦組織間液中，導(dǎo)入泵與微量注射器相連，用以將導(dǎo)入泵中的可示蹤小分子化合物供給微量注射器。采用該裝置可以獲取可示蹤小分子化合物在腦內(nèi)的分布、代謝和清除過程的信息，實現(xiàn)在活體上動態(tài)顯示與測量該可示蹤小分子化合物在腦內(nèi)的分布、代謝與清除的過程。
文檔編號A61B5/055GK201752404SQ20102023718
公開日2011年3月2日 申請日期2010年6月25日 優(yōu)先權(quán)日2010年6月25日
發(fā)明者韓鴻賓 申請人:北京大學(xué)第三醫(yī)院