專利名稱：一種治療偏頭痛的處方及其制備方法及用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥領(lǐng)域，尤其涉及一種治療偏頭痛的處方及其制備方法及用途。
背景技術(shù)：
偏頭痛、眩暈是臨床常見疾病之一，臨床發(fā)病率高，但缺乏有效的治療藥物。 如偏頭痛的治療，西醫(yī)多采用非留體消炎藥、止痛藥對癥治療，部分患者采用西藥類選 擇性鈣通道阻滯劑如尼莫地平、和5-羥色胺(5-HT1B/1D)受體激動劑曲坦類藥物如 舒馬曲坦等以及麥角胺制劑，這些西藥治療頭痛只是起到暫時止痛的作用，停藥后頭痛 很快復(fù)發(fā)，且此類藥物副作用較大，不能長期或過量服用。美尼爾氏綜合癥(眩暈)有 反復(fù)發(fā)作的特點，發(fā)作期間治療以減輕迷路積水緩解癥狀為主，可用20%甘露醇靜脈滴 注，對于嚴(yán)重嘔吐、眩暈、心悸者可以給予鎮(zhèn)靜、止吐治療，尚沒有根治的藥物。中醫(yī)、中藥治療偏頭痛、美尼爾氏綜合癥有優(yōu)勢。偏頭痛病因病機(jī)十分復(fù)雜， 可因外傷內(nèi)損，大淫侵襲等引起，證候或虛或?qū)?，或虛實夾雜，往往涉及心、肝、脾、 腎等多個臟腑，因此，治療該證應(yīng)從整體出發(fā)、辯證論制；眩暈多因內(nèi)傷七情，或氣虛 血弱、臟腑陰陽失調(diào)所致。歷代醫(yī)家各有所重，在治療上則以疏風(fēng)解表，利水化痰，清 腦定眩為法則。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是克服現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種治療偏頭痛的處方及其制備方 法及用途。治療偏頭痛的中藥復(fù)方制劑的原料組成為1 20重量份的川芎、1 20重量 份的白芷、1 20重量份的薄荷、1 20重量份的澤瀉、1 20重量份的荊芥穗、1 20 重量份的白術(shù)；其中川芎、白芷為君藥，荊芥穗、白術(shù)為輔藥，薄荷、澤瀉為佐使藥。治療偏頭痛的中藥復(fù)方制劑的制備方法的步驟如下
1)取1 20重量份的薄荷、1 20重量份的澤瀉、1 20重量份的荊芥穗、1 20重量份的白術(shù)，加10 1600重量份的水，加熱，水蒸氣蒸餾提取揮發(fā)油，提取時間 1 10小時，得到揮發(fā)油和水液；揮發(fā)油加β-環(huán)糊精攪拌、包合，得到揮發(fā)油包合 物，β-環(huán)糊精與揮發(fā)油的固液比為8:1 ml/g;水液過濾，濾液備用，藥渣加6-10倍水 回流提取2 3次，過濾，所得濾液與提取揮發(fā)油后的水液合并，濃縮、干燥，得干浸膏 A；
2)取1 20重量份的川芎、1 20重量份的白芷粗粉或飲片，加2 20倍量乙 醇，乙醇濃度體積百分比2-100%，回流提取1 5次，提取時間1 5小時，提取液濃 縮、干燥，得干浸膏B;
3)干浸膏A、干浸膏B及揮發(fā)油包合物混合，粉碎，得藥物原料；
4)上述藥物原料加入制劑輔料，制成膠囊、片劑、顆粒劑藥物劑型。所述的制劑輔料為淀粉、蔗糖、糊精、硬脂酸鎂、阿斯巴甜或微粉硅膠。
本藥物具有良好的鎮(zhèn)痛作用，此外，還可以拮抗PE及5-HT對血管的收縮作 用，可提高微血管管徑，改善微循環(huán)，能有效提高大鼠腦血流量，對硝酸甘油誘導(dǎo)的大 鼠實驗性偏頭痛有明顯的治療作用，是治療偏頭痛、美尼爾氏綜合癥的有效方劑。
具體實施例方式本發(fā)明主要用于治療風(fēng)熱上犯、脾濕升痰引起的的各種病癥。發(fā)明采用川芎、 白芷、薄荷、澤瀉、荊芥穗、白術(shù)組成復(fù)方，方中川芎辛溫走竄，善行頭目而祛風(fēng)止 痛，為治頭痛眩暈之要藥；白芷解表散風(fēng)，通竅止痛，尤善以散陽明經(jīng)邪見長，且芳香 上達(dá)，通竅止痛，為治陽明頭痛、鼻淵頭暈及風(fēng)火牙痛所常用。白術(shù)健脾制水，固扶中 州，澤瀉利水除飲，以祛痰濁，二者同為輔藥，輔主藥利水祛痰，達(dá)到標(biāo)本兼治的目的。 荊芥穗，薄荷辛散風(fēng)邪，歸肺，肝二經(jīng)，善疏風(fēng)散熱而助主輔藥治頭痛眩暈，故為佐使 藥。諸藥共用，主升散祛風(fēng)，兼利水祛痰，共奏疏風(fēng)祛痛，利水止眩之效，達(dá)到治療偏 頭痛、美尼爾氏綜合癥的效果。下面結(jié)合實施例對本發(fā)明作進(jìn)一步說明 實施例1
1)取薄荷、澤瀉、荊芥穗各200g、白術(shù)100g，加10倍量水，加熱，水蒸氣蒸餾提 取揮發(fā)油，提取時間1小時，得到揮發(fā)油和水液；揮發(fā)油加β-環(huán)糊精攪拌、包合，得到 揮發(fā)油包合物，β-環(huán)糊精與揮發(fā)油的固液比為8:1 ml/g。水液過濾，濾液備用，藥渣加 6倍量水回流提取2次，過濾，所得濾液與提取揮發(fā)油后的水液合并，濃縮、干燥，得干 浸膏A;
2)取川芎、白芷各400g，力Π2倍量乙醇，乙醇濃度體積百分比2%，回流提取1次， 每次提取時間1小時，提取液濃縮、干燥，得干浸膏B;
3)干浸膏A、干浸膏B及揮發(fā)油包合物混合，粉碎，得藥物原料；
4)上述藥物原料加入淀粉，制成膠囊、片劑、顆粒劑藥物劑型。實施例2:
1)取薄荷、澤瀉、荊芥穗、白術(shù)各100g，加1600倍量水，加熱，水蒸氣蒸餾提取 揮發(fā)油，提取時間10小時，得到揮發(fā)油和水液；揮發(fā)油加β-環(huán)糊精攪拌、包合，得到 揮發(fā)油包合物，β-環(huán)糊精與揮發(fā)油的固液比為8:1 ml/g。水液過濾，濾液備用，藥渣 加10倍量水回流提取3次，過濾，所得濾液與提取揮發(fā)油后的水液合并，濃縮、干燥，
得干浸膏A；
2)取川芎100g、白芷400g，加20倍量乙醇，乙醇濃度體積百分比100%，回流提 取5次，每次提取時間5小時，提取液濃縮、干燥，得干浸膏B;
3)干浸膏A、干浸膏B及揮發(fā)油包合物混合，粉碎，得藥物原料；
4)上述藥物原料加入糊精，制成膠囊、片劑、顆粒劑藥物劑型。實施例3:
1)取薄荷200g、澤瀉100g、荊芥穗50g、白術(shù)各50g，加100倍量水，加熱，水蒸 氣蒸餾提取揮發(fā)油，提取時間5小時，得到揮發(fā)油和水液；揮發(fā)油加β-環(huán)糊精攪拌、包 合，得到揮發(fā)油包合物，β-環(huán)糊精與揮發(fā)油的固液比為8:1 ml/g。水液過濾，濾液備 用，藥渣加7倍量水回流提取3次，過濾，所得濾液與提取揮發(fā)油后的水液合并，濃縮、
4干燥，得干浸膏A ；
2)取川芎800g、白芷200g，加10倍量乙醇，乙醇濃度體積百分比50%，回流提取 2次，每次提取時間2小時，提取液濃縮、干燥，得干浸膏B;
3)干浸膏A、干浸膏B及揮發(fā)油包合物混合，粉碎，得藥物原料；
4)上述藥物原料加入蔗糖，制成膠囊、片劑、顆粒劑藥物劑型。實施例4:
1)取薄荷100g、澤瀉100g、荊芥穗100g、白術(shù)各100g，加80倍量水，加熱，水
蒸氣蒸餾提取揮發(fā)油，提取時間6小時，得到揮發(fā)油和水液；揮發(fā)油加β-環(huán)糊精攪拌、 包合，得到揮發(fā)油包合物，β-環(huán)糊精與揮發(fā)油的固液比為8:1 ml/g。水液過濾，濾液備 用，藥渣加8倍量水回流提取2次，過濾，所得濾液與提取揮發(fā)油后的水液合并，濃縮、
干燥，得干浸膏A ；
2)取川芎100g、白芷100g，加15倍量乙醇，乙醇濃度體積百分比60%，回流提取 3次，每次提取時間3小時，提取液濃縮、干燥，得干浸膏B;
3)干浸膏A、干浸膏B及揮發(fā)油包合物混合，粉碎，得藥物原料；
4)上述藥物原料加入阿斯巴甜，制成膠囊、片劑、顆粒劑藥物劑型。實施例5:
1)取薄荷2000g、澤瀉2000g、荊芥穗2000g、白術(shù)各2000g，加500倍量水，加
熱，水蒸氣蒸餾提取揮發(fā)油，提取時間7小時，得到揮發(fā)油和水液；揮發(fā)油加β-環(huán)糊精 攪拌、包合，得到揮發(fā)油包合物，β-環(huán)糊精與揮發(fā)油的固液比為8:1 ml/g。水液過濾， 濾液備用，藥渣加9倍量水回流提取3次，過濾，所得濾液與提取揮發(fā)油后的水液合并， 濃縮、干燥，得干浸膏A ；
2)取川芎2000g、白芷2000g，加5倍量乙醇，乙醇濃度體積百分比70%，回流提 取4次，每次提取時間4小時，提取液濃縮、干燥，得干浸膏B;
3)干浸膏A、干浸膏B及揮發(fā)油包合物混合，粉碎，得藥物原料；
4)上述藥物原料加入微粉硅膠，制成膠囊、片劑、顆粒劑藥物劑型。本中藥藥理作用
1.本中藥對熱刺激引起的小鼠疼痛有明顯鎮(zhèn)痛作用。本中藥提取物3.75g/kg，7.5 g/ kg, 15.0 g/kg三個劑量組在給藥后30 min的鎮(zhèn)痛率分別為-9%，3%，53% ； 60min后鎮(zhèn) 痛率分別為_1%，43%, 90% ； 90 min后鎮(zhèn)痛率分別為3%，27%, 64% ； 120 min后鎮(zhèn)痛 率分別為-10%，-5%，-7%。其中給藥后60min，中、高劑量組與溶劑對照組比較，鎮(zhèn) 痛率的提高有顯著性意義(P<0.001)；
2.本中藥對醋酸刺激致痛小鼠有明顯鎮(zhèn)痛作用。本中藥提取物3.75g/kg，7.5 g/kg, 15.0 g/kg三個劑量組鎮(zhèn)痛提高率分別為8%，37%，71% ；其中，中、高劑量組與溶劑對 照組比較有顯著性意義(P<0.01)；
3.本中藥對大鼠離體主動脈環(huán)基礎(chǔ)張力和鹽酸去甲腎上腺素(PE)誘導(dǎo)的血管收 縮無明顯影響；對5-羥色胺(5-HT)誘導(dǎo)的血管收縮有明顯的拮抗作用，并在5X10 一 7 1 X 10 一3 g/ml范圍內(nèi)呈現(xiàn)劑量依賴性關(guān)系；
4.本中藥對小鼠耳廓微血管管徑有明顯的擴(kuò)張作用，給藥四天后，藥物3.75g/kg， 7.5 g/kg, 15.0 g/kg三個劑量組血管管徑提高率分別為11%、14%、27%，與溶劑對照組相比，各給藥組均有顯著性差異；
5.本中藥提取物高劑量15.0g/kg能拮抗5-HT致腦血管收縮作用，與造模組比較， 有顯著性差異(P<0.05)，且藥物3.75 g/kg，7.5 g/kg, 15.0 g/kg三個劑量組呈現(xiàn)一定的劑
量依賴關(guān)系；
6.本中藥提取物中劑量7.5g/kg及高劑量15.0 g/kg能有效治療硝酸甘油誘導(dǎo)的大鼠 實驗性偏頭痛，高、中、低三個劑量組呈現(xiàn)一定的劑量依賴關(guān)系，撓頭開始時間和撓頭 結(jié)束時間與耳紅情況類似，與空白組比較均有顯著性差異(P<0.01)；
7.結(jié)論
本中藥具有良好的鎮(zhèn)痛作用；可以改善PE及5-HT對血管的收縮作用，可提高微血 管管徑，改善微循環(huán)，能有效提高大鼠腦血流量；本中藥劑量大于7.5 g/kg對硝酸甘油 誘導(dǎo)的大鼠實驗性偏頭痛有明顯的治療作用。藥理實驗方法
熱板法評價本中藥的鎮(zhèn)痛作用
篩選ICR雌性小鼠，清潔級，50只，隨機(jī)分為5組，每組10只，分別為溶劑對照組 (蒸餾水)、陽性對照阿司匹林組(0.60 g/kg)、本中藥提取物15.0、7.5、3.75 g/kg劑 量組。將小鼠放于水浴熱板槽上測定各小鼠的正常痛反應(yīng)時間，痛反應(yīng)指標(biāo)為舔后足 或抬后腿伴有回頭動作，若小鼠在熱板上無痛反應(yīng)時間超過60秒立即取出，按60秒計 算，以免燙傷小鼠。共測2次，每次間隔5分鐘，求平均值。灌胃給藥后0.5、1、1.5、 2、2.5 h用熱板進(jìn)行小鼠熱板法試驗。比較各給藥組與對照組痛反應(yīng)時間的差異，按以下 公式用平均值計算痛閾提高率。
給藥后痛反應(yīng)時M —給藥前痛反應(yīng)時M
痛閩提高率= —----- X 100%
給藥前痛反應(yīng)時間以醋酸誘導(dǎo)小鼠扭體反應(yīng)法評價本中藥的鎮(zhèn)痛作用
ICR小鼠，清潔級，體重18 22g，雌雄各半，數(shù)量50只，隨機(jī)分為5組，每組10
只，分別為溶劑對照組(蒸餾水)、陽性對照阿司匹林組(0.60 g/kg)、本中藥提取物
15 0、7.5、3.75 g/kg劑量組。灌胃給藥后lh，腹腔注射0.6 %冰醋酸0.2 ml/10g造模，
記錄注射冰醋酸后20 min內(nèi)各組小鼠的扭體次數(shù)。按以下公式用平均值計算鎮(zhèn)痛率。
對照組平均狃體次數(shù)一給藥組平均狃體次數(shù)
鎮(zhèn)痛率=_X 100%
對照組平均杻體次數(shù)通過對大鼠離體主動脈環(huán)張力的影響來評價本中藥對正常和5-HT (5-羥色胺)、 PE (鹽酸去氧腎上腺素)誘導(dǎo)收縮血管的影響
1)胸主動脈環(huán)的制備與穩(wěn)定
用鈍器擊昏大鼠后充分放血，迅速游離出主動脈，小心除去胸主動脈周圍的脂肪和 結(jié)締組織，剪成3 4mm長的血管環(huán)。將血管環(huán)懸掛于盛有預(yù)熱的K_H液的浴槽中 (37士0.5 °C恒溫，并持續(xù)通入95%02 + 5%C02混和氣體)，張力變化被傳輸并記錄在 RM-6240C型多道生理信號采集處理系統(tǒng)中。血管環(huán)在Og張力下穩(wěn)定30 min后，再給 予2.0 g初始張力并穩(wěn)定60 min,期間每15 min換K_H液一次。以5 X IO"7 mmol/L濃度的鹽酸去氧腎上腺素(PE)刺激血管環(huán)，使血管環(huán)收縮，張力增大0.3 g左右提示血管具 有活性后沖洗3次，使血管環(huán)恢復(fù)到刺激前的狀態(tài)，重復(fù)3次。2)對胸主動脈環(huán)基礎(chǔ)張力的影響
按1)項下方法制備有活性的血管環(huán)，在張力穩(wěn)定后，加入合適量的本中藥提取物溶 液，使藥物濃度達(dá)到5X10_7g/mL，觀察波形變化。20min后洗去藥液，用K_H再沖洗 3次，穩(wěn)定20min。按照同樣方法，分別使本中藥提取物濃度為5 X 10_7 g/mL，lX10_6g/ mL, 5 X 1(Γ6 g/mL, 1 X 1(Γ5 g/mL, 5 X 1(Γ5 g/mL, 1 X 1(Γ4 g/mL, 5 X 1(Γ4 g/mL,觀察 血管環(huán)張力的變化。3)對PE預(yù)刺激胸主動脈環(huán)張力的影響
按1)項下方法制備有活性的血管環(huán)，在張力穩(wěn)定后，加入鹽酸去氧腎上腺素 (PE)使成5X10_7mmol/L，待其預(yù)收縮達(dá)到穩(wěn)態(tài)后，采用累積加藥法，每10 min加 入本中藥提取物溶液，使灌流液中本中藥生藥的濃度分別達(dá)到5X10_7g/mL，lX10_5g/ mL, IXlO"4 g/mL, IXlO"3 g/mL,觀察血管張力變化。4)對5-HT預(yù)刺激胸主動脈環(huán)張力的影響
按1)項下方法制備有活性的血管環(huán)，在張力穩(wěn)定后，加入5-羥色胺(5-HT)使 成6X10_5g/ml，待其預(yù)收縮達(dá)到穩(wěn)態(tài)后，采用累積加藥法，每IOmin加入本中藥提取物 溶液，使灌流液中本中藥生藥的濃度分別達(dá)到5X10_7g/mL，IX ΙΟ"5 g/mL, lX10_4g/ mL, IXlO"3 g/mL,觀察血管張力變化。對小鼠耳廓微循環(huán)的影響
ICR小鼠，清潔級，數(shù)量50只，體重18 22g，雌雄各半，隨機(jī)分為5組，每組10 只，分別為空白對照組、陽性對照尼莫地平組(0.60 g/kg)、本中藥提取物15.0、7.5、 3.75g/kg劑量組，各組動物每日灌胃給藥1次，連續(xù)7d。于給藥前及末次給藥后Ih兩 次測定耳廓微血管管徑。測定時，小鼠經(jīng)戊巴比妥鈉0.03 g/kg ip麻醉，耳廓去毛，調(diào)節(jié) 耳托高度，使耳廓平展于觀察臺上，并在其表面滴加香柏油，使用XW-B-3型微循環(huán)檢 測儀，調(diào)節(jié)冷光源至適當(dāng)亮度。在顯微鏡光學(xué)視野下，選耳廓外三分之一微動、靜脈伴 行區(qū)，觀察微循環(huán)變化。對正常大鼠和5-HT致腦血管收縮大鼠的腦血流量的影響實驗方法
SD大鼠，清潔級，數(shù)量60只，體重220 240g，雌雄各半，隨機(jī)分成六組。A 組空白對照組，十二指腸給予0.5% CMC-Na溶液1.0 ml/100g; B組模型組，十二 指腸給予0.5%CMC-Na溶液1.0ml/100g; C組陽性尼莫地平組，十二指腸給予陽性 藥物尼莫地平20 mg · kg1； D組低劑量組，十二指腸給予低劑量3.75 g/kg本中藥提 取物；E組中劑量組，十二指腸給予中劑量7.5g/kg本中藥提取物；F組高劑量組， 十二指腸給予高劑量15.0 g/kg本中藥提取物。動物以10%水合氯醛(0.35ml · lOOg—1) 麻醉，仰臥位固定，切開頸部正中皮膚，分離左頸總動脈(LCA)和頸靜脈，沿LCA分 離并結(jié)扎頸外動脈，結(jié)扎頸靜脈的近心端。用超聲多普勒血流儀圓型0.8mm探頭包住頸 內(nèi)動脈。將除空白對照組外，其余各組均于給藥后30min，靜脈注射20 mg · L-S-HT 0.1ml · IOOg"1,連續(xù)記錄90min頸內(nèi)動脈血流量。對硝酸甘油型實驗性偏頭痛大鼠模型的影響1)分組及造模
SD大鼠，清潔級，數(shù)量60只，體重220 240g，雌雄各半，隨機(jī)分為空白對照組、 模型組、陽性麥角胺咖啡因2.0 mg/kg組、本中藥提取物低劑量3.75 g/kg、中劑量7.5g/ kg、高劑量15.0 g/kg，每組10只?？瞻捉M大鼠皮下注射生理鹽水2 ml/kg;模型組及 治療組大鼠皮下注射硝酸甘油注射劑10mg/kg，復(fù)制實驗性偏頭痛模型，以出現(xiàn)雙耳發(fā) 紅，前肢頻繁搔頭，爬籠次數(shù)增多等提示模型動物頭部不適的癥狀為造模成功的指標(biāo)。 空白組不作處理，模型組造模后30min灌胃蒸餾水IOml/kg，治療組造模后30min分別灌 胃給予麥角胺咖啡因和芎芷膠囊。2)觀察內(nèi)容及方法
(1)耳紅。觀察大鼠造模后耳紅出現(xiàn)和消失時間。(2)撓頭、爬籠。從造模 之時起，把每30分鐘作為一個時間段，采用持續(xù)時間分段計數(shù)的方法觀察大鼠造模后在 每一時間段撓頭、爬籠的次數(shù)。撓頭出現(xiàn)時間以大鼠出現(xiàn)連續(xù)撓頭次數(shù)達(dá)3次以上為標(biāo) 志，消失時間以一個時間段中大鼠撓頭次數(shù)少于5次并出現(xiàn)倦怠。疲乏的表現(xiàn)為標(biāo)志。本中藥的毒理學(xué)研究 1)急性毒性試驗
健康清潔級ICR小鼠40只，雌雄各半，年齡4-6周，體重$ 17.0-19.7g、 早17.0-19.2g，均衡隨機(jī)分組為給藥組和超純水對照組，每組20只，雌雄各10只。單次 經(jīng)口(po)給予本中藥提取物40g/kg劑量(已達(dá)最高濃度和最大給藥容量)，給藥約15 分鐘后有30%小鼠出現(xiàn)攀緣、跳躍反應(yīng)，另70%小鼠出現(xiàn)閉眼、活動減少反應(yīng)。其中攀 緣、跳躍反應(yīng)持續(xù)約30分鐘后消失，但繼而出現(xiàn)與70%小鼠同樣的活動減少、閉眼、疲 憊、體溫下降(觸摸時身體發(fā)涼)現(xiàn)象，此反應(yīng)兩者小鼠均持續(xù)約24小時候恢復(fù)正常。 試驗觀察期間給藥組小鼠體重均隨試驗時間的延長而增加，但增長速度略慢于相應(yīng)時間 的對照組，其他未出現(xiàn)明顯異常反應(yīng)，也未引起小鼠死亡。試驗結(jié)束后，解剖小鼠，觀 察臟器未見異常。故認(rèn)為，小鼠單次經(jīng)口給予芎芷膠囊40g/kg劑量，其主要毒副反應(yīng)為給藥后小 鼠出現(xiàn)攀緣、跳躍、活動減少、閉眼、疲憊、體溫下降(觸摸時身體發(fā)涼)和體重增長 緩慢，但未出現(xiàn)動物死亡，也未見明顯的中毒靶器官。2)長期毒性試驗
健康清潔級SD大鼠120只，雌雄各半，年齡4-6周齡，體重$ 93-122g、 早82-115g，進(jìn)行均衡隨機(jī)分組，分成四個試驗組，即芎芷膠囊高、中、低三個劑量組和 對照組，每組30只，雌性各15只。連續(xù)三個月經(jīng)口給予本中藥提取物8、4、2g/kg，給 藥期間觀察大鼠的行為活動、流涎、尿、糞、攝食量、體重變化等，于給藥1.5個月(給 藥中期)、給藥3個月(停藥次日)和停藥4周(恢復(fù)期結(jié)束)對SD大鼠進(jìn)行抽樣全面 檢查
血液學(xué)檢查測定紅細(xì)胞數(shù)(RBC)、白細(xì)胞數(shù)(WBC)、血紅素濃度 (HGB)、紅細(xì)胞容積比(HCT)、平均紅細(xì)胞體積(MCV)、平均紅細(xì)胞血色素 含量(MCH[HGB/RBC])、平均紅細(xì)胞血色素濃度(MCHC[HGB/HCT])、紅細(xì)胞 體積分布寬度(RDW)、血小板數(shù)(PLT)、平均血小板容積(MPV)、嗜中性細(xì) 胞數(shù)(NEUT)、淋巴細(xì)胞數(shù)(LYMPH)、單核細(xì)胞數(shù)(MONO)、嗜酸性細(xì)胞數(shù)(EOS)、嗜堿性細(xì)胞數(shù)(BASO)、網(wǎng)織紅細(xì)胞數(shù)(RETIC)、凝血酶原時間(PT) 血液生化學(xué)檢查測定天門冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST)、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、堿 性磷酸酶(ALP)、肌酸磷酸酶(CK)、尿素氮(BUN)、肌酐(Crea)、總蛋白 (T.P)、白蛋白(ALB)、血糖(GLU)、總膽紅素(T.BIL)總膽固醇(T.CHO)、總 甘油三酯(TG)、鉀離子濃度(K+)、鈉離子濃度(Na+)、氯離子濃度(CD、總鈣 (TCa)
系統(tǒng)尸解解剖后取出心、肝、脾、肺、腎、腎上腺、胸腺、睪丸、附睪、子宮、 卵巢、腦稱重，并計算臟器系數(shù)
病理組織學(xué)檢查取心臟、肝臟、脾臟、肺臟、腎臟、胃、十二指腸、回腸、結(jié) 腸、空腸、直腸、垂體、腎上腺、胰腺、前列腺、甲狀腺、甲狀旁腺、唾液腺、胸腺、 乳腺、腦、脊髓(頸、胸、腰段)、胸骨(骨和骨髓)、食管、氣管、主動脈、坐骨神 經(jīng)、淋巴結(jié)、膀胱、子宮、卵巢、睪丸、附睪做病理組織學(xué)檢查，并用病理圖像分析系 統(tǒng)記錄其變化。SD大鼠連續(xù)三個月分別經(jīng)口給予本中藥提取物8、4、2g/kg，在給藥期間Sg/ kg劑量組大鼠出現(xiàn)流涎反應(yīng)，流涎反應(yīng)出現(xiàn)時間在每次給藥后即刻至給藥后約30分鐘 內(nèi)。三個劑量組大鼠在給藥期間均出現(xiàn)與藥物顏色相似的黃綠色尿，尿色深淺與劑量高 低呈正相關(guān)，但流涎反應(yīng)和黃綠色尿在停藥恢復(fù)期內(nèi)未出現(xiàn)，顯示這兩個反應(yīng)為可逆性 反應(yīng)。其他明顯的毒副反應(yīng)在整個試驗期間未出現(xiàn)，也未引起動物死亡。各組動物體重 均隨試驗時間的延長而增加。給藥中期(給藥1.5個月)、停藥次日(給藥3個月)、恢 復(fù)期結(jié)束(停藥4周)各項檢測結(jié)果顯示本中藥對大鼠血液生化學(xué)、血液學(xué)指標(biāo)和大 鼠臟器重量、臟器系數(shù)均無明顯影響，大體觀察和病理組織學(xué)經(jīng)肉眼和鏡下檢查也未見 明顯因藥物引起的病理形態(tài)學(xué)和組織學(xué)改變。故認(rèn)為，大鼠連續(xù)三個月經(jīng)口給予本中藥，主要的副反應(yīng)僅為給藥期間出現(xiàn)流 涎反應(yīng)(僅8g/kg劑量組大鼠出現(xiàn)該反應(yīng))，中毒劑量和中毒靶器官均未明顯顯示，副反 應(yīng)出現(xiàn)劑量為8g/kg.d，安全無毒劑量大于4g/kg.d (相當(dāng)于人臨床擬用量的100倍)。
權(quán)利要求
1.一種治療偏頭痛的中藥復(fù)方制劑，其特征在于它的原料組成為1 20重量份的 川芎、1 20重量份的白芷、1 20重量份的薄荷、1 20重量份的澤瀉、1 20重量 份的荊芥穗、1 20重量份的白術(shù)；其中川芎、白芷為君藥，荊芥穗、白術(shù)為輔藥，薄 荷、澤瀉為佐使藥。
2.一種如權(quán)利要求1所述的治療偏頭痛的中藥復(fù)方制劑的制備方法，其特征在于它的 步驟如下1)取1 20重量份的薄荷、1 20重量份的澤瀉、1 20重量份的荊芥穗、1 20重量份的白術(shù)，加10 1600重量份的水，加熱，水蒸氣蒸餾提取揮發(fā)油，提取時間 1 10小時，得到揮發(fā)油和水液；揮發(fā)油加β-環(huán)糊精攪拌、包合，得到揮發(fā)油包合 物，β-環(huán)糊精與揮發(fā)油的固液比為8:1 ml/g;水液過濾，濾液備用，藥渣加6-10倍水 回流提取2 3次，過濾，所得濾液與提取揮發(fā)油后的水液合并，濃縮、干燥，得干浸膏 A；2)取1 20重量份的川芎、1 20重量份的白芷粗粉或飲片，加2 20倍量乙 醇，乙醇濃度體積百分比2-100%，回流提取1 5次，提取時間1 5小時，提取液濃 縮、干燥，得干浸膏B;3)干浸膏A、干浸膏B及揮發(fā)油包合物混合，粉碎，得藥物原料；4)上述藥物原料加入制劑輔料，制成膠囊、片劑、顆粒劑藥物劑型。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種治療偏頭痛的中藥復(fù)方制劑的制備方法，其特征在于所 述的制劑輔料為淀粉、蔗糖、糊精、硬脂酸鎂、阿斯巴甜或微粉硅膠。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種治療偏頭痛的中藥復(fù)方制劑及其制備方法。本發(fā)明的中藥復(fù)方制劑包括以下原藥1～20份的川芎、1～20份的白芷、1～20份的薄荷、1～20份的澤瀉、1～20份的荊芥穗、1～20份的白術(shù)，以上份數(shù)比為重量比。本發(fā)明采用乙醇提取川芎、白芷的有效成分；采用水蒸氣蒸餾法提取薄荷、澤瀉、荊芥穗、白術(shù)的揮發(fā)油，再采用水提取其他有效成分。以上六味藥的提取液，濃縮干燥；揮發(fā)油經(jīng)β-環(huán)糊精包合，再與干燥后的提取物混勻，加入輔料，制成制劑即得。本藥物具有良好的鎮(zhèn)痛作用，還可以拮抗PE及5-HT對血管的收縮作用，可提高微血管管徑，改善微循環(huán)，能有效提高大鼠腦血流量，是治療偏頭痛、美尼爾氏綜合癥的有效方劑。
文檔編號A61K9/16GK102018837SQ20101060638
公開日2011年4月20日 申請日期2010年12月27日 優(yōu)先權(quán)日2010年12月27日
發(fā)明者劉小保, 應(yīng)弘梅, 張琳, 徐燕, 戚中杰, 田景奎, 榮語媚, 陳潤澤 申請人:浙江大學(xué)