專利名稱：一種阿折地平硝酸異山梨酯復(fù)方組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種具有緩解心絞痛、平穩(wěn)降血壓的復(fù)方組合物，具體地說是一種阿 折地平硝酸異山梨酯復(fù)方組合物。
背景技術(shù)：
據(jù)統(tǒng)計，我國成年人中的高血壓人數(shù)1960年3000萬，1980年5900萬，1991年增 加到9400萬。每年我國有150萬人死于高血壓引起的中風(fēng)。據(jù)2000年我國總?cè)丝诤腿丝?構(gòu)成推算，我國高血壓病患者已達1.3億，這一數(shù)字也讓我國成為世界上高血壓危害最嚴 重的國家。因此開發(fā)新型的抗高血壓藥物，其市場空間將十分巨大。目前采用的阿折地平制劑，對動脈平滑肌細胞鈣通道具有選擇性阻滯作用，它能 擴張血管，降低外周血管阻力和動脈壓，舒張外周血管的作用是硝苯地平的5-10倍；降低 冠脈血管阻力和增加冠狀竇血流；改善心臟和肺的血液流動力學(xué)；對血小板的活化有抑制 作用。同時通過擴張外周小動脈，使外周阻力(后負荷)降低，從而減少心肌耗能和氧需求； 擴張冠狀動脈，解除冠狀動脈痙攣，具有緩解心絞痛的作用。而硝酸異山梨酯則用于冠心病 心絞痛的預(yù)防、心肌梗死后心絞痛的治療。主要藥理作用是松弛血管平滑肌，使外周動脈和 靜脈擴張，對靜脈的擴張作用更強。靜脈擴張使血液潴留在外周，回心血量減少，左心室舒 張末壓和平均動脈壓減低，冠狀動脈擴張，使冠脈灌注量增加?？偟男?yīng)是使心肌耗氧量減 少，供氧量增多，心絞痛得以緩解。由于單一藥物往往不能夠取得理想的療效，臨床上常常 將兩種或者兩種以上的降壓藥聯(lián)合應(yīng)用，可以取得較好的降壓療效；但兩種或者兩種以上 的單方降壓藥聯(lián)合應(yīng)用，服用不方便，單獨壓片輔料用量相對較多，包裝成本高，因此把兩 種或者兩種以上的降壓藥做成復(fù)方制劑后不但方便用藥，而且降低了輔料及包裝成本，有 利于降低藥價和工業(yè)化生產(chǎn)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明就是為了克服將兩種或者兩種以上的降壓藥聯(lián)合應(yīng)用的缺陷，提出一種能 夠緩解心絞痛癥狀、平穩(wěn)降血壓，同時可以提高用藥人員的生存率，藥物有效比例高，服用 方便的阿折地平硝酸異山梨酯復(fù)方組合物。本發(fā)明目的是由以下技術(shù)方案實現(xiàn)的一種阿折地平硝酸異山梨酯復(fù)方組合物， 該復(fù)方組合物由阿折地平普通層和硝酸異山梨酯緩釋層組成；其中阿折地平普通層與復(fù)方組合物總_■量配比為
阿折地平2 8%
稀釋劑14 21%
表面活性劑0. 1
崩解劑5 20%
潤滑劑0. 1
硝酸異山梨酯緩釋層與復(fù)方組合物總■的!■量配比為
硝酸異山梨酯5 ^ 40%
緩釋材料20 ‘ 35%
稀釋劑11 ‘ 31%
表面活性劑0. 1
潤滑劑0. 1 ；
其中每單位制劑含阿折地平2 8毫克，硝酸異山梨酯5 40毫克，理論片重為0. 1克/片。
稀釋劑是淀粉、糖粉.、糊精、乳糖、可壓性淀粉、微晶纖維素、無機鹽、甘露醇中的至少一.種。
表面活性劑是脂肪酸丨甘油酯、蔗;糖酯、脂肪酸山梨坦、聚山梨酯、聚氧乙烯脂肪酸
酯、聚氧乙烯脂肪醇醚、聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物中的至少一種。崩解劑是干淀粉、羧甲基淀粉納、低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、交 聯(lián)羧甲基纖維素鈉中的至少一種。潤滑劑是硬脂酸鎂、微粉硅膠、滑石粉中的至少一種。緩釋材料是甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥丙甲纖維素、聚維酮、卡波普、海藻 酸鹽、脫乙酰殼多糖、乙基纖維素、聚甲基丙烯酸酯、無毒聚氯乙烯、聚乙烯、乙烯-醋酸乙 烯共聚物、硅橡膠中的至少一種。經(jīng)檢測本發(fā)明的1小時體外釋放度20 45%，6小時體外釋放度45 70%，12 小時體外釋放度> 70%。本發(fā)明的藥效分析對高血壓大鼠的降血壓作用，采用20 沈周齡的自發(fā)性高血壓大鼠(SHR)雄性 大鼠，單劑量跟復(fù)方劑量分別口服給藥，檢測其降壓作用。通過I型大鼠尾壓心率測定儀 測定大鼠尾壓，單方單劑量口服給藥阿折地平8. Omg/kg/d、硝酸異山梨酯20. Omg/kg/d ；復(fù) 方單劑量口服給藥阿折地平2. Omg/kg/d、硝酸異山梨酯5. Omg/kg/d ；阿折地平3. Omg/kg/ d、硝酸異山梨酯5. Omg/kg/d ；阿折地平4. 0mg/kg/d、硝酸異山梨酯40. Omg/kg/d ；其中硝 酸異山梨酯制成緩釋層。單方單劑量硝酸異山梨酯需要多次給藥，對靜脈壓效果比較好， 收縮壓可降低25. 65 28. 55mmHg，舒張壓降低8. 79 11. 56mmHg，年生存率是70. 4%， 阿折地平雖屬長效藥，但是只對動脈壓效果好，收縮壓可降低27. 35 32. 45mmHg,舒張壓 降低18. 26 21. 53mmHg,年生存率是72. 3% ；復(fù)方劑量口服給藥降壓作用徐緩而持久， 最大降壓出現(xiàn)于給藥后4 5h，收縮壓可降低34. 26 39. 48mmHg，舒張壓降低32. 46 37. 32mmHg,年生存率是86. 9%，降壓效果良好，而且大大提高了用藥鼠的生存率。—種阿折地平硝酸異山梨酯復(fù)方組合物的制備方法①按照權(quán)利要求1所述的各組分重量配比備料，分別粉碎過80 100目篩；②將阿折地平、硝酸異山梨酯分別過100目篩；③將硝酸異山梨酯緩釋層與阿折地平普通層分別混均勻，分別濕法制粒，16 M 目篩整粒；④通過雙層壓片機二次壓片，先壓硝酸異山梨酯緩釋層，待緩釋層片重合格后再 壓阿折地平普通層。一種阿折地平硝酸異山梨酯復(fù)方組合物可以應(yīng)用在制備治療高血壓合并心絞痛的藥物中。本發(fā)明將阿折地平、硝酸異山梨酯兩種藥物有機的結(jié)合在一起，最大限度的減少 了藥用輔料用量，既能夠緩解心絞痛癥狀、平穩(wěn)降血壓，同時可以提高用藥人員的生存率， 藥物有效比例高，服用方便，有利于降低藥價和工業(yè)化生產(chǎn)。
具體實施例方式實施例1本發(fā)明所述的組合物由下述重量配比的原輔料配制而成阿折地平普通層阿折地平2%淀粉18%聚山梨酯0.5%羧甲基淀粉納15%硬脂酸鎂0.1%硝酸異山梨酯緩釋層硝酸異山梨酯8%海藻酸鈉35%淀粉21%聚山梨酯0.1%硬脂酸鎂0.3%按照上述的制劑組分備料，粉碎過80目篩；將阿折地平、硝酸異山梨酯過100目 篩；將緩釋層跟普通層分別混均勻后濕法制粒，16目篩整粒；通過雙層壓片機二次壓片，先 壓緩釋層，待緩釋層片重合格后再壓普通層。實施例2本發(fā)明所述的組合物由下述重量配比的原輔料配制而成阿折地平普通層阿折地平3%微晶纖維素20%聚山梨酯0.3%羧甲基淀粉鈉13%硬脂酸鎂0.2%硝酸異山梨酯緩釋層硝酸異山梨酯10%海藻酸鈉25%淀粉28%聚山梨酯0.4%硬脂酸鎂0.1% 按照上述的制劑組分備料，粉碎過80目篩；將阿折地平、硝酸異山梨酯過100目 篩；將緩釋層跟普通層分別混均勻后濕法制粒，24目篩整粒；通過雙層壓片機二次壓片，先壓緩釋層，待緩釋層片重合格后再壓普通層。實施例3本發(fā)明所述的組合物由下述重量配比的原輔料配制而成阿折地平普通層阿折地平4%淀粉15%聚山梨酯0.2%低取代縮丙基纖維素10%微粉硅膠0.1%硝酸異山梨酯緩釋層硝酸異山梨酯20%海藻酸鈉25%淀粉25%聚山梨酯0.4%微粉硅膠0.3% 按照上述的制劑組分備料，粉碎過100目篩；將阿折地平、硝酸異山梨酯過100目 篩；將緩釋層跟普通層分別混均勻后濕法制粒，20目篩整粒；通過雙層壓片機二次壓片，先 壓緩釋層，待緩釋層片重合格后再壓普通層。實施例4
本發(fā)明所述的組合物由下述重量配比的原輔料配制而成
阿折地平普通層
阿折地平8%
可壓性淀粉14%
蔗糖酯0. 5%
干淀粉5%
微粉硅膠0. 3%
硝酸異山梨酯緩釋層
硝酸異山梨酯40%
羥丙甲纖維素20%
可壓性淀粉12%
蔗糖酯0. 1%
微粉硅膠0. 1%
按照上述的制劑組分備料，粉碎過80目篩；將阿折地平、硝酸異山梨酯過100目
篩；將緩釋層跟普通層分別混均勻后濕法制粒，16目篩整粒；通過雙層壓片機二次壓片，先 壓緩釋層，待緩釋層片重合格后再壓普通層。實施例5本發(fā)明所述的組合物由下述重量配比的原輔料配制而成阿折地平普通層阿折地平6%
乳II18%
蔗II酯0. 1%
交聯(lián)羧甲基纖維素9%
微粉硅膠0. 2%
硝酉堯異山梨酯緩釋層
硝酉堯異山梨酯30%
聚到_25%
乳II11%
蔗II酯0. 4%
微粉硅膠0. 3%
按照上述的制劑組分備料，粉碎過80目篩；將阿折地平、硝酸異山梨酯過100目
篩；將緩釋層跟普通層分別混均勻后濕法制粒，20目篩整粒；通過雙層壓片機二次壓片，先 壓緩釋層，待緩釋層片重合格后再壓普通層。
權(quán)利要求
1.一種阿折地平硝酸異山梨酯復(fù)方組合物，其特征在于該復(fù)方組合物由阿折地平普通 層和硝酸異山梨酯緩釋層組成；其中阿折地平普通層與復(fù)方組合物總重的重量配比為阿折地平2 8%稀釋劑14 21%表面活性劑 0. 1 崩解劑5 20%潤滑劑0. 1 1%;硝酸異山梨酯緩釋層與復(fù)方組合物總重的重量配比為硝酸異山梨酯 5 40%緩釋材料20 35%稀釋劑11 31%表面活性劑 0. 1 潤滑劑0. 1 1%;其中每單位制劑含阿折地平2 8毫克，硝酸異山梨酯5 40毫克，理論片重為0. 1克/片。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種阿折地平硝酸異山梨酯復(fù)方組合物，其特征在于稀釋劑 是淀粉、糖粉、糊精、乳糖、可壓性淀粉、微晶纖維素、無機鹽、甘露醇中的至少一種。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種阿折地平硝酸異山梨酯復(fù)方組合物，其特征在于表面活 性劑是脂肪酸甘油酯、蔗糖酯、脂肪酸山梨坦、聚山梨酯、聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯脂 肪醇醚、聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物中的至少一種。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種阿折地平硝酸異山梨酯復(fù)方組合物，其特征在于崩解劑 是干淀粉、羧甲基淀粉納、低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、交聯(lián)羧甲基纖維素 鈉中的至少一種。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種阿折地平硝酸異山梨酯復(fù)方組合物，其特征在于潤滑劑 是硬脂酸鎂、微粉硅膠、滑石粉中的至少一種。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種阿折地平硝酸異山梨酯復(fù)方組合物，其特征在于緩釋材 料為是甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥丙甲纖維素、聚維酮、卡波普、海藻酸鹽、脫乙酰殼 多糖、乙基纖維素、聚甲基丙烯酸酯、無毒聚氯乙烯、聚乙烯、乙烯-醋酸乙烯共聚物、硅橡 膠中的至少一種。
7.一種阿折地平硝酸異山梨酯復(fù)方組合物的制備方法①按照權(quán)利要求1所述的各組分重量配比備料，分別粉碎過80 100目篩；②將阿折地平、硝酸異山梨酯分別過100目篩；③將硝酸異山梨酯緩釋層與阿折地平普通層分別混均勻后分別濕法制粒，16 M目 篩整粒；④通過雙層壓片機二次壓片，先壓硝酸異山梨酯緩釋層，待緩釋層片重合格后再壓阿 折地平普通層。
8.按照權(quán)利要求1或7所述的一種阿折地平硝酸異山梨酯復(fù)方組合物的用途，其特征 在于在制備治療高血壓合并心絞痛的藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
一種阿折地平硝酸異山梨酯復(fù)方組合物，該復(fù)方組合物由阿折地平普通層和硝酸異山梨酯緩釋層組成；其中每單位制劑含阿折地平2～8毫克，硝酸異山梨酯5～40毫克，理論片重為0.1克/片。將阿折地平和硝酸異山梨酯這兩種藥物有機的結(jié)合在一起，最大限度的減少了藥用輔料用量，既能夠緩解心絞痛癥狀、平穩(wěn)降血壓，同時可以提高用藥人員的生存率，藥物有效比例高，服用方便，有利于降低藥價和工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號A61P9/10GK102058592SQ20101060647
公開日2011年5月18日 申請日期2010年12月27日 優(yōu)先權(quán)日2010年12月27日
發(fā)明者任曉飛, 何經(jīng)涌, 吳立明, 趙明媚, 馬德寶, 魯大東 申請人:青島黃海制藥有限責(zé)任公司