專利名稱：硝酸酯及其對(duì)肌肉和肌肉相關(guān)疾病的治療用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明通常涉及一氧化氮(NO)和肌肉松弛藥到肌肉組織的遞送，尤其涉及肌肉障礙的治療和肌肉功能的改善。
背景技術(shù)：
肌營養(yǎng)不良是指一組遺傳的肌肉疾病，會(huì)引起肌肉的弱化和消耗。通常地，肌營養(yǎng)不良表現(xiàn)為進(jìn)行性骨骼肌無力，肌肉蛋白質(zhì)出現(xiàn)缺陷和肌肉細(xì)胞和組織的死亡。肌營養(yǎng)不良最常見的形式包括杜興肌營養(yǎng)不良、貝克爾肌營養(yǎng)不良、肢帶肌營養(yǎng)不良、先天的肌營養(yǎng)不良、面肩胛臂肌營養(yǎng)不良、肌強(qiáng)直性肌營養(yǎng)不良、眼咽的肌營養(yǎng)不良、遠(yuǎn)端肌營養(yǎng)不良和 Emery-Dreifuss肌營養(yǎng)不良。在這些當(dāng)中，杜興肌營養(yǎng)不良(DMD)是最常見的形式，在每出生3500個(gè)男性中就有一個(gè)會(huì)受到影響。在這些疾病中貝克爾肌營養(yǎng)不良(BMD)是比較溫和的形式。營養(yǎng)不良的肌肉中肌養(yǎng)蛋白的缺乏導(dǎo)致大量跨膜蛋白質(zhì)復(fù)合物，即肌養(yǎng)蛋白肌纖維膜完整性(dystrophin saroolemma integrity)的損失?！凹○B(yǎng)蛋白-糖蛋白復(fù)合物”(DGC)幫助將肌細(xì)胞內(nèi)部的結(jié)構(gòu)骨骼，通過各細(xì)胞的外膜穩(wěn)固至圍繞各細(xì)胞的組織構(gòu)架。許多信號(hào)分子，諸如神經(jīng)元氧化氮合酶(nNOS)，都與DGC相關(guān)。營養(yǎng)不良的肌肉中DGC的損失是DMD發(fā)病機(jī)理的原因。NO是機(jī)體內(nèi)許多生理學(xué)的和病理生理學(xué)過程的重要調(diào)節(jié)信號(hào)。在肌肉中NO由nNOS產(chǎn)生。在沒有肌養(yǎng)蛋白的情況下，與nNOS相關(guān)的膜不能被固定到肌纖維膜上，而錯(cuò)誤地定位在細(xì)胞質(zhì)上。這種錯(cuò)誤定位導(dǎo)致nNOS和NO水平的降低。 nNOS和NO的還原會(huì)導(dǎo)致骨骼肌收縮消弱，血管擴(kuò)張和肌肉損害。成年脊椎動(dòng)物的肌肉組織的再生自儲(chǔ)備細(xì)胞或干細(xì)胞或稱為衛(wèi)星細(xì)胞的失活成肌細(xì)胞。衛(wèi)星細(xì)胞分散遍布于與肌纖維接近并列的肌肉組織中，當(dāng)沒有傷害、疾病或肌肉生長時(shí)，在成年肌肉中，衛(wèi)星細(xì)胞不進(jìn)行有絲分裂。在肌纖維受傷后或在從疾病中恢復(fù)的過程期間，衛(wèi)星細(xì)胞重新激活并再進(jìn)入細(xì)胞周期。一旦激活，衛(wèi)星細(xì)胞增殖，并且子細(xì)胞(后代細(xì)胞被稱作成肌細(xì)胞)1)合并存在的多核肌纖維以提供支持肌肉生長或再生的新核，或者 2)彼此合并來形成新的長度的多核肌纖維，其叫做肌小管。正常骨骼肌的衛(wèi)星細(xì)胞提供持續(xù)的和可更新的生肌前體細(xì)胞源，這允許骨骼肌在哺乳動(dòng)物一生中的修復(fù)和再生。NO遞送活化的衛(wèi)星細(xì)胞進(jìn)入到細(xì)胞周期。該周期在傷害或疾病后為骨骼肌的生長和肌肉的修復(fù)提供新的前體細(xì)胞。NO產(chǎn)生的減少削弱正常肌肉中的肌肉再生和加劇肌營養(yǎng)不良。因此，研發(fā)遞送NO到骨骼肌并因而操縱衛(wèi)星細(xì)胞活化的調(diào)節(jié)的體系具有促進(jìn)受傷的肌肉組織恢復(fù)正常功能的可能，并且可能用于治療神經(jīng)肌肉病。發(fā)明簡要概述本發(fā)明是針對(duì)用于治療肌肉和與肌肉相關(guān)的紊亂和疾病的組合物及其相應(yīng)方法。 尤其是，本發(fā)明提供硝酸酯類化合物，其可用于傳遞一氧化氮(NO)到目標(biāo)肌肉組織。根據(jù)本發(fā)明的化合物和組合物已經(jīng)顯示出可以增加成年肌肉組織的肌形成以及減少肌酸激酶 (creating kinase)。結(jié)果是，根據(jù)本發(fā)明的化合物和組合物可用于治療受傷的和患病的肌肉組織。另外，根據(jù)本發(fā)明的組合物和化合物已經(jīng)顯示出改善營養(yǎng)不良肌肉中的運(yùn)動(dòng)性能和延遲營養(yǎng)不良/萎縮的發(fā)病機(jī)理。除了傳遞一氧化氮到目標(biāo)肌肉外，所發(fā)明的硝酸酯也具有肌肉松弛藥和/或鎮(zhèn)靜劑性質(zhì)。肌肉放松對(duì)肌肉再生和修復(fù)具有好處。肌肉放松對(duì)肌肉再生和修復(fù)具有好處。肌肉松弛藥被確信可以通過減少能導(dǎo)致肌纖維拉緊或繃緊的來自腦和脊髓的神經(jīng)脈沖，從而對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)起作用。雖然，肌肉松弛藥不能治愈肌肉損傷，但它們減少不適和可能增加有利于治愈的條件。例如，在肌營養(yǎng)不良中，肌纖維對(duì)肌肉損害引起的收縮尤其敏感。通過弛緩藥或鎮(zhèn)靜劑輕微地修復(fù)收縮運(yùn)轉(zhuǎn)部分可以抑制肌肉退化和傷害。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及硝酸酯，其具有下式
權(quán)利要求
1. 一種改善肌肉性能的方法，包括對(duì)受試者給予有效量的具有下式的化合物
2.權(quán)利要求1的方法，其中R1是ONO2,R2是
3.權(quán)利要求1的方法，其中所述化合物具有下述結(jié)構(gòu)其中，R2 是 CH2ONO2 或 H ； R1 是 CH2CH2CH3 ； J=L R4 是 ONO2。
4.權(quán)利要求1的方法，其中進(jìn)一步包括對(duì)受試者給予肌肉松弛藥的步驟。
5.權(quán)利要求4的方法，其中所述肌肉松弛藥是美索巴莫。
6.權(quán)利要求1的方法，其中以大約2mg至80mg/kg體重的劑量給予所述化合物。
7.權(quán)利要求1的方法，其中口服給予所述化合物。
8.一種治療肌肉相關(guān)疾病的方法，包括給予患者治療有效量的具有下式的化合物
9.權(quán)利要求8的方法，其中所述化合物具有下述結(jié)構(gòu)其中，R2 是 CH2ONO2 或 H ； R1 是 CH2CH2CH3 ； J=L R4 是 ONO2。
10.權(quán)利要求8的方法，其中所述肌肉相關(guān)疾病是肌肉營養(yǎng)不良。
11.權(quán)利要求8的方法，其中所述化合物包括至少兩種硝酸基酯結(jié)構(gòu)部分。
12.一種用于治療與肌肉相關(guān)的損傷或疾病的藥物組合物，該組合物包含具有下式的其中，R1 是 ONO2、CH2ONO2、CnH2n+10H、CnH2n+10H、CH2CH2CH3 或 H ； R2 是 ONO2、CH2ONO2、Cn’ H2n, +10H, Cn’ H2n, +10H, CH2CH2CH3 或 H ；禾口 R3 是 0N02、CH2ONO2, Cn H2n +10H, Cn’’H2n OH、CH2CH2CH3 或 H ；其中η是從0到9的整數(shù)，η’是從0到9的整數(shù)，和η”是從0到9的整數(shù)，并且 η+η' +η"^ 9，并且R1J2和R3中的至少一個(gè)是一種選自由0N02、CH20N02和它們的組合所組成的組中的硝酸酯。
13.權(quán)利要求12的組合物，其中隊(duì)是ONO2,R2是CH20N02。
14.權(quán)利要求13的組合物，其中所述化合物具有如下結(jié)構(gòu)
全文摘要
本發(fā)明為硝酸酯及其對(duì)肌肉和肌肉相關(guān)疾病的治療用途。提供烷基硝酸酯用于遞送一氧化氮到目標(biāo)肌肉組織，尤其是，到正常的和營養(yǎng)不良的肌肉。一方面，提供的硝酸酯化合物具有下式其中，R1是ONO2、CH2ONO2、CnH2n+1OH、CnH2n+1OH、CH2CH2CH3或H；R2是ONO2、CH2ONO2、Cn’H2n’+1OH、Cn’H2n’+1OH、CH2CH2CH3或H；且R3是ONO2、CH2ONO2、Cn”H2n”+1OH、Cn”H2n”+1OH、CH2CH2CH3或H；其中n是從0到9的整數(shù)，n’是從0到9的整數(shù)，和n”是從0到9的整數(shù)，并且n+n’+n”≤9，并且R1、R2和R3中的至少一個(gè)是選自由ONO2、CH2ONO2和它們的組合所組成的組中的硝酸酯。
文檔編號(hào)A61K31/21GK102178670SQ20101062523
公開日2011年9月14日 申請(qǐng)日期2010年12月2日 優(yōu)先權(quán)日2009年12月2日
發(fā)明者汪谷奇, 陸其龍 申請(qǐng)人:夏洛特-梅克倫堡醫(yī)院(商業(yè)用名卡羅來納醫(yī)療中心)