專利名稱：一種司瓊類藥物口腔崩解片及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種司瓊類藥物口腔崩解片及其制備方法，特別涉及一種采用冷凍干燥法制備的司瓊類藥物口腔崩解片。
背景技術(shù)：
化療、放療是腫瘤治療的重要方法和有效手段，但是有20% 30%的患者在接受化療、放療的同時(shí)會(huì)出現(xiàn)惡心和嘔吐的現(xiàn)象，患者常因不能耐受而減少甚至中止治療。20世紀(jì)90年代發(fā)展起來的高度選擇性5-HT3受體拮抗劑在腫瘤化療、放療過程中用于止吐，作用確切可靠，毒副作用低，臨床日趨普及，被公認(rèn)為是止吐療法上的突破性進(jìn)步。司瓊類藥物是一種強(qiáng)效高選擇性外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)5-HT3受體拮抗劑，它對(duì)外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)5-HT3受體具有高度選擇性，它的抗嘔吐機(jī)理是高度選擇地阻斷腹部迷走神經(jīng)末神經(jīng)元，以及第四腦室化學(xué)催吐感受區(qū)和腸粘膜嗜鉻細(xì)胞上的5-HT3受體，從而抑制化療和放療引起的惡心和嘔吐，還用于治療手術(shù)麻醉后的惡心和嘔吐。它無普通止吐藥常見的錐體外系不良反應(yīng)，對(duì)大部分病人在治療前給予單一劑量即預(yù)防惡心或嘔吐，既方便又經(jīng)濟(jì)，并能提高病人依從性。目前國(guó)內(nèi)已獲批的司瓊類藥物的劑型有片劑、膠囊、分散片、口腔崩解片、注射液。 靜注給藥對(duì)于長(zhǎng)期用于腫瘤化療、放療引起嘔吐的治療極不方便，患者的依從性極差，從方便和可接受性的角度考慮，口服治療是需要的，口服更易通過近端腸粘膜吸收，更接近外周 5-HT3受體的位置，進(jìn)而在受體部位產(chǎn)生一個(gè)比靜脈注射更高的藥物濃度，對(duì)順鉬所致的嘔吐，有趨勢(shì)表明口服給藥比靜脈更有效；片劑、膠囊、分散片則不適合老年人、兒童、臥床體位難變動(dòng)等存在吞咽困難的患者，尤其不適合惡心、嘔吐患者的服用；口腔崩解片是近年來發(fā)展起來的一種新劑型，服用時(shí)無需用水，在口內(nèi)遇到唾液迅速溶解，為老年人、兒童、臥床體位難變動(dòng)等存在吞咽困難患者的服藥提供了極大的便利，尤其對(duì)于腫瘤化療、放療引起的嘔吐的長(zhǎng)期治療，提高了患者的用藥依從性，可以更充分的發(fā)揮藥物的治療作用。在國(guó)內(nèi)口腔崩解片的制備技術(shù)起步比較晚，目前大多采用直接壓片法來制備口腔崩解片，但由于該方法中主要是通過使用崩解劑而使得制劑在口腔中迅速崩解，而大多數(shù)的崩解劑不溶于水，因此采用該法制備的口腔崩解片口嘗后常常會(huì)有沙礫感，從而影響患者服用時(shí)的口感和順應(yīng)性；而且制劑的崩解也會(huì)很慢。而采用冷凍干燥法制備的時(shí)，一般不需要加入崩解劑，所采用的輔料都是水溶性的，使得制劑在口腔中可以迅速崩解、無沙礫感，從而克服了采用直接壓片法制備的口腔崩解片在口腔中崩解慢、沙礫感的缺點(diǎn)。此外，通過志愿者口腔粘膜滲透試驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，在人口腔中，本發(fā)明所制備的司瓊類藥物口腔崩解片具有較大的粘膜滲透率，從而說明其可以通過口腔粘膜進(jìn)行吸收，迅速起效，減小首過效應(yīng)。通過臨床試驗(yàn)，本發(fā)明人驚奇的發(fā)現(xiàn)與普通片相比，本發(fā)明所制備的司瓊類藥物口腔崩解片的生物利用度提高、副作用明顯降低、在療效上也有所提高。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是針對(duì)上述存在的缺點(diǎn)，提供一種能改進(jìn)現(xiàn)有技術(shù)存在的缺陷的司瓊類藥物口腔崩解片的處方和制備方法。本發(fā)明人通過大量的實(shí)驗(yàn)，確定了本發(fā)明的輔料和工藝。通過志愿者口腔粘膜滲透試驗(yàn)、生物等效性試驗(yàn)以及臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)采用本發(fā)明的輔料和工藝制備的司瓊類藥物口腔崩解片存在口腔粘膜吸收，起效迅速，并且驚奇的發(fā)現(xiàn)與普通片相比，本發(fā)明制備的司瓊類藥物口腔崩解片的生物利用度提高、副作用明顯降低、在療效上也有所提高。本發(fā)明涉及的司瓊類藥物口腔崩解片，包含主藥，骨架支持劑，粘合劑，以及其它輔料。其中其它輔料為甜味劑或芳香劑或同時(shí)包含甜味劑與芳香劑。本發(fā)明的司瓊類藥物口腔崩解片各組分的重量百分比如下組分重量百分比主藥5-65%骨架支持劑10-60%粘合劑15-70%其余為甜味劑或芳香劑或甜味劑與芳香劑，其中各組分重量百分比之和為100%。優(yōu)選的各組份的重量百分比如下組分重量百分比主藥11.36-52.47%骨架支持劑17. 71%-40. %粘合劑28.52-50.91%其余為甜味劑或芳香劑或甜味劑與芳香劑，其中各組分重量百分比之和為100%。本發(fā)明所述的骨架支持劑可以是制備口腔崩解片時(shí)本領(lǐng)域技術(shù)人員所知的起骨架支持作用的輔料，優(yōu)選甘氨酸、絲氨酸、精氨酸、甘露醇、山梨醇、麥芽糖醇、木糖醇、乳糖醇、赤蘚糖醇、異麥芽糖醇、木糖、棉籽糖、麥芽糖、葡萄糖、半乳糖、海藻糖、糊精、羥丙基環(huán)糊精、磷酸鈉、氯化鈉、硅酸鋁或以上骨架劑的混合物，特別優(yōu)選的是甘露醇、赤蘚糖醇、甘氨酸、絲氨酸、精氨酸或它們的混合物，最優(yōu)選的是甘氨酸或甘露醇或其混合物；所述的粘合劑可以是制備口腔崩解片時(shí)本領(lǐng)域技術(shù)人員所知的粘合劑，優(yōu)選普魯蘭、右旋糖酐、海藻酸鈉、透明質(zhì)酸、改性淀粉、聚乙烯醇、殼聚糖或它們的混合物，特別優(yōu)選的是普魯蘭、右旋糖酐、海藻酸鈉或它們的混合物，最優(yōu)選的是普魯蘭或右旋糖酐或其混合物；所述的甜味劑是安賽蜜、三氯蔗糖、阿司帕坦、蔗糖等天然或人工合成的甜味劑中的一種或幾種；所述的芳香劑是薄荷、甜橙、菠蘿、草莓等天然或人工合成的芳香劑中的一種或幾種。本發(fā)明的司瓊類藥物口腔崩解片的制備方法為采用冷凍干燥法制備，在該制備工藝的預(yù)凍溫度對(duì)口腔崩解片影響的研究中發(fā)現(xiàn)，預(yù)凍溫度對(duì)口腔崩解片的外觀影響較大， 當(dāng)溫度過高時(shí)，制得的口腔崩解片表面粗糙；當(dāng)溫度過低時(shí)，則工業(yè)化生產(chǎn)過程中能耗較高；在預(yù)凍時(shí)間對(duì)口腔崩解片影響的研究中發(fā)現(xiàn)，當(dāng)時(shí)間太短，溶液未凍實(shí)，則會(huì)在干燥過程中出現(xiàn)鼓泡現(xiàn)象，也會(huì)造成口腔崩解片體積的縮??；當(dāng)時(shí)間太長(zhǎng)，則會(huì)造成能源的浪費(fèi)； 在凍干過程對(duì)口腔崩解片影響的研究中發(fā)現(xiàn)，凍干過程對(duì)于口腔崩解片的含水量、成型性、 微觀結(jié)構(gòu)、崩解性能均有較大的影響。我們通過大量的實(shí)驗(yàn)研究最終確定冷凍干燥法制備司瓊類藥物口腔崩解片時(shí)的預(yù)凍溫度、時(shí)間以及凍干過程的溫度、時(shí)間，其中司瓊類藥物口腔崩解片的制備方法中，預(yù)凍溫度為-40°C -170°C，預(yù)凍時(shí)間為1 60min，優(yōu)選的預(yù)凍溫度為_60°C _150°C，預(yù)凍時(shí)間為2 30min，更優(yōu)選的是預(yù)凍溫度為_100°C _130°C， 預(yù)凍時(shí)間為3 6min ；凍干溫度為-30°C 30°C，優(yōu)選的-20°C 20°C ；冷凍干燥時(shí)間為 1 10h，優(yōu)選的為2 8h，更優(yōu)選的為3 Mi ；冷凍干燥過程中的真空度為0. Olmbar IOmbar,優(yōu)選的為 0. Olmbar lmbar,更優(yōu)選的為 0. Olmbar 0. Imbar0本發(fā)明所述的司瓊類藥物口腔崩解片的制備方法為(a)將5-65%主藥、10-60%骨架支持劑、15-70%粘合劑以及甜味劑或芳香劑或甜味劑與芳香劑混合，向其中加入適量純化水使充分溶解，形成均一溶液；(b)將溶液進(jìn)行脫氣；(c)將脫氣后的溶液注入模具中；(d)在溫度為-40°C _170°C的條件下預(yù)凍1 60min。(e)將模具轉(zhuǎn)入凍干機(jī)中，在0. Olmbar IOmbar壓力、_30°C至30°C的條件下冷凍干燥1 I0h，即得到本發(fā)明的司瓊類藥物口腔崩解片。上述方法中預(yù)凍步驟之后轉(zhuǎn)入凍干機(jī)之前還可加入冰晶孵化的步驟，即將預(yù)凍后的注有溶液的模具，放入-5V -60°C的低溫環(huán)境中，時(shí)間為0. 5 15h。本發(fā)明優(yōu)選的司瓊類藥物口腔崩解片由下述重量百分比的組分制成主藥1.41-5.52%甘氨酸或甘露醇或其混合物1-10.00%普魯蘭或右旋糖酐或其混合物1.5-10.00%甜味劑0-1.00%芳香劑0-1.00%純化水72.48-96.09%其中各組分重量百分比之和為100%。其制備方法為將主藥、甘氨酸或甘露醇或其混合物、普魯蘭或右旋糖酐或其混合物以及甜味劑、芳香劑溶解于純化水中，乳化機(jī)混合使成為均一溶液；將溶液進(jìn)行脫氣后， 精確注入模具中；經(jīng)液氮-40°C -170°C的條件下預(yù)凍1 60min后，轉(zhuǎn)入凍干機(jī)中，在 0. Olmbar IOmbar壓力、-30°C至30°C的條件下冷凍干燥1 10h，即得到本發(fā)明的司瓊類藥物口腔崩解片。上述方法中預(yù)凍步驟之后轉(zhuǎn)入凍干機(jī)之前還可加入冰晶孵化的步驟， 即將預(yù)凍后的注有溶液的模具，放入-5V -60°C的低溫環(huán)境中，時(shí)間為0. 5 15h。其優(yōu)選的制備方法為將主藥、甘氨酸或甘露醇或其混合物、普魯蘭或右旋糖酐或其混合物以及甜味劑、芳香劑溶解于純化水中，混合使成為均一溶液；將溶液進(jìn)行脫氣后，精確注入模具中；在-60°C -150°C的條件下預(yù)凍2 30min后，轉(zhuǎn)入凍干機(jī)中，在 0. Olmbar Imbar壓力、-20°C至20°C的條件下冷凍干燥2 8h，即得到本發(fā)明的司瓊類藥物口腔崩解片；上述方法中預(yù)凍步驟之后轉(zhuǎn)入凍干機(jī)之前還可加入冰晶孵化的步驟，即將預(yù)凍后的注有溶液的模具，放入-10°C -20°c的低溫環(huán)境中，時(shí)間為4 12h。 本發(fā)明提供的司瓊類藥物口腔崩解片，輔料用量較少，且由于不使用崩解劑，所采用的輔料全部都是水溶性的，崩解的原理是通過制劑中溶劑干燥后留下的多孔隙性，使得制劑在口腔中崩解后，藥物以及輔料能快速且完全分散于唾液中，從而克服了直接壓片法和其他凍干法制備的口腔崩解制劑在口腔中有沙礫感的缺陷。
本發(fā)明的司瓊類藥物口腔崩解片具有如下優(yōu)點(diǎn)
1、口感良好，服用方便本發(fā)明的司瓊類藥物口腔崩解片用料簡(jiǎn)單，口感良好，無沙礫感；不必用水送服，唾液即可使其崩解或溶解，尤其適用于老人、小兒、吞咽困難的病人及取水不便者服藥。2、吸收快，避免肝臟的首過效應(yīng)本發(fā)明制備的司瓊類藥物口腔崩解片在口中迅速崩解，有相當(dāng)部分經(jīng)口腔吸收，因而起效快，首過效應(yīng)小。3、胃腸道刺激小本發(fā)明制備的司瓊類藥物口腔崩解片在藥物到達(dá)胃腸道之前能迅速崩解并分散成細(xì)微的顆粒，造成藥物在胃腸道大面積分布，吸收點(diǎn)增多，從而降低了藥物對(duì)胃腸道的局部刺激。4、副作用小，療效提高經(jīng)臨床試驗(yàn)令人驚奇的發(fā)現(xiàn)本發(fā)明制備的司瓊類藥物口腔崩解片與普通片相比，副作用顯著降低，療效有所增加。本發(fā)明提供的司瓊類藥物口腔崩解片口感好、體積小、片重適中、不易破碎、制備工藝簡(jiǎn)單、起效快、副作用小、療效高、適合工業(yè)化大生產(chǎn)。


圖1給予Rl和Tl后的血藥濃度-時(shí)間曲線圖2給予Rl和T2后的血藥濃度-時(shí)間曲線圖3給予Rl和T3后的血藥濃度-時(shí)間曲線圖4給予Rl和T4后的血藥濃度-時(shí)間曲線圖5給予Rl和T5后的血藥濃度-時(shí)間曲線圖6給予R2和T6后的血藥濃度-時(shí)間曲線圖7給予R2和T7后的血藥濃度-時(shí)間曲線圖8給予R2和T8后的血藥濃度-時(shí)間曲線圖9給予R2和T9后的血藥濃度-時(shí)間曲線圖10給予R2和TlO后的血藥濃度-時(shí)間曲線圖11給予R3和Tll后的血藥濃度-時(shí)間曲線圖12給予R3和T12后的血藥濃度-時(shí)間曲線圖13給予R3和T13后的血藥濃度-時(shí)間曲線圖14給予R3和T14后的血藥濃度-時(shí)間曲線圖15給予R3和T15后的血藥濃度-時(shí)間曲線圖16給予R4和T16后的血藥濃度-時(shí)間曲線圖17給予R4和T17后的血藥濃度-時(shí)間曲線圖18給予R4和T18后的血藥濃度-時(shí)間曲線圖19給予R4和T19后的血藥濃度-時(shí)間曲線圖20給予R4和T20后的血藥濃度-時(shí)間曲線
具體實(shí)施例方式下面通過實(shí)施例詳細(xì)的說明本發(fā)明，但本發(fā)明不應(yīng)該被解釋為僅限于此。實(shí)施例1本發(fā)明制劑配方由以下組分組成
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鹽酸托烷司瓊5.64g甘氨酸4. 40g普魯蘭8. 40g安賽蜜0. 50g菠蘿香精0. 50g純化水180. 56g共制成1000片具體的制備方法如下所述將鹽酸托烷司瓊、甘氨酸、普魯蘭、安賽蜜、菠蘿香精混合均勻，向其中加入處方量的純化水，乳化機(jī)混合使成為均一溶液；將溶液進(jìn)行真空脫氣后，精確注入模具中；經(jīng)液氮在-100°C -110°C冷凍6min后，轉(zhuǎn)入凍干機(jī)中，在0. 05mbar 壓力、-20°C至20°C的條件下凍干3h，即得到本發(fā)明的鹽酸托烷司瓊口腔崩解片。實(shí)施例2本發(fā)明制劑配方由以下組分組成鹽酸托烷司瓊2.82g甘露醇4. 40g普魯蘭8. 40g阿司帕坦1. OOg純化水183. 38g共制成1000片具體的制備方法如下所述將鹽酸托烷司瓊、甘露醇、普魯蘭、阿司帕坦混合均勻， 向其中加入處方量的純化水，乳化機(jī)混合使成為均一溶液；將溶液進(jìn)行真空脫氣后，精確注入模具中；經(jīng)液氮在-120°C -130°C冷凍:3min后，-10°C孵化12h，轉(zhuǎn)入凍干機(jī)中，在 0. 02mbar壓力、-20°C至20°C的條件下凍干3. 5h，即得到本發(fā)明的鹽酸托烷司瓊口腔崩解片。實(shí)施例3本發(fā)明制劑配方由以下組分組成鹽酸托烷司瓊2.82g甘氨酸2. OOg普魯蘭2. OOg右旋糖酐-701. OOg純化水192. 18g共制成1000片具體的制備方法如下所述將鹽酸托烷司瓊、甘氨酸、普魯蘭、右旋糖酐-70混合均勻，向其中加入處方量的純化水，乳化機(jī)混合使成為均一溶液；將溶液進(jìn)行真空脫氣后， 精確注入模具中；經(jīng)液氮在-110°C -120°c冷凍^iin后，-40°c孵化池，轉(zhuǎn)入凍干機(jī)中，在 0. Imbar壓力、_20°C至20°C的條件下凍干4h，即得到本發(fā)明的鹽酸托烷司瓊口腔崩解片。實(shí)施例4本發(fā)明制劑配方由以下組分組成鹽酸托烷司瓊5.64g
甘氨酸10. OOg甘露醇10. OOg普魯蘭8. OOg右旋糖酐12. OOg三氯蔗糖2. OOg甜橙香精2. OOg純化水150. 36g共制成1000片具體的制備方法如下所述將鹽酸托烷司瓊、甘氨酸、甘露醇、普魯蘭、右旋糖酐、 三氯蔗糖、甜橙香精混合均勻，向其中加入處方量的純化水，磁力攪拌下混合使成為均一溶液；將溶液進(jìn)行離心脫氣后，精確注入模具中；經(jīng)氟利昂在-80°C -100°C冷凍IOmin 后，-20°C孵化4h，轉(zhuǎn)入凍干機(jī)中，在0. Olmbar壓力、_30°C至30°C的條件下凍干Ih，即得到本發(fā)明的鹽酸托烷司瓊口腔崩解片。實(shí)施例5本發(fā)明制劑配方由以下組分組成鹽酸托烷司瓊5.64g甘氨酸4. OOg甘露醇3. OOg右旋糖酐12. OOg薄荷香精l.OOg純化水174. 36g共制成1000片具體的制備方法如下所述將鹽酸托烷司瓊、甘氨酸、甘露醇、右旋糖酐、薄荷香精混合均勻，向其中加入處方量的純化水，乳化機(jī)混合使成為均一溶液；將溶液進(jìn)行真空脫氣后，精確注入模具中；經(jīng)透平膨脹機(jī)在-60 0C -80 0C冷凍30min后，轉(zhuǎn)入凍干機(jī)中，在 Imbar壓力、-30°C至30°C的條件下凍干10h，即得到本發(fā)明的鹽酸托烷司瓊口腔崩解片。實(shí)施例6本發(fā)明制劑配方由以下組分組成甲磺酸托烷司瓊6. OOg甘氨酸4.40g普魯蘭8. 40g安賽蜜0. 50g菠蘿香精0. 50g純化水180. 20g共制成1000片具體的制備方法如下所述將甲磺酸托烷司瓊、甘氨酸、普魯蘭、安賽蜜、菠蘿香精混合均勻，向其中加入處方量的純化水，機(jī)械攪拌下混合使成為均一溶液；將溶液超聲波震蕩脫氣后，精確注入模具中；經(jīng)液氮在_120°C _130°C冷凍5min后，-15°C孵化他，轉(zhuǎn)入凍干機(jī)中，在0. 02mbar壓力、-20°C至20°C的條件下凍干2h，即得到本發(fā)明的甲磺酸托烷司瓊口腔崩解片。實(shí)施例7本發(fā)明制劑配方由以下組分組成甲磺酸托烷司瓊6. OOg甘露醇8. OOg右旋糖酐11.60g蔗糖1.20g純化水173. 20g共制成1000片具體的制備方法如下所述將甲磺酸托烷司瓊、甘露醇、右旋糖酐、蔗糖混合均勻， 向其中加入處方量的純化水，機(jī)械攪拌下混合使成為均一溶液；將溶液在線脫氣后，精確注入模具中；經(jīng)液氮在_150°C _170°C冷凍Imin后，轉(zhuǎn)入凍干機(jī)中，在0. 5mbar壓力、_20°C 至20°C的條件下凍干8h，即得到本發(fā)明的甲磺酸托烷司瓊口腔崩解片。實(shí)施例8本發(fā)明制劑配方由以下組分組成甲磺酸托烷司瓊3. OOg甘氨酸l.OOg甘露醇l.OOg普魯蘭3. OOg純化水192. OOg共制成1000片具體的制備方法如下所述將甲磺酸托烷司瓊、甘氨酸、甘露醇、普魯蘭混合均勻， 向其中加入處方量的純化水，乳化機(jī)混合使成為均一溶液；將溶液進(jìn)行真空脫氣后，精確注入模具中；經(jīng)液氮在_60°C -80°C冷凍15min后，_20°C孵化他，轉(zhuǎn)入凍干機(jī)中，在5mbar 壓力、_25°C至25°C的條件下凍干9h，即得到本發(fā)明的甲磺酸托烷司瓊口腔崩解片。實(shí)施例9本發(fā)明制劑配方由以下組分組成甲磺酸托烷司瓊6. OOg甘露醇20. OOg普魯蘭12. OOg右旋糖酐8. OOg阿司帕坦2. OOg甜橙香精2. OOg純化水150. OOg共制成1000片具體的制備方法如下所述將甲磺酸托烷司瓊、甘露醇、普魯蘭、右旋糖酐、阿司帕坦、甜橙香精混合均勻，向其中加入處方量的純化水，乳化機(jī)混合使成為均一溶液；將溶液用惰性氣體鼓泡吹掃脫氣法脫氣后，精確注入模具中；經(jīng)氟利昂在-40°C -60°C冷凍 60min后，-40°C孵化10h，轉(zhuǎn)入凍干機(jī)中，在0. 2mbar壓力、_20°C至20°C的條件下凍干5h，即得到本發(fā)明的甲磺酸托烷司瓊口腔崩解片。實(shí)施例10本發(fā)明制劑配方由以下組分組成甲磺酸托烷司瓊3. OOg甘氨酸4. 40g右旋糖酐8.40g草莓香精0. 70g純化水183. 50g共制成1000片具體的制備方法如下所述將甲磺酸托烷司瓊、甘氨酸、右旋糖酐、草莓香精混合均勻，向其中加入處方量的純化水，乳化機(jī)混合使成為均一溶液；將溶液進(jìn)行真空脫氣后， 精確注入模具中；經(jīng)液氮在-130°C -150°C冷凍aiiin后，_10°C孵化紐，轉(zhuǎn)入凍干機(jī)中， 在Smbar壓力、-30°C至30°C的條件下凍干5. 5h，即得到本發(fā)明的甲磺酸托烷司瓊口腔崩解片。實(shí)施例11本發(fā)明制劑配方由以下組分組成鹽酸昂丹司瓊10. OOg甘氨酸4.40g普魯蘭8.40g安賽蜜0. 50g菠蘿香精0.50g純化水176. 20g共制成1000片具體的制備方法如下所述將鹽酸昂丹司瓊、甘氨酸、普魯蘭、安賽蜜、菠蘿香精混合均勻，向其中加入處方量的純化水，乳化機(jī)混合使成為均一溶液；將溶液進(jìn)行真空脫氣后，精確注入模具中；經(jīng)液氮在-100°C -110°C冷凍:3min后，轉(zhuǎn)入凍干機(jī)中，在0. Imbar壓力、-20°C至20°C的條件下凍干3. 5h，即得到本發(fā)明的鹽酸昂丹司瓊口腔崩解片。實(shí)施例12本發(fā)明制劑配方由以下組分組成鹽酸昂丹司瓊5. OOg甘氨酸2.40g甘露醇2. OOg右旋糖酐8.40g菠蘿香精0.40g純化水181. 80g共制成1000片具體的制備方法如下所述將鹽酸昂丹司瓊、甘氨酸、甘露醇、右旋糖酐、菠蘿香精混合均勻，向其中加入處方量的純化水，乳化機(jī)混合使成為均一溶液；將溶液進(jìn)行真空脫氣后，精確注入模具中；經(jīng)液氮在_60°C _80°C冷凍^iin后，_15°C孵化4h，轉(zhuǎn)入凍干機(jī)中，在0. 5mbar壓力、_20°C至20°C的條件下凍干他，即得到本發(fā)明的鹽酸昂丹司瓊口腔崩解片。實(shí)施例13本發(fā)明制劑配方由以下組分組成鹽酸昂丹司瓊10. OOg甘露醇20. OOg普魯蘭20. OOg蔗糖2. OOg草莓香精2. OOg純化水146. OOg共制成1000片具體的制備方法如下所述將鹽酸昂丹司瓊、甘露醇、普魯蘭、蔗糖、草莓香精混合均勻，向其中加入處方量的純化水，磁力攪拌下混合使成為均一溶液；將溶液進(jìn)行超聲波震蕩脫氣后，精確注入模具中；經(jīng)透平膨脹機(jī)在-80°C -100°C冷凍:3min后，轉(zhuǎn)入凍干機(jī)中， 在0. Imbar壓力、_30°C至25°C的條件下凍干3h，即得到本發(fā)明的鹽酸昂丹司瓊口腔崩解片。實(shí)施例14本發(fā)明制劑配方由以下組分組成鹽酸昂丹司瓊10. OOg甘氨酸8. 40g普魯蘭6. OOg右旋糖酐6. OOg三氯蔗糖0. 20g純化水169. 40g共制成1000片具體的制備方法如下所述將鹽酸昂丹司瓊、甘氨酸、普魯蘭、右旋糖酐、三氯蔗糖混合均勻，向其中加入處方量的純化水，機(jī)械攪拌下混合使成為均一溶液；將溶液進(jìn)行真空脫氣后，精確注入模具中；經(jīng)液氮在_130°C _150°C冷凍Smin后，-5°C孵化15h，轉(zhuǎn)入凍干機(jī)中，在2mbar壓力、_30°C至20°C的條件下凍干5h，即得到本發(fā)明的鹽酸格拉昂丹口腔崩解片。實(shí)施例15本發(fā)明制劑配方由以下組分組成鹽酸昂丹司瓊5. OOg甘氨酸0.80g甘露醇1.20g普魯蘭3. OOg純化水190. OOg共制成1000片具體的制備方法如下所述將鹽酸昂丹司瓊、甘氨酸、甘露醇、普魯蘭混合均勻，
14向其中加入處方量的純化水，乳化機(jī)混合使成為均一溶液；將溶液進(jìn)行真空脫氣后，精確注入模具中；經(jīng)氟利昂在_40°C _60°C冷凍45min后，-60°C孵化0.證，轉(zhuǎn)入凍干機(jī)中，在
0.4mbar壓力、_20°C至20°C的條件下凍干4. 5h，即得到本發(fā)明的鹽酸昂丹司瓊口腔崩解片。實(shí)施例16本發(fā)明制劑配方由以下組分組成鹽酸阿扎司瓊11.04g甘氨酸4. 40g普魯蘭8. 40g安賽蜜0. 50g菠蘿香精0. 50g純化水175. 16g共制成1000片具體的制備方法如下所述將鹽酸阿扎司瓊、甘氨酸、普魯蘭、安賽蜜、菠蘿香精混合均勻，向其中加入處方量的純化水，乳化機(jī)混合使成為均一溶液；將溶液進(jìn)行真空脫氣后，精確注入模具中；經(jīng)液氮在-110°C -120°c冷凍^iin后，-10°C孵化4h，轉(zhuǎn)入凍干機(jī)中，在0. Olmbar壓力、_20°C至20°C的條件下凍干2. 5h，即得到本發(fā)明的鹽酸阿扎司瓊口腔崩解片。實(shí)施例17本發(fā)明制劑配方由以下組分組成鹽酸阿扎司瓊11.04g甘氨酸14. OOg甘露醇6. OOg右旋糖酐20. OOg阿司帕坦2. OOg薄荷香精2. OOg純化水144. 96g共制成1000片具體的制備方法如下所述將鹽酸阿扎司瓊、甘氨酸、甘露醇、右旋糖酐、阿司帕坦、薄荷香精混合均勻，向其中加入處方量的純化水，乳化機(jī)混合使成為均一溶液；將溶液在線脫氣后，精確注入模具中；經(jīng)透平膨脹機(jī)在_130°C _150°C冷凍IOmin后，_50°C孵化
1.釙，轉(zhuǎn)入凍干機(jī)中，在IOmbar壓力、-30°C至30°C的條件下凍干8.5h，即得到本發(fā)明的鹽酸阿扎司瓊口腔崩解片。實(shí)施例18本發(fā)明制劑配方由以下組分組成鹽酸阿扎司瓊5. 52g甘露醇2. OOg右旋糖酐3. OOg純化水189. 48g
共制成1000片具體的制備方法如下所述將鹽酸阿扎司瓊、甘露醇、右旋糖酐混合均勻，向其中加入處方量的純化水，機(jī)械攪拌下混合使成為均一溶液；將溶液進(jìn)行超聲波震蕩脫氣后，精確注入模具中；經(jīng)氟利昂在_60°C _80°C冷凍8min后，轉(zhuǎn)入凍干機(jī)中，在5mbar壓力、-20°C至25°C的條件下凍干5. 5h，即得到本發(fā)明的鹽酸阿扎司瓊口腔崩解片。實(shí)施例19本發(fā)明制劑配方由以下組分組成鹽酸阿扎司瓊11.04g甘氨酸7. 60g右旋糖酐14. OOg甜橙香精1. 60g純化水165. 共制成1000片具體的制備方法如下所述將鹽酸阿扎司瓊、甘氨酸、右旋糖酐、甜橙香精混合均勻，向其中加入處方量的純化水，乳化機(jī)混合使成為均一溶液；將溶液進(jìn)行真空脫氣后，精確注入模具中；經(jīng)液氮在-100C -110°c冷凍5min后，_30°C孵化池，轉(zhuǎn)入凍干機(jī)中，在 0. Olmbar壓力、_20°C至20°C的條件下凍干3h，即得到本發(fā)明的鹽酸阿扎司瓊口腔崩解片。實(shí)施例20本發(fā)明制劑配方由以下組分組成鹽酸阿扎司瓊5. 52g甘氨酸2. 20g甘露醇2. 20g普魯蘭4. OOg右旋糖酐4. 40g蔗糖1.70g純化水179. 98g共制成1000片具體的制備方法如下所述將鹽酸阿扎司瓊、甘氨酸、甘露醇、普魯蘭、右旋糖酐、 蔗糖混合均勻，向其中加入處方量的純化水，乳化機(jī)混合使成為均一溶液；將溶液進(jìn)行真空脫氣后，精確注入模具中；經(jīng)液氮在-120°C -130°C冷凍^iin后，_20°C孵化他，轉(zhuǎn)入凍干機(jī)中，在0. Imbar壓力、-20°C至20°C的條件下凍干4. 5h，即得到本發(fā)明的鹽酸阿扎司瓊口腔崩解片。為了更好的理解本發(fā)明，下面用制備的司瓊類藥物口腔崩解片的崩解時(shí)限、口感實(shí)驗(yàn)說明本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)；通過志愿者口腔粘膜滲透試驗(yàn)、生物等效性試驗(yàn)以及臨床試驗(yàn)，來說明本發(fā)明制備的司瓊類藥物口腔崩解片存在口腔粘膜吸收的效果，起效迅速，并且其與普通片相比，生物利用度提高、副作用明顯降低、在療效上也有所提高。1、崩解時(shí)限取鹽酸托烷司瓊片(Rl組)、甲磺酸托烷司瓊片(R2組)、鹽酸昂丹司瓊片(R3組)、 鹽酸阿扎司瓊片(R4組)以及實(shí)施例1-20所制備的司瓊類藥物口腔崩解片(T組)(T1-T20
16分別表示實(shí)施例1-實(shí)施例20制備的口腔崩解片)。按照下述方法測(cè)定取每個(gè)樣品1片， 分別置加有2ml水(37°C 士 1°C)的試管中，用秒表開始計(jì)時(shí)，直到藥片完全崩解并能通過 2號(hào)篩，必要時(shí)可加適量水快速?zèng)_洗篩網(wǎng)。按此方法每個(gè)樣品各檢查6片。按照上述方法所測(cè)定的各樣品的崩解時(shí)限結(jié)果見表1。表1各樣品崩解時(shí)限測(cè)定結(jié)果
權(quán)利要求
1.一種司瓊類藥物口腔崩解片，由以下重量百分比的組分組成 主藥5-65%骨架支持劑10-60%粘合劑15-70%其余為甜味劑或芳香劑或甜味劑與芳香劑，其中各組分重量百分比之和為100%。
2.一種司瓊類藥物口腔崩解片，由以下重量百分比的組分組成 主藥11.36-52.47% 骨架支持劑 17.71^-40. % 粘合劑 28.52-50.91%其余為甜味劑或芳香劑或甜味劑與芳香劑，其中各組分重量百分比之和為100%。
3.如權(quán)利要求1或2所述的司瓊類藥物口腔崩解片，其特征在于所述的骨架支持劑選用以下原料中的一種或幾種甘氨酸、絲氨酸、精氨酸、甘露醇、山梨醇、麥芽糖醇、木糖醇、 乳糖醇、赤蘚糖醇、異麥芽糖醇、木糖、棉籽糖、麥芽糖、葡萄糖、半乳糖、海藻糖、糊精、羥丙基環(huán)糊精、磷酸鈉、氯化鈉、硅酸鋁。
4.如權(quán)利要求1或2所述的司瓊類藥物口腔崩解片，其特征在于所述的粘合劑選用以下原料中的一種或幾種普魯蘭、右旋糖酐、海藻酸鈉、透明質(zhì)酸、改性淀粉、聚乙烯醇、殼聚糖。
5.一種司瓊類藥物口腔崩解片，由以下重量百分比的組分組成 主藥5-65%甘氨酸或甘露醇或其混合物10-60 %普魯蘭或右旋糖酐或其混合物15-70%其余為甜味劑或芳香劑或甜味劑與芳香劑，其中各組分重量百分比之和為100%。
6.一種司瓊類藥物口腔崩解片，由以下重量百分比的組分組成 主藥11.36-52.47% 甘氨酸或甘露醇或其混合物 17. 71% -40. 29% 普魯蘭或右旋糖酐或其混合物 28. 52-50. 91 %其余為甜味劑或芳香劑或甜味劑與芳香劑，其中各組分重量百分比之和為100%。
7.一種司瓊類藥物口腔崩解片，其由下述重量百分比的組分制成 主藥0.62-6.84% 甘氨酸或甘露醇或其混合物 0. 56-14. 89 %普魯蘭或右旋糖酐或其混合物0. 79-13. 75%甜味劑0-1.00%芳香劑0-1.00%純化水62. 52-98. 03 %其中各組分重量百分比之和為100%。
8.一種司瓊類藥物口腔崩解片，其由下述重量百分比的組分制成 主藥1.41-5.52% 甘氨酸或甘露醇或其混合物 1-10. 00%普魯蘭或右旋糖酐或其混合物1. 5-10. 00%甜味劑0-1.00%芳香劑0-1.00%純化水72. 48-96. 09 %其中各組分重量百分比之和為100%。
9.如權(quán)利要求1-2，5-8中任一項(xiàng)所述的司瓊類藥物口腔崩解片，其特征在于所述的甜味劑是安賽蜜、三氯蔗糖、阿司帕坦、蔗糖等天然或人工合成的甜味劑中的一種或幾種。
10.如權(quán)利要求1-2，5-8中任一項(xiàng)所述的司瓊類藥物口腔崩解片，其特征在于所述的芳香劑是薄荷、甜橙、菠蘿、草莓等天然或人工合成的芳香劑中的一種或幾種。
11.一種司瓊類藥物口腔崩解片，其由下述重量份的組分制成 主藥124-1368份甘氨酸或甘露醇或其混合物 1124978份普魯蘭或右旋糖酐或其混合物 158-2750份甜味劑0-200份芳香劑0-200份純化水12504-19606份
12.—種司瓊類藥物口腔崩解片，其由下述重量份的組分制成 主藥282-1104份甘氨酸或甘露醇或其混合物 200-2000份普魯蘭或右旋糖酐或其混合物 300-2000份甜味劑0-200份芳香劑0-200份純化水14496-19218份
13.一種司瓊類藥物口腔崩解片，其由下述重量份的組分制成 主藥282-1104份甘氨酸或甘露醇或其混合物 400-800份普魯蘭或右旋糖酐或其混合物 600-1000份甜味劑0-170份芳香劑0-100份純化水17500-18500份
14.如權(quán)利要求1-2中任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的司瓊類藥物口腔崩解片的制備方法，其特征在于該方法包括如下步驟(a)基質(zhì)液的配制將主藥、骨架支持劑、粘合劑及其它輔料溶解于純化水中，形成基質(zhì)液；(b)脫氣對(duì)上述(a)步驟制備得到的基質(zhì)液進(jìn)行脫氣；(c)注模將步驟(b)經(jīng)過脫氣處理的基質(zhì)液注入模具中；(d)預(yù)凍將步驟(c)中注有基質(zhì)液的模具進(jìn)行預(yù)凍；(e)冷凍干燥將(d)得到的制劑冷凍干燥，除去溶劑，即得。
15.如權(quán)利要求14中所述的司瓊類藥物口腔崩解片的制備方法，其特征在于所述步驟 (a)中基質(zhì)液的配制方法為磁力攪拌、機(jī)械攪拌或采用乳化機(jī)的方法配制。
16.如權(quán)利要求14中所述的司瓊類藥物口腔崩解片的制備方法，其特征在于所述步驟(a)中基質(zhì)液的配制方法為采用乳化機(jī)的方法配制。
17.如權(quán)利要求14中所述的司瓊類藥物口腔崩解片的制備方法，其特征在于所述步驟(b)中脫氣的方法為真空泵直接脫氣法、離心脫氣法、超聲波震蕩脫氣法、惰性氣體鼓泡吹掃脫氣法或在線脫氣法。
18.如權(quán)利要求14中所述的司瓊類藥物口腔崩解片的制備方法，其特征在于所述步驟 (d)中所采用的預(yù)凍方法為采用透平膨脹機(jī)制冷、氟利昂制冷、程序降溫制冷、液氮冷凍。
19.如權(quán)利要求14中所述的司瓊類藥物口腔崩解片的制備方法，其特征在于所述步驟 (d)中所采用的預(yù)凍方法為采用液氮冷凍的方法。
20.如權(quán)利要求14中所述的司瓊類藥物口腔崩解片的制備方法，其特征在于所述步驟 (d)中預(yù)凍溫度為_40°C _170°C，預(yù)凍時(shí)間為1 60min。
21.如權(quán)利要求14中所述的司瓊類藥物口腔崩解片的制備方法，其特征在于所述步驟 (d)中預(yù)凍溫度為_60°C _150°C，預(yù)凍時(shí)間為2 30min。
22.如權(quán)利要求14中所述的司瓊類藥物口腔崩解片的制備方法，其特征在于所述步驟(d)中預(yù)凍溫度為-100°C _130°C，預(yù)凍時(shí)間為3 6min。
23.如權(quán)利要求14中所述的司瓊類藥物口腔崩解片的制備方法，其特征在于該方法中的(d)步驟之后可加入冰晶孵化的步驟，即將注有基質(zhì)液的模具進(jìn)行預(yù)凍后，放入-5V _60°C的低溫環(huán)境中，時(shí)間為0. 5 15h。
24.如權(quán)利要求14中所述的司瓊類藥物口腔崩解片的制備方法，其特征在于該方法中的⑷步驟之后可加入冰晶孵化的步驟，即將注有基質(zhì)液的模具進(jìn)行預(yù)凍后，放入-10°C _20°C的低溫環(huán)境中，時(shí)間為4 12h。
25.如權(quán)利要求14中所述的司瓊類藥物口腔崩解片的制備方法，其特征在于所述步驟(e)中的冷凍干燥溫度為-30°C 30°C，冷凍干燥時(shí)間為1 10h，真空度為0.Olmbar IOmbar0
26.如權(quán)利要求14中所述的司瓊類藥物口腔崩解片的制備方法，其特征在于所述步驟(e)中的冷凍干燥溫度為_20°C 20°C，冷凍干燥時(shí)間為2 他，真空度為0. Olmbar Imbar0
27.如權(quán)利要求14中所述的司瓊類藥物口腔崩解片的制備方法，其特征在于所述步驟(e)中的冷凍干燥溫度為_20°C 20°C，冷凍干燥時(shí)間為3 他，真空度為0. Olmbar 0. Imbar0
28.如權(quán)利要求5-6中任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的司瓊類藥物口腔崩解片的制備方法，其特征在于采用以下步驟制得(a)將主藥、甘氨酸或甘露醇或其混合物、普魯蘭或右旋糖酐或其混合物以及甜味劑或芳香劑或甜味劑與芳香劑混合，向其中加入適量純化水使充分溶解，形成均一溶液；(b)將溶液進(jìn)行脫氣；(c)將脫氣后的溶液注入模具中；(d)在溫度為_40°C _170°C的條件下預(yù)凍1 60min；(e)然后將模具轉(zhuǎn)入凍干機(jī)中，在0.Olmbar IOmbar壓力、-30°C至30°C的條件下冷凍干燥1 10h，即得到本發(fā)明的司瓊類藥物口腔崩解片，上述方法中預(yù)凍步驟之后轉(zhuǎn)入凍干機(jī)之前還可加入冰晶孵化的步驟，即將預(yù)凍后的注有溶液的模具，放入_5°C _60°C的低溫環(huán)境中，時(shí)間為0. 5 15h。
29.如權(quán)利要求7-8、11-13中任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的司瓊類藥物口腔崩解片的制備方法，其特征在于采用以下步驟制得將主藥、甘氨酸或甘露醇或其混合物、普魯蘭或右旋糖酐或其混合物以及甜味劑、 芳香劑溶解于純化水中，混合使成為均一溶液；將溶液進(jìn)行脫氣后，精確注入模具中； 在-40°C -170°C的條件下預(yù)凍1 60min后，轉(zhuǎn)入凍干機(jī)中，在0. Olmbar IOmbar壓力、-30°C至30°C的條件下冷凍干燥1 10h，即得到本發(fā)明的司瓊類藥物口腔崩解片；上述方法中預(yù)凍步驟之后轉(zhuǎn)入凍干機(jī)之前還可加入冰晶孵化的步驟，即將預(yù)凍后的注有溶液的模具，放入_5°C _60°C的低溫環(huán)境中，時(shí)間為0. 5 15h。
30.如權(quán)利要求7-8、11-13中任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的司瓊類藥物口腔崩解片的制備方法，其特征在于采用以下步驟制得將主藥、甘氨酸或甘露醇或其混合物、普魯蘭或右旋糖酐或其混合物以及甜味劑、 芳香劑溶解于純化水中，混合使成為均一溶液；將溶液進(jìn)行脫氣后，精確注入模具中； 在-60°C _150°C的條件下預(yù)凍2 30min后，轉(zhuǎn)入凍干機(jī)中，在0. Olmbar Imbar壓力、-20°C至20°C的條件下冷凍干燥2 8h，即得到本發(fā)明的司瓊類藥物口腔崩解片；上述方法中預(yù)凍步驟之后轉(zhuǎn)入凍干機(jī)之前還可加入冰晶孵化的步驟，即將預(yù)凍后的注有溶液的模具，放入-10°C -20°C的低溫環(huán)境中，時(shí)間為4 12h。
31.如權(quán)利要求1-30中任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的司瓊類藥物，包括托烷司瓊、昂丹司瓊、 阿扎司瓊等5-羥色胺3受體拮抗劑藥物以及其可藥用的鹽、酯、光學(xué)異構(gòu)體。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種司瓊類藥物口腔崩解片及采用冷凍干燥法制備司瓊類藥物口腔崩解片的處方和工藝。本發(fā)明的司瓊類藥物口腔崩解片由主藥和藥用輔料制備而成。服用時(shí)無需用水，入口后可迅速崩解，適合老人、兒童等吞咽困難患者的用藥；而且由于服用時(shí)無需用水，所以不會(huì)加劇惡心、嘔吐的癥狀，對(duì)因化療、放療或手術(shù)引起的惡心和嘔吐較其他劑型具有更好的順應(yīng)性和治療效果，并且本發(fā)明的司瓊類藥物口腔崩解片能夠明顯降低司瓊類藥物的副作用。另外，本發(fā)明還涉及一種司瓊類藥物口腔崩解片的制備方法。
文檔編號(hào)A61K9/20GK102451166SQ20101052361
公開日2012年5月16日 申請(qǐng)日期2010年10月22日 優(yōu)先權(quán)日2010年10月22日
發(fā)明者周立運(yùn), 王叢威, 王麗濱, 王彥峰, 王洪飛 申請(qǐng)人:量子高科(北京)研究院有限公司