專利名稱：一種納米級(jí)伊曲康唑外用制劑、其制備方法及其用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體地說(shuō)，涉及一種納米級(jí)伊曲康唑外用制劑、其制備 方法及其用途。
背景技術(shù)：
伊曲康唑(Itraconazole)為第二代三唑類合成抗真菌藥，其抗菌譜廣，這些真菌 主要包括皮膚癬菌(毛癬菌屬、小孢子菌屬、絮狀表皮癬菌屬)、酵母菌(念珠菌屬包括白 念珠菌、光滑念珠菌和克柔念珠菌；新生隱球菌；馬拉色菌屬；毛孢子菌屬；地霉屬)、曲霉 屬、組織胞漿菌、巴西副球孢子菌、申克孢子絲菌、暗色真菌、枝孢霉屬、皮炎芽生菌、波氏假 阿利什霉、馬內(nèi)菲青霉以及其它多種酵母菌和霉菌。伊曲康唑目前臨床主要為口服給藥或靜脈注射用藥，但缺點(diǎn)是存在一定的肝臟毒 性，我們將伊曲康唑由靜脈注射或口服給藥改為局部外用給藥，關(guān)鍵是將伊曲康唑原先的 全身給藥改為局部外用給藥，以皮膚組織為滲透屏障，限制伊曲康唑在人體全身吸收，避免 伊曲康唑在人體代謝過(guò)程中的肝毒性，提高了患者順應(yīng)性。目前也有專利提供了伊曲康唑乳膏劑的技術(shù)，但是它是直接使用難溶的伊曲康唑 固體來(lái)制備，具有難于吸收、對(duì)皮膚的穿透性不高、伊曲康唑透過(guò)皮膚的吸收率不高的缺
點(diǎn)ο

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是克服現(xiàn)有技術(shù)的不足之處，提供一種納米級(jí)伊曲康唑外用制劑、 其制備方法及其應(yīng)用。本發(fā)明的納米級(jí)伊曲康唑外用制劑，其組分選自十八醇、十六醇、硬脂酸、異硬脂 酸、單硬脂酸甘油酯、白凡士林、十二烷基硫酸鈉、甘油、液狀石蠟、固體石蠟、吐溫-80、吐 溫-60、司盤(pán)-60、司盤(pán)-80、聚乙二醇4000、聚乙二醇400、聚乙二醇200、卡波姆、丙二醇、乙 醇、苯甲醇、三乙醇胺、羧甲基纖維素、EDTA或羥苯甲酯中的多種，其中納米級(jí)伊曲康唑的含 量為 0. 1% wt 10% Wt0優(yōu)選地，所說(shuō)的納米級(jí)伊曲康唑的粒徑為10 lOOOnm。所說(shuō)的外用制劑可以為乳膏、軟膏或凝膠制劑。本發(fā)明的納米級(jí)伊曲康唑外用制劑的制備方法，包括下列步驟1)采用納米技術(shù)將伊曲康唑原料粉碎成10 lOOOnm，制成納米級(jí)伊曲康唑；2)在納米級(jí)伊曲康唑中加入基質(zhì)，制成納米級(jí)伊曲康唑外用制劑。本發(fā)明的納米級(jí)伊曲康唑外用制劑用于制備局部外用給藥治療真菌感染疾病的 藥物的用途。本發(fā)明優(yōu)點(diǎn)在于通過(guò)納米技術(shù)制成納米級(jí)伊曲康唑外用制劑，解決伊曲康唑在外 用制劑中難于吸收的問(wèn)題，提高伊曲康唑?qū)ζつw的穿透性，使伊曲康唑透過(guò)皮膚的吸收率提高，通過(guò)局部外用給藥治療多種真菌感染疾病的療效明顯提高。以皮膚組織為滲透屏障， 限制伊曲康唑在人體全身吸收，避免伊曲康唑在人體代謝過(guò)程中的肝毒性，從而達(dá)到治療 多種真菌感染疾病，直達(dá)病灶，增強(qiáng)療效，生物利用度提高，提高了患者順應(yīng)性，為患者提供 了一種新的給藥途徑。
具體實(shí)施例方式實(shí)施例1將伊曲康唑原料通過(guò)納米技術(shù)料粉碎成平均粒徑為150nm，按下述處方配制成伊
曲康唑乳膏伊曲康唑IOg十八醇75g單硬脂酸甘油酯30g白凡士林50g液狀石蠟IOOg甘油75g十二烷基硫酸鈉IOg羥苯甲酯Ig水加至 IOOOg將伊曲康唑原料通過(guò)納米技術(shù)料粉碎成平均粒徑為150nm，備用。取十八醇、單硬 脂酸甘油酯、白凡士林、液狀石蠟加熱熔化為油相，保溫至80 85°C。另將水加熱至80 85°C，再加入處方量的十二烷基硫酸鈉、羥苯甲酯溶解為水相。將水相倒入到油相中，邊加 邊攪，15-20分鐘后停止加熱后，繼續(xù)攪拌至室溫。將主藥加入到處方量的甘油中，攪拌分散 均勻，倒入至乳膏基質(zhì)中，攪拌均勻。測(cè)定含量，灌裝，包裝，即得伊曲康唑乳膏。實(shí)施例2將伊曲康唑原料通過(guò)納米技術(shù)料粉碎成平均粒徑為600nm，按下述處方配制成伊 曲康唑乳膏伊曲康唑50g
硬脂酸50g
單硬脂酸甘油酯40g
十八醇55g
白凡士林50g
液狀石蠟55g
甘油60g
吐溫8035g
司盤(pán)605g
EDTAIg
羥苯甲酯Ig
水加至IOOOg 將伊曲康唑原料通過(guò)納米技術(shù)料粉碎成平均粒徑為600nm，備用。取硬脂酸、十八醇、單硬脂酸甘油酯、白凡士林、液狀石蠟、司盤(pán)60加熱熔化為油相，保溫至80 85°C。另 將水加熱至80 85°C，再加入處方量的吐溫80、羥苯甲酯、EDTA溶解為水相。將水相倒入 到油相中，邊加邊攪，15-20分鐘后停止加熱后，繼續(xù)攪拌至室溫。將主藥加入到處方量的甘 油中，攪拌分散均勻，倒入至乳膏基質(zhì)中，攪拌均勻。測(cè)定含量，灌裝，包裝，即得伊曲康唑乳膏。實(shí)施例3將伊曲康唑原料通過(guò)納米技術(shù)料粉碎成平均粒徑為150nm，按下述處方配制成伊
曲康唑軟膏伊曲康唑50g白凡士林850g液狀石蠟50g固體石蠟50g將伊曲康唑原料通過(guò)納米技術(shù)料粉碎成平均粒徑為150nm，備用。取白凡士林、固 體石蠟加熱熔化，攪拌至室溫。將主藥加入到處方量的液狀石蠟中，攪拌分散均勻，倒入至 軟膏基質(zhì)中，攪拌均勻。測(cè)定含量，灌裝，包裝，即得伊曲康唑軟膏。實(shí)施例4將伊曲康唑原料通過(guò)納米技術(shù)料粉碎成平均粒徑為600nm，按下述處方配制成伊
曲康唑軟膏伊曲康唑IOg聚乙二醇4000400g聚乙二醇400515g甘油75g 將伊曲康唑原料通過(guò)納米技術(shù)料粉碎成平均粒徑為600nm，備用。取聚乙二醇 4000、聚乙二醇400加熱熔化為基質(zhì)，攪拌至室溫。將主藥加入到處方量的甘油中，攪拌分 散均勻，倒入至軟膏基質(zhì)中，攪拌均勻。測(cè)定含量，灌裝，包裝，即得伊曲康唑軟膏。實(shí)施例5
將伊曲康唑原料通過(guò)納米技術(shù)料粉碎成平均粒徑為150nm，按下述處方配制成伊曲康唑凝膠
伊曲康唑50g
卡波姆IOg
丙二醇IOOg
乙醇150g
EDTA15g
三乙醇胺IOg
水加至IOOOg
將伊曲康唑原料通過(guò)納米技術(shù)料粉碎成平均粒徑為150nm，備用。將卡波姆置
80%處方量的水中，溶脹M小時(shí)。將處方量EDTA、三乙醇胺加入到剩余處方量的水中，攪拌 溶解倒入卡波姆中，將處方量的乙醇倒入卡波姆基質(zhì)中，攪拌均勻。將主藥加入到處方量的 丙二醇中，攪拌分散均勻，倒入到卡波姆基質(zhì)中。攪拌均勻。測(cè)含量，灌裝，包裝，即得伊曲康唑凝膠。實(shí)施例6將伊曲康唑原料通過(guò)納米技術(shù)料粉碎成平均粒徑為600nm，按下述處方配制成伊
曲康唑凝膠伊曲康唑IOg羧甲基纖維素50g丙二醇IOOgEDTA55g水加至 IOOOg將伊曲康唑原料通過(guò)納米技術(shù)料粉碎成平均粒徑為600nm，備用。將羧甲基纖維素 置80%處方量的水中，溶脹M小時(shí)。將處方量EDTA加入到剩余處方量的水中，攪拌溶解倒 入基質(zhì)中，攪拌均勻。將主藥加入到處方量的丙二醇中，攪拌分散均勻，倒入到基質(zhì)中。攪 拌均勻。測(cè)含量，灌裝，包裝，即得伊曲康唑凝膠。實(shí)施例7內(nèi)米級(jí)伊曲康唑外用制劑抑菌藥效學(xué)試驗(yàn)1)抑菌試驗(yàn)本發(fā)明納米級(jí)伊曲康唑外用制劑具有良好的抑菌作用，本發(fā)明實(shí)施例1 6納米 級(jí)伊曲康唑乳膏、軟膏和凝膠對(duì)各種不同細(xì)菌或真菌的抑菌活性見(jiàn)表1。表1納米級(jí)伊曲康唑乳膏、軟膏和凝膠對(duì)各種不同細(xì)菌或真菌的抑菌活性
菌種實(shí)施例1實(shí)施例2實(shí)施例3實(shí)施例4實(shí)施例5實(shí)施例6石膏樣毛癬菌34.9:)>9·6^.833.235.332. 7紅色毛癬菌31.535.835.229.531.629. 3白色念珠菌25.628.928.224.327.523. 1新生隱球菌28.531.831.028.729.426. 9紅酵母菌29.133.032.528.830.227. 8羊毛狀小孢子;Jl_菌 30.234.533.429.229.527. 1注表中的抑菌活性以抑菌圈直徑(毫米)表示2)伊曲康唑乳膏抗局部淺部真菌試驗(yàn)2、1石膏樣毛癬菌(Tr ichophyton men tagrophytes)所致皮膚感染健康白色豚 鼠M只，$早兼用，試驗(yàn)前1天雙側(cè)背部脫毛4X km2，用無(wú)菌砂紙磨損皮膚1. 5 X 1. 5cm2, 將108CFU. mL-1菌懸液20 μ L均勻涂于破損組織，感染7天后給藥，按破損面積及皮屑分布 情況隨機(jī)分為5個(gè)組，每組4只(8個(gè)感染部位)，每只每2個(gè)感染部位給同1種藥。3組給 藥①基質(zhì)對(duì)照組；②伊曲康唑乳膏(低劑量0.5%)；③伊曲康唑乳膏(中劑量1.0%)； ④伊曲康唑乳膏(高劑量2.0%)；⑤聯(lián)苯芐唑乳膏(含量為0.1%)。結(jié)果伊曲康唑乳膏3個(gè)劑量組和聯(lián)苯芐唑組對(duì)石膏樣毛癬菌所致皮膚感染的影 響見(jiàn)表2。表2伊曲康唑乳膏對(duì)石膏樣毛癬菌所致皮膚感染的皮膚損傷實(shí)驗(yàn)結(jié)果
權(quán)利要求
1.一種納米級(jí)伊曲康唑外用制劑，其特征在于，其組分由納米級(jí)伊曲康唑和基質(zhì)組成， 所述基質(zhì)選自十八醇、十六醇、硬脂酸、異硬脂酸、單硬脂酸甘油酯、白凡士林、十二烷基硫 酸鈉、甘油、液狀石蠟、固體石蠟、吐溫-80、吐溫-60、司盤(pán)-60、司盤(pán)-80、聚乙二醇4000、聚 乙二醇400、聚乙二醇200、卡波姆、丙二醇、乙醇、苯甲醇、三乙醇胺、羧甲基纖維素、EDTA或 羥苯甲酯中的多種，其中納米級(jí)伊曲康唑的含量為0. l%wt 10%wt。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所說(shuō)的納米級(jí)伊曲康唑外用制劑，其特征在于，所說(shuō)的納米級(jí)伊曲 康唑的粒徑為10 lOOOnm。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所說(shuō)的納米級(jí)伊曲康唑外用制劑，其特征在于，所說(shuō)的外用制劑可 以為乳膏、軟膏或凝膠制劑。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或2或3所述的納米級(jí)伊曲康唑外用制劑的制備方法，其特征在于， 包括下列步驟1)采用納米技術(shù)將伊曲康唑原料粉碎成10 lOOOnm，制成納米級(jí)伊曲康唑；2)在納米級(jí)伊曲康唑中加入基質(zhì)，制成納米級(jí)伊曲康唑外用制劑。
5.納米級(jí)伊曲康唑外用制劑用于制備局部外用給藥治療真菌感染疾病的藥物的用途。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種納米級(jí)伊曲康唑外用制劑、其制備方法及其用途，本發(fā)明的納米級(jí)伊曲康唑外用制劑，其組分由納米級(jí)伊曲康唑和基質(zhì)組成，所述基質(zhì)選自十八醇、十六醇、硬脂酸、異硬脂酸、單硬脂酸甘油酯、白凡士林、十二烷基硫酸鈉、甘油、液狀石蠟、固體石蠟、吐溫-80、吐溫-60、司盤(pán)-60、司盤(pán)-80、聚乙二醇4000、聚乙二醇400、聚乙二醇200、卡波姆、丙二醇、乙醇、苯甲醇、三乙醇胺、羧甲基纖維素、EDTA或羥苯甲酯中的多種，其中納米級(jí)伊曲康唑的含量為0.1%wt～10%wt。本發(fā)明解決伊曲康唑在外用制劑中難于吸收、對(duì)皮膚的穿透性不高、伊曲康唑透過(guò)皮膚的吸收率不高的缺點(diǎn)，避免伊曲康唑在人體代謝過(guò)程中的肝毒性，生物利用度提高，為患者提供了一種新的給藥途徑。
文檔編號(hào)A61K47/12GK102085176SQ20101061773
公開(kāi)日2011年6月8日 申請(qǐng)日期2010年12月31日 優(yōu)先權(quán)日2010年12月31日
發(fā)明者周玉琢, 殷雨林, 王福東, 鄧建華, 郭尊武 申請(qǐng)人:江蘇中丹制藥有限公司