專利名稱：具有抗腫瘤活性的茶皂苷元衍生物及其制備方法與應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥領(lǐng)域，具體涉及具有抗腫瘤活性的茶皂苷元衍生物及其制備方法 與應(yīng)用。
背景技術(shù)：
惡性腫瘤是繼心腦血管疾病之后的致死率第二高的疾病。雖然早期手術(shù)治療可治 愈，但多數(shù)患者在發(fā)現(xiàn)時(shí)已是中晚期，采用手術(shù)治愈的可能性小，藥物治療仍是腫瘤患者最 主要的治療手段?；瘜W(xué)治療一直是腫瘤治療的主體，但是化學(xué)治療會(huì)帶來嚴(yán)重的不良反應(yīng)， 如骨髓抑制、脫發(fā)、肝腎損傷等，在抑制腫瘤細(xì)胞的同時(shí)，正常細(xì)胞和組織也損傷嚴(yán)重。
中藥治療在腫瘤治療中越來越重要，中藥不僅作為調(diào)理藥在術(shù)后的輔助治療中發(fā) 揮作用，而且其可直接殺死腫瘤細(xì)胞，且副作用小。許多療效確切的化療藥物如紫杉醇、喜 樹堿等均來自天然藥材，以中藥為主的天然藥物的研究一直是抗腫瘤藥物的研究熱點(diǎn)。但 是許多從中藥分離出的天然化合物雖然有一定抗腫瘤作用，但效價(jià)偏低。將天然產(chǎn)物進(jìn)行 衍生化改造，提高其抗腫瘤效果，是一種行之有效的方法。
茶皂苷是存在于茶籽或油茶籽中一種主要的五環(huán)三萜化合物，屬于齊墩果烷型， 具有多種藥理活性。它由皂苷元、糖體和有機(jī)酸三部分組成。我國(guó)是油茶高產(chǎn)的國(guó)家，油茶 籽中皂素的含量占12%，具有較大的開發(fā)價(jià)值。然而茶皂苷在醫(yī)藥領(lǐng)域的研究還很少。
齊墩果酸等五環(huán)三萜類化合物的抗腫瘤作用已有較多報(bào)道。如吳勃巖等(女貞 子有效成分齊墩果酸對(duì)S180荷瘤小鼠抑瘤作用及存活時(shí)間的影響，中醫(yī)藥信息，2010， 27(11) :37 39)報(bào)道，女貞子有效成分齊墩果酸能有效地抑制S180腫瘤生長(zhǎng)，延長(zhǎng)荷瘤 小鼠存活時(shí)間，并能很好地提高機(jī)體的免疫力。
對(duì)五環(huán)三萜化合物的結(jié)構(gòu)修飾研究得比較多的是齊墩果烷型的齊墩果酸，烏蘇烷 型的熊果酸以及羽扇豆烷型的白樺脂酸。孫華等(3-氧代齊墩果酸氨基酸偶聯(lián)物的合成、 水溶性的測(cè)定及抗腫瘤活性研究，中國(guó)藥物雜志，2008，18(11) 11 15)在將齊墩果酸偶 聯(lián)后改善了其水溶性，也提高了其抗腫瘤效果。但是有關(guān)茶皂苷元及其衍生物的抗腫瘤活 性未見報(bào)道。發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的首要目的在于克服現(xiàn)有技術(shù)的缺點(diǎn)與不足，提供具有抗腫瘤活性的茶皂 苷元衍生物。
本發(fā)明的另一目的在于提供上述具有抗腫瘤活性的茶皂苷元衍生物的制備方法。
本發(fā)明的再一目的在于提供上述具有抗腫瘤活性的茶皂苷元衍生物的應(yīng)用。
本發(fā)明的目的通過下述技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)
具有抗腫瘤活性的茶皂苷元衍生物，具有如式I所示的結(jié)構(gòu)
權(quán)利要求
1.具有抗腫瘤活性的茶皂苷元衍生物，其特征在于所述茶皂苷元衍生物具有如式I 所示的結(jié)構(gòu)
2.權(quán)利要求1所述具有抗腫瘤活性的茶皂苷元衍生物的制備方法，其特征在于包括以 下步驟(1)以茶皂苷元為原料，在吡啶溶劑中以4-二甲氨基吡啶為催化劑與三苯甲基氯甲烷 反應(yīng)，反應(yīng)產(chǎn)物再與溴芐進(jìn)行反應(yīng)，其產(chǎn)物再與甲酸反應(yīng)得到醇萜類化合物；(2)以醇萜類化合物為基礎(chǔ)，與甲磺酰氯反應(yīng)，在醇萜類化合物C18位導(dǎo)入甲磺酰基， 再用NaCN作為氰化試劑將氰基導(dǎo)入C-觀位，最后在鈀/碳、氫氣還原條件下脫去芐基得到 如式I所示的具有抗腫瘤活性的茶皂苷元衍生物；或者，以醇萜類化合物為基礎(chǔ)，在二氯甲 烷溶劑中與迭氮酸的苯溶液反應(yīng)，生成以8位迭氮化合物；迭氮化合物在鈀/碳催化的條 件下被氫氣還原，后與4-羧基-2，2，6，6-四甲基哌啶氮氧自由基發(fā)生?；詈笤阝Z/碳、 氫氣還原條件下脫去芐基得到如式I所示的具有抗腫瘤活性的茶皂苷元衍生物；再或者， 以醇萜類化合物為基礎(chǔ)，在二氯甲烷溶劑中，以N-N’ - 二環(huán)己基碳亞胺為脫水劑，與4-羧 基-2，2，6，6-四甲基哌啶氮氧自由基發(fā)生酯化反應(yīng)，最后在鈀/碳、氫氣還原條件下脫去芐 基得到如式I所示的具有抗腫瘤活性的茶皂苷元衍生物；所述的茶皂苷元是具有如式II所示結(jié)構(gòu)的茶前皂草精醇-A，
3.權(quán)利要求1所述具有抗腫瘤活性的茶皂苷元衍生物的應(yīng)用，其特征在于所述茶皂 苷元衍生物與藥學(xué)上可接受的載體或藥用賦形劑結(jié)合制成抗腫瘤的藥物制劑。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述具有抗腫瘤活性的茶皂苷元衍生物的應(yīng)用，其特征在于所述 藥物制劑為口服或注射用藥劑型的任何一種。
全文摘要
本發(fā)明公開了具有抗腫瘤活性的茶皂苷元衍生物及其制備方法與應(yīng)用。具有抗腫瘤活性的茶皂苷元衍生物，具有如式I所示的結(jié)構(gòu)；其制備方法包括以下步驟(1)以茶皂苷元為原料，在吡啶溶劑中以4-二甲氨基吡啶為催化劑與三苯甲基氯反應(yīng)，反應(yīng)產(chǎn)物再與溴芐進(jìn)行反應(yīng)，其產(chǎn)物再與甲酸反應(yīng)得到醇萜類化合物；(2)以醇萜類化合物為基礎(chǔ)，在其C-28位導(dǎo)入甲磺酰基，再用NaCN作為氰化試劑將氰基導(dǎo)入C-28位，最后在鈀/碳，氫氣還原條件下脫去芐基得到如式I所示的具有抗腫瘤活性的茶皂苷元衍生物。本發(fā)明的茶皂苷元衍生物抗腫瘤活性高，制備方法工藝簡(jiǎn)單，便于工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號(hào)A61K31/56GK102030805SQ20101051589
公開日2011年4月27日 申請(qǐng)日期2010年10月21日 優(yōu)先權(quán)日2010年10月21日
發(fā)明者葉勇, 王延芳 申請(qǐng)人:華南理工大學(xué)