專利名稱：他克莫司緩控釋制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥物領(lǐng)域，更具體涉及一種他克莫司緩控釋制劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
他克莫司(Tacrolimus，F(xiàn)K506)是一種新型強效免疫抑制劑，其免疫抑制作用 是環(huán)孢素A的10-100倍，臨床上主要用于防治器官移植術(shù)后的免疫排斥反應(yīng)，尤其作為 肝、腎移植的一線用藥，已在日本、美國等14個國家上市，療效顯著。盡管他克莫司不 良反應(yīng)較環(huán)孢素少，但他克莫司治療指數(shù)很窄、個體差異較大，臨床上仍有一些嚴(yán)重的 不良反應(yīng)，其中最主要的是腎毒性、神經(jīng)毒性、高血壓、糖尿病等，且發(fā)生率較高，在 某種程度上限制了其臨床應(yīng)用。研究表明，他克莫司的不良反應(yīng)主要與服用劑量過大或 血藥濃度偏高有關(guān)。他克莫司是1984年日本學(xué)者在筑波地區(qū)從土壤真菌中提取的一種大環(huán)內(nèi) 酯類新型免疫抑制劑，由一個半酮基，α、β雙酮基及23個環(huán)組成，其分子式為 C44H69NO12 · H2O,分子量為822.5。室溫下呈白色結(jié)晶或晶狀粉末，不溶于水，水中溶 解度1-2眧· ml—1，溶于甲醇、乙醇、丙酮、氯仿、乙酸乙酯，略溶于己烷、石油醚。 呈親脂疏水性，其熔點為127-129°C。其化學(xué)結(jié)構(gòu)如下 他克莫司的結(jié)構(gòu)式
其作用機制是通過抑制相關(guān)細(xì)胞因子轉(zhuǎn)錄因子的活性來抑制淋巴細(xì)胞活化。他克莫 司進入細(xì)胞后先與受體蛋白FKBP12結(jié)合為FK506-FKBP12，此復(fù)合物再與鈣調(diào)磷酸酶高 親和性結(jié)合并抑制其活性，最終抑制IL-2的轉(zhuǎn)錄，阻斷Ca2+依賴性細(xì)胞的活化途徑，細(xì) 胞因而受到抑制，從而發(fā)揮強大的免疫抑制作用。目前，該藥物主要存在問題有兩方面 ①典型難溶性藥物，口服生物利用度低
他克莫司由于其油溶性和水溶性都很差，屬于強疏水性化合物。當(dāng)他克莫司采用傳 統(tǒng)輔料與傳統(tǒng)工藝制備普通制劑時，口服后，進入血流的藥物量可能很少，且溶出速率 往往難以預(yù)測，生物利用度很低等缺點。目前，已上市口服制劑主要為膠囊劑。但其為 普通制劑，為改善其溶解性能，不能維持平穩(wěn)的血藥濃度，不能有效的降低因血藥濃度 過高而引起的不良反應(yīng)。②治療指數(shù)很窄，個體差異較大，不良反應(yīng)較明顯
正常情況下，當(dāng)血藥濃度在5-20 ng · mL—1時他克莫司安全有效，超過20 ng · mL1 則很有可能產(chǎn)生劑量依賴型不良反應(yīng)。
因此，雖然他克莫司多劑量口服后半衰期長達43 h，鑒于其治療窗狹窄的問 題，將其制備成緩控釋制劑是具有一定科學(xué)性的。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種他克莫司緩控釋制劑及其制備方法，解決現(xiàn)有技術(shù)方 法制備的他克莫司使用劑量不易控制、溶出速率往往難以預(yù)測，生物利用度很低等缺點 等缺點，其中他克莫司中間體能增加藥物的溶解度，該他克莫司緩控釋制劑具有良好的 緩控釋效果，從而維持平穩(wěn)的血藥濃度，減少不良反應(yīng)發(fā)生率，提高臨床用藥安全性， 而且原料易得，制備工藝簡單可行，產(chǎn)率高、成本低，可以實現(xiàn)工業(yè)化大規(guī)模生產(chǎn)，具 有顯著的經(jīng)濟效益。本發(fā)明的他克莫司緩控釋制劑為所述他克莫司緩控釋制劑含有水溶性材料為 載體的高溶解度的他克莫司固體分散體；按照質(zhì)量份數(shù)他克莫司1份；水溶性載體材 料1 500份；所述水溶性載體材料為聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基甲基纖維素、聚乙二醇 類、泊洛沙姆、聚氧乙烯硬脂酸酯、聚氧乙烯脂肪醇醚、聚乙二醇脂肪酸甘油酯，糖類 或有機酸中的一種或一種以上的混合物。本發(fā)明的含有水溶性材料為載體的高溶解度的他克莫司固體分散體的他克莫司 緩控釋制劑的制備方法，其特征在于先采用固體分散技術(shù)制備高溶解度的他克莫司中 間體，在制備好的他克莫司中間體中加入骨架材料及其他輔料制成骨架型他克莫司緩釋 制劑；或者采用緩控釋材料進行包衣制成膜控型他克莫司緩釋制劑，或者采用滲透材料 制備成滲透泵型他克莫司控釋制劑。本發(fā)明的他克莫司緩控釋制劑所述他克莫司緩控釋制劑含有以環(huán)糊精衍生物 為載體的高溶解度的他克莫司包合物；按照質(zhì)量份數(shù)他克莫司1份；環(huán)糊精衍生物 1 500份；所述環(huán)糊精衍生物為α-環(huán)糊精、β-環(huán)糊精、γ-環(huán)糊精、甲基-β-環(huán)糊 精、羥丙基-β-環(huán)糊精、二羥丙基-β-環(huán)糊精、羥乙基-β-環(huán)糊精、單琥珀酰-二甲 基-β-環(huán)糊精、馬來酰一二甲基一 β環(huán)糊精、羧甲基環(huán)糊精或磺烷基環(huán)糊精中的一種或 一種以上的混合物。本發(fā)明的含有以環(huán)糊精衍生物為載體的高溶解度的他克莫司包合物的他克莫司 緩控釋制劑的制備方法，其特征在于先采用環(huán)糊精包合技術(shù)制備高溶解度的他克莫司 中間體，在制備好的他克莫司中間體中加入骨架材料及其他輔料制成骨架型他克莫司緩 釋制劑；或者采用緩釋材料進行包衣制成膜控型他克莫司緩釋制劑，或者采用滲透材料 制備成滲透泵型他克莫司控釋制劑。本發(fā)明的他克莫司緩控釋制劑所述他克莫司緩控釋制劑含有他克莫司與表面 活性劑組成的藥物組合物；按照質(zhì)量份數(shù)他克莫司1份；表面活性劑1 500份；所 述表面活性劑為十二烷基硫酸鈉、十二烷基磺酸鈉、羧酸鈉、硫酸烷基酯、二辛基磺基 琥珀酸鈉或月桂基硫酸鈉、聚乙二醇酯、聚乙烯醚、泊洛沙姆、聚氧乙烯硬脂酸酯或聚 氧乙烯脂肪醇醚類中的一種或一種以上的混合物。本發(fā)明的含有他克莫司與表面活性劑組成的藥物組合物的他克莫司緩控釋制劑 的制備方法先將他克莫司微粉化后加入表面活性劑制備高溶解度的他克莫司中間體， 在制備好的他克莫司中間體中加入骨架材料及其他輔料制成骨架型他克莫司緩釋制劑；或者采用緩控釋材料進行包衣制成膜控型他克莫司緩釋制劑，或者采用滲透材料制備成 滲透泵型他克莫司控釋制劑。本發(fā)明的顯著優(yōu)點為
(1) 本發(fā)明克服了以往他克莫司水溶性差，治療窗窄等問題，采用固體分散技術(shù)或 環(huán)糊精包合技術(shù)或?qū)⑺幬镂⒎刍蠹尤胍环N或多種的表面活性劑等增溶方法，顯著提高 其溶解度，從而提高其生物利用度，解決了難溶性藥物他克莫司的緩控釋問題，然后采 用緩釋控制技術(shù)，在制得的高溶解度他克莫司中間體的基礎(chǔ)上加入常規(guī)的緩控釋材料， 使本發(fā)明的制劑具有緩控釋效果，從而維持平穩(wěn)的血藥濃度，減少不良反應(yīng)發(fā)生率，提 高臨床用藥安全性，而且原料易得，制備工藝簡單可行，產(chǎn)率高、成本低，可以實現(xiàn)工 業(yè)化大規(guī)模生產(chǎn)，具有顯著的經(jīng)濟效益。(2) 本發(fā)明優(yōu)選環(huán)糊精包合技術(shù)作為他克莫司的增溶方法。其中，羥丙 基-β-環(huán)糊精(HP-β-CD)對他克莫司的增溶作用明顯優(yōu)于其他環(huán)糊精衍生物。以 HP-β-CD為例，具體探討環(huán)糊精衍生物對他克莫司的增溶作用。結(jié)果表明，HP-β-CD 對他克莫司具有顯著的增溶作用并且隨著ΗΡ-β -CD濃度的增加，藥物的溶解度增加。 25 °C時，5 %ΗΡ-β -CD可使他克莫司在水中的溶解度增大2.10倍；50 %ΗΡ_β -CD可使 他克莫司在水中的溶解度增大81.03倍。隨著溫度的升高，藥物的溶解度也隨之增加。當(dāng) ΗΡ-β-CD質(zhì)量濃度為50 %，25 °C、37 ！和50 °C時他克莫司的溶解度分別為167.74、 180.88和205.60 Ug · ml—1。他克莫司-羥丙基_ β _環(huán)糊精(HP-β-CD)的溶解度
(如表1)。當(dāng)HP-β-CD質(zhì)量濃度小于30%，大于5%時，所制得的環(huán)糊精包合物復(fù) 溶的效果較好，且他克莫司的溶解度可以滿足制劑的要求。本發(fā)明的特征是，采用羥丙 基- β -環(huán)糊精制備他克莫司環(huán)糊精包合物，其濃度范圍為5 30 %。表1他克莫司在不同濃度ΗΡ-β -CD水溶液中的溶解度
權(quán)利要求
1.一種他克莫司緩控釋制劑，其特征在于所述他克莫司緩控釋制劑含有他克莫司 與表面活性劑組成的藥物組合物；按照質(zhì)量份數(shù)他克莫司1份；表面活性劑1 500 份；所述表面活性劑為十二烷基硫酸鈉、十二烷基磺酸鈉、羧酸鈉、硫酸烷基酯、二辛 基磺基琥珀酸鈉或月桂基硫酸鈉、聚乙二醇酯、聚乙烯醚、泊洛沙姆、聚氧乙烯硬脂酸 酯或聚氧乙烯脂肪醇醚類中的一種或一種以上的混合物。
2.—種如權(quán)利要求1所述的他克莫司緩控釋制劑的制備方法，其特征在于先將他 克莫司微粉化后加入表面活性劑制備高溶解度的他克莫司中間體，在制備好的他克莫司 中間體中加入骨架材料及其他輔料制成骨架型他克莫司緩釋制劑；或者采用緩控釋材料 進行包衣制成膜控型他克莫司緩釋制劑，或者采用滲透材料制備成滲透泵型他克莫司控 釋制劑。
3.根據(jù)權(quán)利要求2中所述的他克莫司緩控釋制劑的制備方法，其特征在于所述制備骨架型他克莫司緩釋制劑(1)先制備高溶解度的他克莫司中間體所述制備他克莫司中間體的原料包括 按照質(zhì)量份數(shù)他克莫司1份；表面活性劑1 500份；采用等量遞加法將他克莫司 溶解于適量的乙醇，加入表面活性劑混合均勻，制備成高溶解度的他克莫司中間體；(2)將制備好的他克莫司加入骨架材料及其它輔料混合均勻，采用直接壓片、用干 法制粒壓片、濕法制粒壓片得到緩釋片；或者通過擠出滾圓法，離心造粒法，流化床包 衣法制備緩釋微丸后，裝膠囊，或者直接將其制備成緩釋制劑；按照質(zhì)量份數(shù)他克莫 司1份；表面活性劑1 500份；骨架材料5 2000份；其它輔料0 2000份；所述 骨架材料為羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、甲基纖維素、乙酸乙烯 酯共聚物、海藻酸鈉、黃原膠、羧甲基纖維素鈉、聚環(huán)氧乙烷、甲基丙烯酸共聚物、馬 來酸酐-甲基乙烯基醚共聚物、卡波姆、聚乙烯吡咯烷酮、乙基纖維素、乙酸纖維素、 甲基丙烯酸酯、聚氧乙烯、聚乙烯醇、山榆酸甘油酯、單硬脂酸甘油酯、十八醇、十六 醇、硬脂酸、巴西棕櫚蠟或蜂蠟中的一種或一種以上的混合物；所述其它輔料為稀釋劑 或粘合劑；所述膜控型他克莫司緩釋制劑(1)先制備高溶解度的他克莫司中間體所述制備他克莫司中間體的原料包括 按照質(zhì)量份數(shù)他克莫司1份；表面活性劑1 500份；采用等量遞加法將他克莫司 溶解于適量的乙醇，加入表面活性劑混合均勻，制備成高溶解度的他克莫司中間體；(2)將制備好的他克莫司中間體與輔料混合均勻，采用粉末直接壓片、干法制粒壓 片或者濕法制粒壓片制備含藥片芯；或者通過擠出滾圓法、離心造粒法或者流化床包衣 法制備載藥微丸；或者將制備好的他克莫司中間體直接溶解在水或醇的混合溶液中，通 過流化床包衣法制備載藥微丸；按照質(zhì)量份數(shù)他克莫司1份；表面活性劑1 500份； 輔料0 2000份；所述輔料為粘合劑、增塑劑、致孔劑、抗粘劑、消泡劑、抗靜電劑、 著色劑或避光劑中的一種或一種以上的混合物；(3)采用包衣成膜材料進行包衣，得膜控型他克莫司緩釋制劑，包衣增重1% 50 %;所述包衣成膜材料為醋酸纖維素、鄰苯二甲酸醋酸纖維素、乙基纖維素及其水分散 體、乙烯-醋酸乙烯共聚物、丙烯酸樹脂類及其水分散體、硅酮彈性體、聚乙烯吡咯烷 酮、交聯(lián)海藻酸鹽或聚乙二醇類中的一種或一種以上的混合物；所述包衣成膜材料占包衣液總重的0.1 % 50%;所述包衣溶劑為丙酮、乙醇、異丙醇、二氯甲烷或氯仿中的 一種或一種以上的混合物；所述滲透泵型他克莫司控釋制劑(1)先制備高溶解度的他克莫司中間體所述制備他克莫司中間體的原料包括 按照質(zhì)量份數(shù)他克莫司1份；表面活性劑1 500份；采用等量遞加法將他克莫司 溶解于適量的乙醇，加入表面活性劑混合均勻，制備成高溶解度的他克莫司中間體；(2)將制備好的他克莫司中間體與滲透活性物質(zhì)、促滲透聚合物及其他輔料混合均 勻，采用粉末直接壓片、干法制粒壓片、濕法制粒壓片制備含藥片芯；按照質(zhì)量份數(shù) 他克莫司1份；表面活性劑1 500份；滲透活性物質(zhì)1 2000份，促滲透聚合物1 2000份，其他輔料0 2000份；所述滲透壓活性物質(zhì)為低分子糖類、氯化鈉、氯化鉀、 硫酸鉀、硫酸鈉、硫酸鎂、氯化鎂、尿素、磷酸氫二鈉或碳酸鈉中的一種或一種以上的 混合物；所述促滲透聚合物為聚氧乙烯、低取代羥丙基纖維素、羧甲基淀粉鈉、羥丙基 甲基纖維素、卡波姆、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉或聚乙烯吡咯烷酮中的一種或一種以上的混 合物；所述其他輔料為粘合劑或稀釋劑；(3)采用包衣材料進行包衣，包衣增重1% 50 %，最后在片劑表面打0.6 1.0 mm釋藥小孔，即得滲透泵型他克莫司控釋制劑；所述包衣材料為半透膜材料、輔料和 包衣溶劑；所述半透膜材料為醋酸纖維素、乙基纖維素、甲基纖維素、丙烯酸樹脂、醋 酸纖維素酞酸酯、羥丙甲基纖維素酞酸酯、聚乙烯醇、聚氯乙烯、聚乙烯或聚碳酸酯及 乙烯-醋酸乙烯共聚物中的一種或一種以上的混合物；所述輔料為粘合劑、增塑劑、致 孔劑、抗粘劑、消泡劑、抗靜電劑、著色劑或避光劑中的一種或一種以上的混合物；所 述包衣溶劑為丙酮、乙醇、異丙醇、二氯甲烷或氯仿中的一種或一種以上的混合物所述 半透膜材料占包衣液總重的0.1 % 50 %，所述輔料占包衣液總重的0 50 %。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的他克莫司緩控釋制劑或權(quán)利要求2或3所述制備方法制備的 他克莫司緩控釋制劑，其特征在于所述他克莫司緩控釋制劑制備成各種常規(guī)形態(tài)。
全文摘要
本發(fā)明提供一種他克莫司緩控釋制劑及其制備方法，采用固體分散技術(shù)或環(huán)糊精包合技術(shù)或?qū)⑺幬镂⒎刍蠹尤胍环N或多種的表面活性劑等的增溶方法，顯著提高其溶解度，從而提高其生物利用度，然后通過加入一種或多種骨架材料及其他輔料制成骨架型緩控釋制劑，或采用緩控釋材料進行包衣制成膜控型或滲透泵型緩控釋制劑，該他克莫司緩控釋制劑具有更好的溶解度及溶出度，生物利用率高，具有緩控釋效果，從而維持平穩(wěn)的血藥濃度，減少不良反應(yīng)發(fā)生率，提高臨床用藥安全性，而且原料易得，制備工藝簡單可行，產(chǎn)率高、成本低，可以實現(xiàn)工業(yè)化大規(guī)模生產(chǎn)，具有顯著的經(jīng)濟效益。
文檔編號A61K47/40GK102008429SQ20101057273
公開日2011年4月13日 申請日期2009年9月25日 優(yōu)先權(quán)日2009年9月25日
發(fā)明者何仲貴, 周欣, 唐星, 宋洪濤, 張晶, 王娟 申請人:宋洪濤