液晶納米制劑及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了幾種液晶納米制劑及其制備方法。液晶納米制劑包括液晶納米粒、液晶納米粉和液晶納米凝膠等制劑。其中納米粒制劑的制備方法為：將適量的表面活性劑、脂質(zhì)材料和一種與水互溶的有機溶劑混合均勻，減壓揮去有機溶劑后加入水相，經(jīng)超聲、孵化、高速剪切或高壓均質(zhì)等方式使之均勻分散，即得。液晶納米粉制劑是由液晶納米粒經(jīng)物理吸附制備而成。液晶納米凝膠則是在納米粒中添加適量的凝膠基質(zhì)及其它輔料經(jīng)自由溶脹或其他處理得到。本發(fā)明提供的三種辣椒堿液晶納米制劑具有較好的緩釋作用，相比傳統(tǒng)制劑穩(wěn)定性更好、經(jīng)皮滲透速率更快、刺激性更小。本發(fā)明提供的三種辣椒堿液晶納米制劑制備方法簡單、質(zhì)量穩(wěn)定易控，適合批量生產(chǎn)。
【專利說明】液晶納米制劑及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于藥物制劑領(lǐng)域，涉及液晶納米粒、液晶納米粉以及液晶納米凝膠制劑。【背景技術(shù)】[0002]納米技術(shù)作為近年來研究的熱點，已經(jīng)在醫(yī)藥領(lǐng)域展示了其廣泛的應(yīng)用前景，具有材料本身無毒性、能增加藥物的溶解度、改善藥物的吸收并提高生物利用度等優(yōu)點，越來越受到醫(yī)藥行業(yè)的關(guān)注。
[0003]液晶納米粒作為納米粒中的一種，是一種長程有序、短程無序的分子聚合體，是指一定濃度的兩親性脂質(zhì)分散在水溶液中自組裝成含雙連續(xù)水區(qū)和脂質(zhì)區(qū)，先自發(fā)形成熱力學(xué)穩(wěn)定的脂質(zhì)，再重組成具有各種形狀和結(jié)構(gòu)的液晶體系。該體系是以液晶晶格為結(jié)構(gòu)單元，在空間上三維延伸，屬于雙連續(xù)的網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)，即脂質(zhì)雙分子層扭折成具有三維、循環(huán)排列和最小表面積特點的緊密結(jié)構(gòu)。生命體系中，如細胞膜和生物器官都含有類似液晶的有序排列。液晶納米粒能夠包封各種不同極性和劑量的藥物，具有多樣化的藥物包裹性，且具有能包封、保護藥物和促進藥物吸收作用、熱力學(xué)穩(wěn)定等特點，因而也可以減少藥物的不良反應(yīng)。
[0004]液晶納米粉制劑即是在液晶納米粒的基礎(chǔ)上經(jīng)由物理吸附等處理得到的粉狀制劑。液晶納米粉制劑不僅具有液晶納米粒制劑的諸多優(yōu)點，還具有粉針劑的穩(wěn)定易保存的特點；另外液晶納米粉制劑在體表經(jīng)輕度按壓后即可轉(zhuǎn)變?yōu)橐后w狀態(tài)，非常利于涂抹吸收。
[0005]液晶納米凝膠制劑則是在液晶納米粒的基礎(chǔ)上添加凝膠基質(zhì)并經(jīng)過溶脹等處理得到的一種透明凝膠狀半固體。液晶納米凝膠制劑與傳統(tǒng)凝膠相比對藥物的包合能力更強，粘度適中方便涂抹且具有良好的緩釋作用。
[0006]辣椒堿是一種機制獨特的長效鎮(zhèn)痛劑，具有比阿司匹林、嗎啡更有效的鎮(zhèn)痛作用，且不具成癮性，具有良好的開發(fā)應(yīng)用前景。國外應(yīng)用辣椒堿單方或復(fù)方軟膏劑等制劑已有20余年歷史，廣泛用于各種關(guān)節(jié)疼痛、頑固性神經(jīng)痛、淺表疼痛癥候群和炎癥等疾病的治療。辣椒堿難溶于水，具有高度的肝首過效應(yīng)及非常短的半衰期，透皮給藥途徑是辣椒堿合適的給藥方式。但是，辣椒堿具有很強的皮膚刺激性，在用藥部位可出現(xiàn)皮膚灼燒感、刺痛感及潮紅，在一定程度上限制了辣椒堿的臨床應(yīng)用。
[0007]納米技術(shù)在辣椒堿方面的應(yīng)用也逐漸被人們所關(guān)注，目前有關(guān)液晶納米技術(shù)在辣椒堿制劑方面的應(yīng)用報道較少。目前有報道辣椒堿立方液晶凝膠劑由甘油單油酸酯:水為70:30的基質(zhì)制備而成[彭新生等，中國中藥雜志.2010,35(3):3123-3126]。該液晶凝膠劑中甘油單油酸酯輔料用量較高。本發(fā)明提出了更加利于涂抹吸收且經(jīng)濟成本相對較低的液晶納米粒、液晶納米粉以及液晶納米凝I父等制劑。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008]本發(fā)明的目的是提供幾種具有較好的滲透性，能減少藥物在用藥部位的刺激性，提聞患者的用藥依從性的辣椒喊液晶納米制劑液晶納米粒制劑、液晶納米粉制劑以及液晶納米凝膠制劑。
[0009]本發(fā)明的技術(shù)方案概述如下:
辣椒堿液晶納米粒制劑，用下述方法制成:(I)按質(zhì)量百分比稱取:0.001%~5%辣椒堿，0.1%~90%脂質(zhì)材料以及0%~90%表面活性劑，溶解于有機溶劑中，得到辣椒堿和輔料的混合溶液；(2)將步驟(1)制備的混合溶液經(jīng)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)后，加入質(zhì)量濃度為1%~99%的雙蒸水，經(jīng)過超聲，孵化，高速剪切，高壓均質(zhì)方式之中至少一種處理得到液晶納米粒制劑。
[0010]所述步驟(1)為:按質(zhì)量百分比稱取:0.025%~1.0%的辣椒堿，0.2%~5%的脂質(zhì)材料，0.05~5 %的表面活性劑，50%~99 %的水相。
[0011]所述脂質(zhì)材料為甘油單油酸酯、一反油酸甘油酯、磷脂酰乙醇胺、磷脂、聚乙二醇磷脂、植烷三醇、甘油單硬脂酸酯至少一種。
[0012]優(yōu)選后，所述脂質(zhì)材料為含質(zhì)量百分比0.5%~3%的甘油單油酸酯(丹麥Danisco 公司)。
[0013]所述表面活性劑為表面活性劑中的一種或幾種的混合物，選自:泊洛沙姆407 (德國BASF公司)，泊洛沙姆188，十六烷基硫酸鈉、吐溫80、吐溫20、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氫化蓖麻油至少一種。
[0014]優(yōu)選后，所述表面活性劑為含質(zhì)量百分比0.1%~2%的泊洛沙姆407。
[0015]辣椒堿液晶納米粉制劑，其特征是用下述方法制成:(I)按質(zhì)量百分比稱取:權(quán)利要求3-6之一的辣椒堿液晶納米粒80%~99%，吸附載體納米二氧化硅0.1%~20% ; (2)將兩組分經(jīng)旋渦混合器以及恒溫振蕩器處理并混合均勻即得。
[0016]優(yōu)選后，所述辣椒堿液晶納米粒為85%~95%，納米二氧化硅為5%~15%。
[0017]辣椒堿液晶納米凝膠制劑，其特征是用下述方法制成:(1)按質(zhì)量百分比稱取:權(quán)利要求3-6之一的辣椒堿液晶納米粒80%~99%，甲基纖維素、羥丙甲基纖維素、卡波姆940至少一種0.1%~10%;(2)將各組分混合均勻，加入甘油少量，充分攪勻、潤濕，放置過夜，使之充分溶脹，加入PH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)pH值。
[0018]優(yōu)選后，所述辣椒堿液晶納米粒為90%~99%，卡波姆940為1%~10%。
[0019]所述pH調(diào)節(jié)劑為氫氧化鈉溶液或者三乙醇胺。
[0020]優(yōu)選后，所述pH調(diào)節(jié)劑為質(zhì)量百分比0.5%~5%的三乙醇胺。
[0021]由于辣椒堿液晶納米粒是熱力學(xué)穩(wěn)定體系，但粘度方面稍顯不足，因此在一般情況下，還可以在液晶納米粒制劑的基礎(chǔ)上制備出更加穩(wěn)定且利于涂抹吸收的液晶納米粉制劑和液晶納米凝膠制劑。
[0022]辣椒堿液晶納米粉制劑只需將成型的液晶納米粒制劑經(jīng)由物理吸附處理即可獲得。辣椒堿液晶納米凝膠制劑只需將成型的液晶納米粒制劑和凝膠基質(zhì)混合均勻，讓高分子材料充分溶脹，放置過夜，即可形成液晶納米凝膠體系。為加快制備速度，可將所得混合物用攪拌機或者玻棒進行攪拌。
[0023]本發(fā)明的辣椒堿液晶納米粒制劑粒徑分布均勻，包封率良好且具有較好的經(jīng)皮滲透性能；辣椒堿液晶納米粉制劑外觀性能良好，非常利于涂抹吸收；辣椒堿液晶納米凝膠粘度適中外觀性能穩(wěn)定，具有較好的緩釋作用。這三種辣椒堿液晶納米制劑在經(jīng)皮滲透速率方面較上市的辣椒堿軟膏均有不同程度的增強，且都能有效減小辣椒堿的皮膚刺激性，生產(chǎn)過程簡單，質(zhì)量穩(wěn)定易控?！揪唧w實施方式】
[0024]下面結(jié)合實施例對本發(fā)明作進一步的說明。
[0025]實施例1
辣椒堿液晶納米粒制劑，用下述方法制成
精密稱取處方量的辣椒堿提取物、甘油單油酸酯(GM0)、泊洛沙姆407 (F127)，溶于15mL無水乙醇中，超聲3min至完全溶解,于60°C恒溫水浴中減壓旋蒸IOmin,揮盡溶劑,迅速加入雙蒸水50mL，超聲IOmin后，置于60°C水浴中孵化15min，趁熱于一定轉(zhuǎn)速下高速剪切2次，每次lmin，置于冰水浴中直至完全冷卻，得到液晶納米粒粗分散體系。室溫下用高壓均質(zhì)機進行均質(zhì)處理，迅速冷至室溫，得辣椒堿液晶納米粒制劑。
[0026]實施例2
辣椒堿液晶納米粒包封率的測定
分別采用不同的方法測定辣椒堿液晶納米粒的包封率及方法回收率，具體方法包括:
(I)低溫高速離心法:取辣椒堿液晶納米粒適量，置于EP管中，于18000r/min轉(zhuǎn)速下低溫冷凍離心，分離液晶納米粒和游離模型藥辣椒堿。
[0027](2)透析袋法:移取透析介質(zhì)30 mL置于透析袋外，納米粒和透析介質(zhì)各I mL于透析袋內(nèi)，混合均勻，透析一 定時間后，吸取透析袋外液，0.22μπι濾膜過濾，采用HPLC法測定游離的辣椒堿的濃度C&ee ;另取未透析的納米粒溶液lmL，置于IOmL容量瓶，甲醇破乳定容后采用上述HPLC法測定納米粒溶液中總藥物濃度Ctotal。包封率計算公式如下:
包封率=[(Ctotal X IO-Cfree X 32) / (Ctotal XlO)] X 100%
(3)超濾離心法:精密移取辣椒堿液晶納米粒0.4 mL，置超濾離心管中離心15 min,轉(zhuǎn)速為4000 r.mirT1，取續(xù)濾液，HPLC測定續(xù)濾液中辣椒堿濃度C1,另取上述辣椒堿液晶納米粒溶液lmL，置于IOmL容量瓶，甲醇破乳定容后采用上述HPLC法測定納米粒溶液中總藥物濃度C2。包封率計算公式如下:
包封率=[(C2 X IO-C1) / (C2 XlO)] X 100%
(4)葡聚糖凝膠法:精密移取辣椒堿液晶納米粒lmL，置于葡聚糖凝膠柱中(20cmX 1.5cm),雙蒸水洗脫，分離液晶納米粒和游離辣椒堿，采用HPLC法分別測定辣椒堿的濃度，并計算包封率。
[0028]結(jié)果表明，采用超濾離心法測定辣椒堿液晶納米粒的方法回收率最高，達到101.08%，符合包封率測定的要求。
[0029]表1實施例2包封率測定方法回收率的考察
【權(quán)利要求】
1.液晶納米制劑，其特征在于:其包括液晶納米粒制劑、液晶納米粉制劑以及液晶納米凝膠制劑，其中液晶納米粒制劑主要由以下幾種原輔料組成，其重量組分為:
2.液晶納米制劑，其特征在于以辣椒堿為模型藥并對制劑進行相關(guān)評價。
3.辣椒堿液晶納米粒制劑，其制備方法為:(I)按質(zhì)量百分比稱取:0.001%~5%辣椒堿，0.1%~90%脂質(zhì)材料以及0%~90%表面活性劑，溶解于有機溶劑中，得到辣椒堿和輔料的混合溶液；(2)將步驟(1)制備的含藥混合溶液經(jīng)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)后，加入質(zhì)量溶度為1%~99%的雙蒸水，經(jīng)過超聲，孵化，高速剪切，高壓均質(zhì)方式之中至少一種處理得到辣椒堿液晶納米粒制劑。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的辣椒堿液晶納米粒制劑，其特征在于所述步驟(1)按質(zhì)量百分比稱取:0.025%~1.0 %的辣椒堿，0.2 0Z0~5%的脂質(zhì)材料，0.05~5%的表面活性劑，50%~99%的水相。
5.根據(jù)權(quán)利要求3所述的辣椒堿液晶納米粒制劑，其特征在于所述脂質(zhì)材料為甘油單油酸酯、一反油酸甘油酯、磷脂酰乙醇胺、磷脂、聚乙二醇磷脂、植烷三醇、甘油單硬脂酸酯至少一種，優(yōu)選后，其所述脂質(zhì)材料為含量質(zhì)量百分比0.5%~3%的甘油單油酸酯。
6.根據(jù)權(quán)利要求3所述的辣椒堿液晶納米粒制劑，其特征在于所述表面活性劑為泊洛沙姆407，泊洛沙姆188，十六烷基硫酸鈉、吐溫80、吐溫20、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氫化蓖麻油至少一種，優(yōu)選后其所述表面活性劑為含質(zhì)量百分比0.1%~2%的泊洛沙姆407。
7.辣椒堿液晶納米粉制劑，其特征是用下述方法制成:(1)按質(zhì)量百分比稱取權(quán)利要求3-6之一的辣椒堿液晶納米粒80%~99%，吸附載體納米二氧化硅0.1%~20% ; (2)將兩組份經(jīng)旋渦混合器以及恒溫振蕩器處理并混合均勻即得。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的辣椒堿液晶納米粉制劑，其特征是所述辣椒堿液晶納米粒為85%~95%，納米二氧化硅為5%~15%。
9.辣椒堿液晶納米凝膠制劑，其特征是用下述方法制成:(I)按質(zhì)量百分比稱取權(quán)利要求3-6之一的辣椒堿液晶納米粒80%~99%，甲基纖維素、羥丙甲基纖維素、卡波姆940至少一種0.1%~20% ; (2)將各組分混合均勻，加入甘油少量，充分攪勻、潤濕，放置過夜，使之充分溶脹，加入氫氧化鈉或者三乙醇胺等PH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)pH值。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的辣椒堿液晶納米凝膠制劑，其特征是所述液晶納米粒為90%~99%，卡波姆940為1%~10% ;所述pH調(diào)節(jié)劑為質(zhì)量百分比0.5%~5%的三乙醇胺。
【文檔編號】A61K9/06GK103505420SQ201210218953
【公開日】2014年1月15日 申請日期:2012年6月29日 優(yōu)先權(quán)日:2012年6月29日
【發(fā)明者】陳麗華, 朱衛(wèi)豐, 王森, 管詠梅, 吳德智, 蔡佳, 周冬生 申請人:江西中醫(yī)學(xué)院