專利名稱：包含貝特類藥物和他汀類藥物的分散片及其應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種新型的分散片，它由一定量的貝特類藥物或其藥學(xué)上可接受的鹽 或酯或其衍生物和一定量的他汀類藥物或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯以及藥學(xué)上可接受的 載體組成，用于治療患者血脂異常，屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
心血管病已成為我國城市和鄉(xiāng)村人群的第一位死亡原因，我國心血管病的特點是 腦卒中高發(fā)而冠心病發(fā)病率較低，但近20余年冠心病發(fā)病率和死亡率逐步上升；在經(jīng)濟發(fā) 展較快的大城市如北京，監(jiān)測結(jié)果顯示，從1984年到1999年出血性腦卒中發(fā)病率呈明顯下 降趨勢，而缺血性腦卒中發(fā)病率卻明顯上升，預(yù)示以動脈粥樣硬化為基礎(chǔ)的缺血性心血管 病(包括冠心病和缺血性腦卒中)發(fā)病率正在升高。我國的隊列研究表明，血清總膽固醇 (TC)或低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)升高是冠心病和缺血性腦卒中的獨立危險因素之一。 為此，對血脂異常的防治必須及早給予重視(非專利文獻)。中國人群血脂水平和血脂異?；疾÷孰m然尚低于多數(shù)西方國家，但隨著社會經(jīng)濟 的發(fā)展，人民生活水平的提高和生活方式的變化，人群平均的血清TC水平正逐步升高。與 此同時，與血脂異常密切相關(guān)的糖尿病和代謝綜合征在我國也十分常見。調(diào)查發(fā)現(xiàn)中國人 群血清脂質(zhì)水平和異常率存在明顯的地區(qū)差異，血清TC和LDL-C升高率的分布特點是城市 顯著高于農(nóng)村，大城市高于中小城市，富裕農(nóng)村高于貧窮農(nóng)村，與社會經(jīng)濟發(fā)展水平密切相 關(guān)，提示我們在經(jīng)濟轉(zhuǎn)型期血脂異常防治工作面臨的挑戰(zhàn)和機遇并存。血脂異常的防治應(yīng) 以城市和富裕農(nóng)村、中年男性和更年期以后女性為重點。血脂異常作為脂質(zhì)代謝障礙的表現(xiàn)，也屬于代謝性疾病，但其對健康的損害則主 要在心血管系統(tǒng)，導(dǎo)致冠心病及其他動脈粥樣硬化性疾病。貝特類藥物亦稱苯氧芳酸類藥物，此類藥物通過激活過氧化物酶增生體活化受體 a (PPARa )，刺激脂蛋白脂酶(LPL)、apo A I和apo All基因的表達，以及抑制apo CIII 基因的表達，增強LPL的脂解活性，有利于去除血液循環(huán)中富含TG的脂蛋白，降低血漿TG 和提高HDL-C水平，促進膽固醇的逆向轉(zhuǎn)運，并使LDL亞型由小而密顆粒向大而疏松顆粒 轉(zhuǎn)變。貝特類適應(yīng)證為高甘油三酯血癥或以TG升高為主的混合型高脂血癥和低高密度脂 蛋白血癥。臨床試驗包括赫爾辛基心臟研究(HHS)、美國退伍軍人管理局HDL-C干預(yù)試驗 (VA-HIT)、苯扎貝特心肌梗死預(yù)防研究(BIP)、DAIS和非諾貝特在糖尿病患者干預(yù)預(yù)防事 件試驗((FIELD)證實，貝特類藥物可能延緩冠狀動脈粥樣硬化的進展，減少主要冠狀動脈 事件。他汀類藥物(statins)也稱3_羥基_3_甲基戊二酰輔酶A (HMG-CoA)還原酶抑 制劑，具有競爭性抑制細胞內(nèi)膽固醇合成早期過程中限速酶的活性，繼而上調(diào)細胞表面LDL 受體，加速血漿LDL的分解代謝，此外還可抑制VLDL的合成。因此他汀類藥物能顯著降低 TC、LDL-C和apo B,也降低TG水平和輕度升高HDL-C。此外，他汀類還可能具有抗炎、保護 血管內(nèi)皮功能等作用，這些作用可能與冠心病事件減少有關(guān)。近二十年來臨床研究顯示他汀類是當前防治高膽固醇血癥和動脈粥樣硬化性疾病非常重要的藥物。為了提高血脂達標率，同時降低不良反應(yīng)的發(fā)生率，不同類別調(diào)脂藥的聯(lián)合應(yīng)用 是一條合理的途徑。由于他汀類藥物作用肯定、不良反應(yīng)少、可降低總死亡率以及有降脂作 用外的多效性作用，聯(lián)合降脂方案多由他汀類藥物與另一種降脂藥組成。目前國外將他汀 類與貝特類藥物聯(lián)合治療適用于混合型高脂血癥患者，目的為使TC、LDL-C和TG的水平明 顯降低，HDL-C的水平明顯升高。此種聯(lián)合用藥也適用于有致動脈粥樣硬化血脂異常的治 療，尤其在糖尿病和代謝綜合征時伴有的血脂異常。聯(lián)合治療可明顯改善血脂譜(非專利 文獻)。聯(lián)合用藥的益處還在于不同作用機制的調(diào)脂藥調(diào)脂作用可以累加、協(xié)同或互補， 并鈍化反向調(diào)節(jié)代償，提高調(diào)脂療效；減少單一藥用量過大而引起的藥物不良反應(yīng)，增加用 藥安全性；兼顧患者存在的多種危險因素和相關(guān)疾病，有利于個體化治療；改善患者的生 活質(zhì)量，提高患者的順應(yīng)性；可協(xié)同加強對器官的保護。因此當前國內(nèi)外一致推薦采用包括 劑量固定配比的復(fù)方制劑在內(nèi)的聯(lián)合用藥方案治療血脂異?；颊?，盡量降低藥物的不良反 應(yīng)，增加用藥安全性。專利文獻1公開了在親水聚合物基質(zhì)中包含活性劑的調(diào)節(jié)釋放制劑，其中所述活 性劑是非諾貝特酸的鹽，其中所述制劑在體外溶出中的釋放速率基本上不依賴于溶出介質(zhì) 的離子強度。專利文獻2公開了涉及口服制劑，其包含活性劑，所述活性劑包括2- [4- (4-氯苯 甲?；?苯氧基]-2-甲基-丙酸，2- [4- (4-氯苯甲酰基)苯氧基]-2-甲基-丙酸的鹽或 緩沖的2-[4- (4-氯苯甲?；?苯氧基]-2-甲基-丙酸中的至少一種。專利文獻3公開了由非諾貝酸制備非諾貝特的方法，該方法通過用氯化劑作用于 所述非諾貝酸原位反應(yīng)制備非諾貝酸氯化物，隨后不分離所述非諾貝酸氯化物，與異丙醇 發(fā)生反應(yīng)制得非諾貝特。專利文獻4 5公開了一種制劑，其包含i)非諾貝酸、其生理可接受的鹽或衍 生物以及任選的其他活性物質(zhì)，ii)包含至少一種腸溶性粘合劑的粘合劑組分，以及任選 iii)其他生理可接受的賦形劑。在這些制劑中，非諾貝酸、其生理可接受的鹽或衍生物優(yōu)選 為分子分散體的形式。本發(fā)明還描述了一種用于制備、特別是通過熔體擠出制備所述制劑 的有利方法以及該制劑用于口服施用非諾貝酸、其生理可接受的鹽或衍生物的用途。專利文獻6公開了涉及制備酸的季銨鹽的新方法，具體而言，涉及纖維酸的季銨 鹽的制備方法。特別而言，該方法使得能夠經(jīng)濟地制備高純度的非諾貝特酸膽堿鹽，該非諾 貝特酸膽堿鹽可直接用作人用藥物的活性物質(zhì)。專利文獻7公開了非諾貝特酸的使用方法和用途。本發(fā)明所述的分散片，每天給藥1 2次，優(yōu)選為每天一次，這樣患者使用非常方 便，同時改善了患者服藥的順應(yīng)性，提高患者的生活質(zhì)量。非專利文獻中國成人血脂異常防治指南制訂聯(lián)合委員會.中國成人血脂異常防 治指南 中華心血管病雜志，35 (5)，2007年5月，390-419專利文獻1 中國專利CN101677981A專利文獻2 中國專利CN101217944A專利文獻3 中國專利CN101730675A
7
專利文獻4 中國專利CN1726024A專利文獻5 中國專利CN101480384A專利文獻6 中國專利CN101296894A專利文獻7 美國專利 US7741374(B1)、US7569612(B1)、US7741373(B1)

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種由一定量的貝特類藥物或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯 或其衍生物和一定量的他汀類藥物或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯以及藥學(xué)上可接受的載體 組成的分散片，其中所述的貝特類藥物或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯或其衍生物優(yōu)選為非諾 貝特或非諾貝特酸，所述的他汀類藥物或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯優(yōu)選為阿托伐他汀、瑞 舒伐他汀、辛伐他汀、匹伐他汀、洛伐他汀、或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯。本發(fā)明的另一個目的還在于提供上述分散片在制備用于治療患者血脂異常的藥 物中的應(yīng)用。本發(fā)明解決的技術(shù)方案如下(1) 一種分散片，其特征在于，它由下述幾部分組成(I) 一定量的貝特類藥物或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯或其衍生物；(II) 一定量的他汀類藥物或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯；以及(III)至少一種藥學(xué)上可接受的載體。本發(fā)明所述的一定量的貝特類藥物或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯或其衍生物為 非諾貝特(Fenofibrate)、非諾貝特酸(fenofibric acid)、苯扎貝特(Bezafibrate)、 氯貝丁酯(Clofibrate)、環(huán)丙貝特(Ciprofibrate)、吉非羅齊(Gemfibrozil)、益多 酯(Etofylline Clof ibrate)、雙貝特(Simf ibrate)、克利貝特(Clinof ibrate)、依托 貝特(Etof ibrate)、氯貝酸鋁(AluminumClof ibrate)、二 氯貝特(Biclof ibrate)、比尼 貝特(Binif ibrate)、氯貝酸鈣(Calcium Clof ibrate)、桂利嗪氯貝特(Cinnarizine Clofibrate)、度洛貝特(Dulofibrate)、非尼貝特(Fenirofibrate)、利貝特(Lifibrate)、 氯貝酸鎂(Magnesium Clofibrate)、尼可貝特(Nicofibrate)、匹卡貝特(Picafibrate), 吡貝特(Pirifibrate)、噴貝特(Ponfibrate)、氯煙貝特(Ronifibrate)、沙拉貝特 (Salafibrate)、舍貝特(Serfibrate)、西托貝特(Sitofibrate)、硫貝特(Tiafibrate)、 替莫貝特(Timof ibrate)、托考貝特(Tocof ibrate)、脲貝特(Uref ibrate)、占替貝特 (Xantifibrate)、或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯或其衍生物；優(yōu)選為已經(jīng)上市的那些；更優(yōu) 選為非諾貝特、非諾貝特酸、苯扎貝特、氯貝丁酯、環(huán)丙貝特、吉非羅齊、克利貝特、依托貝 特、雙貝特或益多酯；對于貝特類藥物或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯或其衍生物，單位劑量為17. 5 lOOOrng，優(yōu)選為35 500mg，更優(yōu)選為80 300mg，更優(yōu)選為80 200mg。其中所述的一定量的的非諾貝特酸或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯或其衍生物如專 利文獻CN1726024A、CN101480384A、CN100473378 (C)所描述的那些；優(yōu)選為非諾貝特酸、
非諾貝特、非諾貝特酸膽堿鹽、非諾貝特酸的鹽酸鹽、三氟乙酸鹽、氫溴酸鹽、硝酸鹽、硫酸 銨鹽、酒石酸鹽、反丁烯二酸鹽、苯甲酸鹽、甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、丁烯二酸鹽、對甲苯磺酸 鹽、馬來酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、富馬酸鹽、琥珀酸鹽、乙酸鹽、蘋果酸鹽、半富馬酸鹽、枸櫞酸鹽、丁二酸鹽、高氯酸鹽、氫氟酸鹽、氫碘酸鹽、二異丙胺鹽、醋酸鹽、乳酸鹽、丙二酸鹽、草酸 鹽、三氟甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、乙醇胺鹽、二乙醇胺鹽、二環(huán)己胺鹽、氨丁三酯、環(huán)己胺鹽、葡 甲胺鹽、二乙胺鹽、乙二胺鹽、甘氨酸鹽、賴氨酸鹽、精氨酸鹽、鳥氨酸鹽、谷氨酸鹽或天門冬 氨酸鹽；更優(yōu)選為非諾貝特酸或非諾貝特；對于非諾貝特酸或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯或其衍生物，單位劑量為35 300mg,優(yōu)選為35 200mg，更優(yōu)選為80 200mg，進一步優(yōu)選為約80mg、約105mg、約110mg、 約 120mg、約 130mg、約 135mg、約 145mg 或約 160mg，最優(yōu)選為約 80mg、約 135mg、約 145mg 或 約 160mg。貝特類藥物或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯或其衍生物可以結(jié)晶、部分結(jié)晶或非 晶形形式、溶劑化物尤其是水合物或多晶形式存在，也可以左旋異構(gòu)體、右旋異構(gòu)體、消 旋體或光學(xué)異構(gòu)體存在。專利文獻 DE2250327(A1)、DE2003430(A1)、DE2065956(A1)、 US4058552 (A)、US3907792 (A)、US3914286 (A)、US4233298 (A)、US7741374 (Bl)、 US7569612 (Bl)、US7741373 (Bl)、CN101677981A、CN101296894A、EP1651194 (Bl)、 W02005013940 (Al)、US2007092567 (Al)、CA2534910 (Al)、CN1726024A、CN101480384A, CN100473378(C)、EP1572190(Bl)、US7259186(B2)、US2004248861(Al)、W02004054568(Al)、 US2009263477 (Al)、US2010081715 (Al)、US2005148594 (Al)、US7259186 (B2)、 FR2918662 (Al)、FR2918662 (Bl)、FR2918367 (Al)、CN101730675 (A)、FR2918662 (Bl)、 W02009024685(Al),CN101217944(A)、EP2074992(Al)、EP2081563(Al)、W02006135480 (A2)、 W02008046052 (Al)、US2008152714 (Al)、ZA200709485 (A)、US2008275270 (Al)、 US7714163 (B2)、W02009004029 (Al)、W02009085766 (A2)、W02009091967 (A2)、 US7741374 (Bl)、US2010185008 (Al)、W02010086700 (A2)、SG161256 (Al)、DE2230383 (Al)、 DE2149070 (Al)、US3781328 (A)、US3262850 (A)、GB860303 (A)、DE1915497 (Al)、 DE2343606 (Al)、JP49056958 (A)、JP58083649 (A)、GB1225575 (A)、US3674836 (A)、 DE2308826 (Al)、US3984413 (A)、DE1518241 (Bl)、GB1087694 (A)、US3494957 (A)、 DE2017331 (Al)、JP50010298 (B)、JP49039995 (B)、DE1941217 (Al)、US3723446 (A)、 FR2476095 (Al)、BE884722 (Al)、DE1620024 (Al)、US3369025 (A)、DE2432322 (Al)、 US3971798(A)、JP Kokai 7340777,JP Kokai 7430377所公布的那些，在此將此全文引入作 為參考。本發(fā)明所述的一定量的他汀類藥物或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯為阿托伐 tT (Atorvastatin) > ff ^ tT (Rosuvastatin)、 & tT (Simvastatin)、洛
伐他汀(Lovastatin)、匹伐他汀(Pitavastatin)、普伐他汀(Pravastatin)、氟伐 他汀(Fluvastatin)、美伐他汀(Mevastatin)、柏伐他汀(Bervastatin)、克伐他汀 (Crilvastatin)、達伐他汀(Dalvastatin)、格侖伐他汀(Glenvastatin)、替伐他汀 (Tenivastatin)、西立伐他汀(Cerivastatin)、或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯；優(yōu)選為已經(jīng) 上市的那些；更優(yōu)選為阿托伐他汀鈣、瑞舒伐他汀鈣、辛伐他汀、洛伐他汀、匹伐他汀鈣、普 伐他汀鈉、氟伐他汀鈉、阿托伐他汀鎂或匹伐他汀鈉；對于他汀類藥物或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯，單位劑量為0. 25 160mg，優(yōu)選為 0. 25 80mg ；對于阿托伐他汀、辛伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀或氟伐他汀，單位劑量為5 160mg，優(yōu)選為5 40mg ；更優(yōu)選大約為5mg、10mg、20mg、40mg或80mg ；對于瑞舒伐他汀，單 位劑量為2. 5 80mg，優(yōu)選為5 40mg ；更優(yōu)選大約為2. 5mg、5mg、10mg、20mg或40mg ；對 于匹伐他汀，單位劑量為0. 25 8mg，優(yōu)選為0. 5 4mg ；更優(yōu)選大約為0. 5mg、lmg、2mg或 4mg。他汀類藥物或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯可以結(jié)晶、部分結(jié)晶或非晶形形式、溶 劑化物尤其是水合物或多晶形式存在，也可以左旋異構(gòu)體、右旋異構(gòu)體、消旋體或光學(xué) 異構(gòu)體存在。專利文獻 EP409281(A1)、US5273995(A)、EP1061073 (Al)、EP521471 (Al)、 US5260440 (A)、JP5178841 (A)、EP33538 (A2)、US4444784 (A)、JP56122375 (A)、 US4293496 (A)、EP304063 (A2)、US5011930 (A)、JP1279866 (A)、US5856336 (A)、 US4231938 (A)、EP0022478 (Al)、JP56008689(A)、JP57163374(A)、DE3122499(Al)、 US4346227 (A)、FR2483912 (Al)、JP57002240 (A)、US4410629 (A)、W08402131 (Al)、 US4739073(A)、DE19475017(12)、EP0114027(A1)、DE2524355(A1)、US3983140(A)所公布的 那些，在此將此全文引入作為參考。本發(fā)明所述的藥學(xué)上可接受的載體是本領(lǐng)域公認的，并指參與運載或轉(zhuǎn)運任何主 題組合物或其組分從一個器官或身體的部分至另一個器官或身體的部分的藥學(xué)上可接受 的物質(zhì)、組分或載體，如液體或固體填充劑、稀釋劑、賦形劑、溶劑或包封材料。在與主題組 合物及其組分可配伍的意義上，每種載體必須是可接受的并對患者是無害的?？捎米魉帉W(xué) 上可接受的賦形劑的物質(zhì)的一些實例包括(a)糖類，如乳糖、葡萄糖和蔗糖；(b)淀粉類， 如玉米淀粉和馬鈴薯淀粉；(c)纖維素及其衍生物，如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素和醋酸 纖維素；(d)粉末狀的黃蓍膠；(e)麥芽；(f)明膠；(g)滑石；(h)賦形劑，如可可油和栓劑 蠟；(i)油類，如花生油、棉籽油、紅花油、芝麻油、橄欖油、玉米油和大豆油；(j) 二醇類，如 丙二醇；(k)多元醇類，如甘油、山梨糖醇、甘露醇和聚乙二醇；(1)酯類，如油酸乙酯和月桂 酸乙酯；(m)瓊脂；(n)緩沖劑類，如氫氧化鎂和氫氧化鋁；(0)藻酸；(P)無熱原的水；(q) 等滲鹽水；(r)靜脈內(nèi)用的流體，包括但不限于林格氏溶液，含5%葡萄糖的水和半生理鹽 7jC ； (s)乙醇；(t)磷酸鹽緩沖液；和(v)其他藥物制劑中所用的無毒的可配伍的物質(zhì)。其中所述的藥學(xué)上可接受的載體可以優(yōu)選自粘合劑、填充劑、崩解劑、潤滑劑、助 流劑、潤濕劑、矯味劑、芳香劑、著色劑、溶解度促進劑、表面活性劑或它們的組合。藥學(xué)上可 接受的每種載體在藥物組合物中的量可在本領(lǐng)域常規(guī)范圍內(nèi)變化。合適的粘合劑優(yōu)選為腸溶性粘合劑或非腸溶性粘合劑；所述的腸溶性粘合劑為專利文獻CN1726024A、CN100473378C、CN101480384A所述 的那些；優(yōu)選為腸溶性聚合物，如合適的纖維素衍生物，例如醋酸纖維素鄰苯二甲酸酯、醋 酸纖維素琥珀酸酯、醋酸纖維素偏苯三酸酯、羧基烷基(烷基)纖維素和羥烷基(烷基) 纖維素鄰苯二甲酸酯；合適的聚乙烯基聚合物和共聚物，例如聚乙烯醋酸酯鄰苯甲二酸酯、 聚乙烯丁酸醋酸酯、醋酸乙烯酯一馬來酸酐共聚物、苯乙烯一馬來酸單酯共聚物；和合適的 丙烯酸/甲基丙烯酸聚合物和共聚物，例如丙烯酸烷基酯-甲基丙烯酸共聚物如丙烯酸甲 酯-甲基丙烯酸共聚物，和甲基丙烯酸烷基酯-甲基丙烯酸一丙烯酸烷基酯共聚物如甲基 丙烯酸酯_甲基丙烯酸一丙烯酸辛酯共聚物；更優(yōu)選的腸溶性粘合劑是藥學(xué)可接受的丙烯酸/甲基丙烯酸聚合物和共聚物；其 中包括具有陰離子特征的基于(甲基)丙烯酸和(甲基)丙烯酸烷基酯的共聚物，例如(甲基)丙烯酸甲酯；這些共聚物優(yōu)選具有約50000-300000、特別是100000-150000的重均分 子量，如約135000。所述共聚物的游離羧基與酯化羧基的比例優(yōu)選在約2 1-1 3的范 圍內(nèi)、特別是1 1-1 2;所述共聚物的具體實例包括丙烯酸樹脂，其分別基于游離羧基 與酯化羧基的比例為約11和12的甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯；其他優(yōu)選的腸溶性粘合劑是藥學(xué)可接受的纖維素衍生物或酪蛋白；所述的纖維素 衍生物包括羧甲基乙基纖維素(CMEC)和羧甲基纖維素鈉(羥乙酸纖維素鈉)，并且更優(yōu)選 羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯，尤其是羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯(hypromellose phthalate)、醋酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯(AQ0AT)、醋酸纖維素鄰苯二甲酸酯(CAP)和 醋酸纖維素偏苯三酸酯(CAT)。特別優(yōu)選為醋酸纖維素鄰苯二甲酸醋、醋酸纖維素鄰苯二甲 酸酯水分散體、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯或醋酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯水分散 體；所述的非腸溶性粘合劑優(yōu)選自(A)合成聚合物如聚乙烯基內(nèi)酰胺類、特別是聚乙烯基毗咯烷酮(PVP)；乙烯基內(nèi) 酰胺如N-乙烯基吡咯烷酮、N-乙烯基哌啶酮和N-乙烯基-￡ -己內(nèi)酰胺、特別是N-乙烯基 吡咯烷酮與(甲基)丙烯酸和/或(甲基)丙烯酸酯如長鏈(甲基)丙烯酸酯、例如(甲 基)丙烯酸硬脂酯、可以季銨化的(甲基)丙烯酸二烷基氨基烷基酯以及馬來酸酐、乙烯基 酯、特別是醋酸乙烯酯、乙烯基甲酰胺、乙烯基磺酸或季銨化的乙烯基咪唑的共聚物；醋酸 乙烯酯與巴豆酸的共聚物；部分水解的聚醋酸乙烯酯；聚乙烯醇；(甲基)丙烯酸樹脂如聚 ((甲基)丙烯酸羥烷基酯)、聚(甲基)丙烯酸酯、丙烯酸酯共聚物；聚亞烷基二醇如聚丙二 醇和聚乙二醇，優(yōu)選分子量高于1000、特別優(yōu)選高于2000并且非常特別優(yōu)選高于4000 (例 如聚乙二醇6000)；聚環(huán)氧烷如聚環(huán)氧丙烷和特別是聚環(huán)氧乙烷、優(yōu)選高分子量的聚環(huán)氧 烷、尤其重均分子量高于100000的；聚丙烯酰胺；聚乙烯基甲酰胺(如果合適的話，部分或 全部水解)；改性天然聚合物、例如改性淀粉和改性纖維素，如纖維素酯和優(yōu)選纖維素醚，例如 甲基纖維素和乙基纖維素、羥烷基纖維素特別是羥丙基纖維素、羥烷基烷基纖維素特別是 羥丙基甲基纖維素或羥丙基乙基纖維素；淀粉降解產(chǎn)物、特別是淀粉糖化作用產(chǎn)物如麥芽 糖糊精、糖粉、糖漿、膠漿或淀粉漿；(B)天然或主要是天然的聚合物，如明膠，多羥基鏈烷酸酯、例如聚羥基丁酸和聚 乳酸，聚氨基酸、例如聚賴氨酸、聚天冬酰胺、聚二嗯烷(polydioxane)和多肽，和甘露聚 糖、特別是半乳甘露聚糖；和(C)非聚合粘合劑如多元醇，例如在W098/22094和EP0435450描述的那些，特別是 糖醇如麥芽糖醇、甘露糖醇、山梨糖醇、纖維素二糖醇(cellobiitol)、乳糖醇、木糖醇和赤 鮮醇，以及異麥芽酮糖醇(isomalt，Palatinit)；在上述那些中，優(yōu)選聚合粘合劑、特別是改性天然聚合物、尤其是改性淀粉和纖維 素醚，以及特別是合成聚合物、尤其是聚乙烯基吡咯烷酮和乙烯基內(nèi)酰胺的共聚物；特別優(yōu)選自聚乙烯基吡咯烷酮、N-乙烯基吡咯烷酮/醋酸乙烯酯共聚物尤其共聚 維酮(copovidone)以及纖維素衍生物如羥丙基纖維素和羥丙基甲基纖維素。合適的填充劑可以選自微晶纖維素、優(yōu)化微晶纖維素、粉狀纖維素、預(yù)交化淀粉、 乳糖、甘露醇、山梨醇、糊精、糖粉、淀粉、糖類、糖衍生物、聚乙二醇、碳酸氫鈉、碳酸鈣、硫酸
11鈣、磷酸氫鈣、枸櫞酸鈣或它們的組合。合適的崩解劑可以選自羧甲淀粉鈉、交聯(lián)羧甲淀粉鈉、交聯(lián)聚維酮、淀粉羥乙酸 鈉、L-羥丙基纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、干淀粉、羥丙基淀粉、十二烷基硫酸鈉、聚山梨 酯80或它們的組合。合適的潤滑劑可以選自硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸、硅酸鈣、滑石粉或它們的組
合 o合適的助流劑可以選自微粉硅膠、滑石粉、三硅酸鎂、粉末纖維素、淀粉或它們的組合。合適的潤濕劑或溶劑可以選自水、乙醇、聚乙二醇或乙醇水溶液；優(yōu)選為水或乙醇 水溶液；乙醇水溶液優(yōu)選為30% 90%的乙醇水溶液。合適的矯味劑選自蔗糖、糖粉、三氯蔗糖、甜菊素、糖精鈉、阿斯巴甜、乳糖或它們 的組合。合適的芳香劑選自水質(zhì)香精、乳化香精、水油兩用香精、全色香精或它們的組合， 其中水質(zhì)香精選自草莓香精、蘋果香精、香蕉香精、菠蘿香精、桔子香精、水蜜桃香精、檸檬 香精、香橙香精、哈密瓜香精、草莓粉末香精、菠蘿粉末香精或它們的組合。合適的著色劑選自胭脂紅、檸檬黃、日落黃、莧菜紅、赤蘚紅、新紅、靛藍、亮藍、甜 菜紅、紫膠紅、越桔紅、辣椒紅、紅米紅或它們的組合。合適的溶解度促進劑或溶出度促進劑可以選自交聯(lián)聚維酮、聚維酮、十二烷基硫 酸鈉、聚山梨酯80或它們的組合。合適的表面活性劑可以選自十二烷基硫酸鈉、聚山梨酯、泊洛沙姆、司盤(Span)、 卵磷脂、十二烷基磺酸鈉或它們的組合。本發(fā)明所述的藥學(xué)上可接受的鹽或酯指的是可以根據(jù)本領(lǐng)域中眾所周知的方法 制備的藥物工業(yè)中通常使用的無毒的鹽或酯。一方面，基于堿性基團的鹽優(yōu)選氫氟酸鹽、 鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽之類的氫商酸鹽、硝酸鹽、高氯酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽等無機酸 鹽；甲磺酸鹽、三氟甲磺酸鹽、乙磺酸鹽之類的低級鏈烷磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽之 類的芳磺酸鹽、馬來酸鹽、乙酸鹽、蘋果酸鹽、富馬酸鹽、半富馬酸鹽、琥珀酸鹽、枸櫞酸鹽、 丁二酸鹽、抗壞血酸鹽、酒石酸鹽、醋酸鹽、三氟醋酸鹽、乳酸鹽、丙二酸鹽、對甲苯磺酸鹽、 草酸鹽等有機酸鹽；以及甘氨酸鹽、賴氨酸鹽、精氨酸鹽、鳥氨酸鹽、谷氨酸鹽、天門冬氨酸 鹽之類的氨基酸鹽；另一方面，基于酸性基團的鹽優(yōu)選鈉鹽、鉀鹽、鋰鹽之類的堿金屬鹽、鈣 鹽、鎂鹽之類的堿土金屬鹽、鋁鹽，鐵鹽等金屬鹽；銨鹽之類的無機鹽、叔辛胺鹽、二芐胺鹽、 嗎啉鹽、葡糖胺鹽、苯基甘氨酸烷基酯鹽、乙二胺鹽、N-甲基葡糖胺鹽、胍鹽、二乙胺鹽、三乙 胺鹽、二環(huán)己胺鹽、N, N’ - 二芐基乙二胺鹽、氯普魯卡因鹽、普魯卡因鹽、二乙醇胺鹽、N-芐 基苯乙胺鹽、哌嗪鹽、四甲基銨鹽、三(羥甲基)氨基甲烷鹽之類的有機鹽等胺鹽；以及甘 氨酸鹽、賴氨酸鹽、精氨酸鹽、鳥氨酸鹽、谷氨酸鹽、天門冬氨酸鹽之類的氨基酸鹽。應(yīng)當理 解的是所述的無毒的鹽包括藥學(xué)上可接受的藥理學(xué)活性衍生物，或與其顯著相關(guān)的化合 物，包括但不限于鹽或酯、藥學(xué)上可接受的鹽或酯、前體藥物、活性代謝產(chǎn)物、各種異構(gòu)體或 這些異構(gòu)體的任何比例的混合物、結(jié)晶、部分結(jié)晶、非晶形形式或多晶形式、溶劑合物、水合 物、氧化物、片段或放射性同位素。本發(fā)明所述的分散片，可以用制藥工業(yè)上的常規(guī)方法制備；可以采用濕法制粒、干法制粒、流化床制粒、噴霧干燥制粒、濕法混合制粒、球晶造?；蚬腆w分散體制粒；可以采用 粉末直接壓片法壓片；也可以采用雙層壓片；可以任選地進行薄膜包衣或糖包衣；可以是 胃溶包衣，也可以是腸溶包衣。對于貝特類藥物或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯或其衍生物，可以采用微粉化處理， 也可以采用納米化處理，還可以采用熔體狀態(tài)或半熔體狀態(tài)處理。普通片劑常因崩解和藥物溶出緩慢而影響藥物的充分吸收，老人、兒童和吞咽困 難的患者服用常有困難；當藥品劑量、規(guī)格較大或需一次服用片數(shù)較多時，問題尤為突出。 液體制劑雖服用方便，但穩(wěn)定性較差，包裝、運輸、貯存均不便，且不易準確掌握服用劑量。 分散片兼有片劑和液體制劑的優(yōu)點，克服了兩者的不足；與普通片劑相比，分散片具有分散 迅速均勻、崩解時間短、藥物溶出迅速、藥物吸收快、生物利用度高、不良反應(yīng)少和服用方便 的特點。分散片可以加水分散后口服，也可將分散片含于口中吮服或吞服。國外在上世紀80年代即有分散片上市。英國藥典1980年版即收載了分散片，歐 洲藥典2003年版也收載。目前，中國國家藥品監(jiān)督管理局已批準多個品種的分散片進入臨 床研究和上市，例如非諾貝特分散片、辛伐他汀分散片、洛伐他汀分散片、苯扎貝特分散片、 阿奇霉素分散片、羅紅霉素分散片、那格列奈分散片和頭孢克肟分散片。由于貝特類藥物(例如非諾貝特或非諾貝特酸)和他汀類藥物(例如阿托伐他汀 鈣、瑞舒伐他汀鈣、辛伐他汀、匹伐他汀鈣或洛伐他汀)均難溶于水，因此本發(fā)明將貝特類 藥物和他汀類藥物制成分散片，不僅符合中國藥典要求，而且具有比普通片劑和膠囊劑崩 解更快、藥效發(fā)揮更快、溶出度高、生物利用度顯著性提高的優(yōu)點，給臨床用藥帶來了方便， 獲得了意想不到的治療效果。(2)如權(quán)利要求(1)所述的分散片，其特征在于，所述的貝特類藥物或其藥學(xué)上可 接受的鹽或酯或其衍生物為35 300mg的非諾貝特、非諾貝特酸、或其藥學(xué)上可接受的鹽 或酯或其衍生物，所述的他汀類藥物或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯為0. 25 160mg的阿托伐 他汀、瑞舒伐他汀、辛伐他汀、匹伐他汀、洛伐他汀、或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯。更佳地，其中所述的貝特類藥物或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯或其衍生物和他汀類 藥物或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯的重量百分比為1.25-680 1 ；更優(yōu)選為1. 25-160 1。對于非諾貝特酸或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯或其衍生物，單位劑量為35 300mg,優(yōu)選為35 200mg，更優(yōu)選為80 200mg，進一步優(yōu)選為約80mg、約105mg、約110mg、 約 120mg、約 130mg、約 135mg、約 145mg 或約 160mg，最優(yōu)選為約 80mg、約 135mg、約 145mg 或 約 160mg。對于阿托伐他汀、辛伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀或氟伐他汀，單位劑量為5 160mg，優(yōu)選為5 40mg ；更優(yōu)選大約為5mg、10mg、20mg、40mg或80mg ；對于瑞舒伐他汀，單 位劑量為2. 5 80mg，優(yōu)選為5 40mg ；更優(yōu)選大約為2. 5mg、5mg、10mg、20mg或40mg ；對 于匹伐他汀，單位劑量為0. 25 8mg，優(yōu)選為0. 5 4mg ；更優(yōu)選大約為0. 5mg、lmg、2mg或 4mg?！獋€優(yōu)選方案，其特征在于，所述的貝特類藥物或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯或其 衍生物為35 300mg的非諾貝特，優(yōu)選為80 200mg ；所述的他汀類藥物或其藥學(xué)上可接 受的鹽或酯為0. 25 160mg的阿托伐他汀、瑞舒伐他汀、辛伐他汀、匹伐他汀、洛伐他汀、或 其藥學(xué)上可接受的鹽或酯，優(yōu)選為0. 25 80mg ；其中所述的非諾貝特和他汀類藥物或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯的重量百分比為1.25-680 1 ；更優(yōu)選為1. 25-160 1。一個優(yōu)選方案，其特征在于，所述的貝特類藥物或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯或其 衍生物為35 300mg的非諾貝特酸，優(yōu)選為80 200mg ；所述的他汀類藥物或其藥學(xué)上可 接受的鹽或酯為0. 25 160mg的阿托伐他汀、瑞舒伐他汀、辛伐他汀、匹伐他汀、洛伐他汀、 或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯，優(yōu)選為0. 25 80mg ；其中所述的非諾貝特和他汀類藥物或其 藥學(xué)上可接受的鹽或酯的重量百分比為1.25-680 1 ；更優(yōu)選為1. 25-160 1。專利文獻CN1423634A、CN1373753A、CN1379760A、CN101215253A、CN1561341A、 CN1489463A、CN1487921A、CN1543468A、CN101048141A、CN101263114A、CN101268047A、 CN101370774A、 CN101395132A、 CN101437791A、 CN101492406A、 CN101516842A、 CN101538238A、 CN101560176A、 CN101560177A、 CN101600688A、 CN101643443A、 CN101668740A、CN101684090A、CN101805279A、CN101613312A、CN101203496A、CN1807418A、 CN1733737A、CN1872841A、CN101376647A、CN101490015A、CN1451000A、CN1290261A、 CN1318046A、 CN1318063A、 CN1368948A、 CN101190907A、 CN1583737A、 CN1612872A、 CN1493570A、 CN1543468A、 CN1754870A、 CN1951901A、 CN1795165A、 CN101381356A、 CN101473040A、 CN101575286A、 CN101575287A、 CN101195603A、 CN101219991A、 CN101219992A、CN1543468A、CN1747934A、CN1790012A、CN1876633A、CN101766618A、 CN1318046A、CN1318063A、CN1373208A、CN1640880A、CN101659923A、CN101691590A、 CN1505502A, CN101823956A, CN101594850A所公布的那些，在此將此全文引入作為參考。(3)如權(quán)利要求(1)、(2)任一項所述的分散片，其特征在于，所述的貝特類藥物或 其藥學(xué)上可接受的鹽或酯或其衍生物為非諾貝特，所述的他汀類藥物或其藥學(xué)上可接受的 鹽或酯為阿托伐他汀鈣，且所述的非諾貝特和阿托伐他汀鈣選自下述固定劑量的組合約5mg阿托伐他汀鈣和約80mg非諾貝特；約10mg阿托伐他汀鈣和約80mg非諾 貝特；約20mg阿托伐他汀鈣和約80mg非諾貝特；約40mg阿托伐他汀鈣和約80mg非諾 貝特；約80mg阿托伐他汀鈣和約80mg非諾貝特；約5mg阿托伐他汀鈣和約lOOmg非諾貝 特；約10mg阿托伐他汀鈣和約lOOmg非諾貝特；約20mg阿托伐他汀鈣和約100mg非諾貝 特；約40mg阿托伐他汀鈣和約lOOmg非諾貝特；約80mg阿托伐他汀鈣和約lOOmg非諾貝 特；約5mg阿托伐他汀鈣和約llOmg非諾貝特；約10mg阿托伐他汀鈣和約llOmg非諾貝 特；約20mg阿托伐他汀鈣和約llOmg非諾貝特；約40mg阿托伐他汀鈣和約llOmg非諾貝 特；約80mg阿托伐他汀鈣和約llOmg非諾貝特；約5mg阿托伐他汀鈣和約120mg非諾貝 特；約10mg阿托伐他汀鈣和約120mg非諾貝特；約20mg阿托伐他汀鈣和約120mg非諾貝 特；約40mg阿托伐他汀鈣和約120mg非諾貝特；約80mg阿托伐他汀鈣和約120mg非諾貝 特；約5mg阿托伐他汀鈣和約130mg非諾貝特；約10mg阿托伐他汀鈣和約130mg非諾貝 特；約20mg阿托伐他汀鈣和約130mg非諾貝特；約40mg阿托伐他汀鈣和約130mg非諾貝 特；約80mg阿托伐他汀鈣和約130mg非諾貝特；約5mg阿托伐他汀鈣和約145mg非諾貝特； 約10mg阿托伐他汀鈣和約145mg非諾貝特；約20mg阿托伐他汀鈣和約145mg非諾貝特； 約40mg阿托伐他汀鈣和約145mg非諾貝特；約80mg阿托伐他汀鈣和約145mg非諾貝特； 約5mg阿托伐他汀鈣和約160mg非諾貝特；約10mg阿托伐他汀鈣和約160mg非諾貝特；約 20mg阿托伐他汀鈣和約160mg非諾貝特；約40mg阿托伐他汀鈣和約160mg非諾貝特；以及 約80mg阿托伐他汀鈣和約160mg非諾貝特；
優(yōu)選為約10mg阿托伐他汀鈣和約80mg非諾貝特；約20mg阿托伐他汀鈣和約 80mg非諾貝特；約10mg阿托伐他汀鈣和約145mg非諾貝特；約20mg阿托伐他汀鈣和約 145mg非諾貝特；約40mg阿托伐他汀鈣和約145mg非諾貝特；約約5mg阿托伐他汀鈣和約 160mg非諾貝特；約10mg阿托伐他汀鈣和約160mg非諾貝特；其中所述的阿托伐他汀鈣的 重量按阿托伐他汀計算。本發(fā)明所述的非諾貝特的化學(xué)名稱為2-甲基-2-[4-(4_氯苯甲酰基)苯氧基] 丙酸異丙酯，英文名稱為Fenofibrate，分子式為C2(1H21C104，分子量為360. 84，其化學(xué)結(jié)構(gòu)
式如式⑴所示
(I )本發(fā)明所述的阿托伐他汀鈣的化學(xué)名稱為〔R_(RX，RX)〕-2-(4_氟苯基’ 5-二 羥基-5-〔1-甲基-乙基〕-3-苯基-4-〔(苯基氨基)-羰基〕-1H-吡咯-1-庚酸鈣(2 1) 三水合物，英文名稱為atorvastatin Calcium，分子式為(C33H34FN205) 2Ca 3H20，分子量為 1209. 42，其化學(xué)結(jié)構(gòu)式如式(II)所示
‘II r cn；
‘ 、 ”H t)H H OH u
H '. ,< - iiH U
(II)(4)如權(quán)利要求(1)、(2)任一項所述的分散片，其特征在于，所述的貝特類藥物或 其藥學(xué)上可接受的鹽或酯或其衍生物為非諾貝特，所述的他汀類藥物或其藥學(xué)上可接受的 鹽或酯為瑞舒伐他汀鈣，且所述的非諾貝特和瑞舒伐他汀鈣選自下述固定劑量的組合約2. 5mg瑞舒伐他汀鈣和約80mg非諾貝特；約5mg瑞舒伐他汀鈣和約80mg非諾 貝特；約10mg瑞舒伐他汀鈣和約80mg非諾貝特；約20mg瑞舒伐他汀鈣和約80mg非諾貝 特；約40mg瑞舒伐他汀鈣和約80mg非諾貝特；約2. 5mg瑞舒伐他汀鈣和約100mg非諾貝 特；約5mg瑞舒伐他汀鈣和約100mg非諾貝特；約10mg瑞舒伐他汀鈣和約100mg非諾貝 特；約20mg瑞舒伐他汀鈣和約100mg非諾貝特；約40mg瑞舒伐他汀鈣和約100mg非諾貝 特；約2. 5mg瑞舒伐他汀鈣和約llOmg非諾貝特；約5mg瑞舒伐他汀鈣和約llOmg非諾貝 特；約10mg瑞舒伐他汀鈣和約llOmg非諾貝特；約20mg瑞舒伐他汀鈣和約llOmg非諾貝
15特；約40mg瑞舒伐他汀鈣和約llOmg非諾貝特；約2. 5mg瑞舒伐他汀鈣和約120mg非諾貝 特；約5mg瑞舒伐他汀鈣和約120mg非諾貝特；約10mg瑞舒伐他汀鈣和約120mg非諾貝特 約20mg瑞舒伐他汀鈣和約120mg非諾貝特；約40mg瑞舒伐他汀鈣和約120mg非諾貝特 約2. 5mg瑞舒伐他汀鈣和約130mg非諾貝特；約5mg瑞舒伐他汀鈣和約130mg非諾貝特 約10mg瑞舒伐他汀鈣和約130mg非諾貝特；約20mg瑞舒伐他汀鈣和約130mg非諾貝特 約40mg瑞舒伐他汀鈣和約130mg非諾貝特；約2. 5mg瑞舒伐他汀鈣和約145mg非諾貝特 約5mg瑞舒伐他汀鈣和約145mg非諾貝特；約10mg瑞舒伐他汀鈣和約145mg非諾貝特；約 20mg瑞舒伐他汀鈣和約145mg非諾貝特；約40mg瑞舒伐他汀鈣和約145mg非諾貝特；約 2. 5mg瑞舒伐他汀鈣和約160mg非諾貝特；約5mg瑞舒伐他汀鈣和約160mg非諾貝特；約 10mg瑞舒伐他汀鈣和約160mg非諾貝特；約20mg瑞舒伐他汀鈣和約160mg非諾貝特；以及 約40mg瑞舒伐他汀鈣和約160mg非諾貝特；優(yōu)選為約5mg瑞舒伐他汀鈣和約80mg非諾貝特；約10mg瑞舒伐他汀鈣和約80mg 非諾貝特；約5mg瑞舒伐他汀鈣和約145mg非諾貝特；約10mg瑞舒伐他汀鈣和約145mg非 諾貝特；約20mg瑞舒伐他汀鈣和約145mg非諾貝特；約5mg瑞舒伐他汀鈣和約160mg非諾 貝特；約10mg瑞舒伐他汀鈣和約160mg非諾貝特；其中所述的瑞舒伐他汀鈣的重量按瑞舒伐他汀計算。本發(fā)明所述的瑞舒伐他汀鈣的化學(xué)名稱為雙-{〔E-7-〔4_(4_氟基苯基)_6_異丙 基-2-〔甲基(甲磺?；?氨基〕-嘧啶-5-基〕(3R，5S)-3，5-羥基庚-6-烯酸}鈣鹽(2 1)， 英文名稱為rosuvastatin Calcium，分子式為(C22H27FN306S) 2Ca，分子量為1001. 14，其化學(xué) 結(jié)構(gòu)式如式(III)所示 (5)如權(quán)利要求1、2任一項所述的分散片，其特征在于，所述的貝特類藥物或其藥 學(xué)上可接受的鹽或酯或其衍生物為非諾貝特，所述的他汀類藥物或其藥學(xué)上可接受的鹽或 酯為辛伐他汀，且所述的非諾貝特和辛伐他汀選自下述固定劑量的組合約5mg辛伐他汀和約80mg非諾貝特；約10mg辛伐他汀和約80mg非諾貝特；約 20mg辛伐他汀和約80mg非諾貝特；約40mg辛伐他汀和約80mg非諾貝特；約80mg辛伐他 汀和約80mg非諾貝特；約5mg辛伐他汀和約lOOmg非諾貝特；約10mg辛伐他汀和約lOOmg 非諾貝特；約20mg辛伐他汀和約lOOmg非諾貝特；約40mg辛伐他汀和約lOOmg非諾貝特； 約80mg辛伐他汀和約lOOmg非諾貝特；約5mg辛伐他汀和約llOmg非諾貝特；約10mg辛伐 他汀和約llOmg非諾貝特；約20mg辛伐他汀和約llOmg非諾貝特；約40mg辛伐他汀和約 110mg非諾貝特；約80mg辛伐他汀和約110mg非諾貝特；約5mg辛伐他汀和約120mg非諾貝特；約10mg辛伐他汀和約120mg非諾貝特；約20mg辛伐他汀和約120mg非諾貝特；約40mg 辛伐他汀和約120mg非諾貝特；約80mg辛伐他汀和約120mg非諾貝特；約5mg辛伐他汀和 約130mg非諾貝特；約10mg辛伐他汀和約130mg非諾貝特；約20mg辛伐他汀和約130mg 非諾貝特；約40mg辛伐他汀和約130mg非諾貝特；約80mg辛伐他汀和約130mg非諾貝特； 約5mg辛伐他汀和約145mg非諾貝特；約10mg辛伐他汀和約145mg非諾貝特；約20mg辛伐 他汀和約145mg非諾貝特；約40mg辛伐他汀和約145mg非諾貝特；約80mg辛伐他汀和約 145mg非諾貝特；約5mg辛伐他汀和約160mg非諾貝特；約10mg辛伐他汀和約160mg非諾 貝特；約20mg辛伐他汀和約160mg非諾貝特；約40mg辛伐他汀和約160mg非諾貝特；以及 約80mg辛伐他汀和約160mg非諾貝特； 優(yōu)選為約10mg辛伐他汀和約80mg非諾貝特；約20mg辛伐他汀和約80mg非諾貝 特；約10mg辛伐他汀和約145mg非諾貝特；約20mg辛伐他汀和約145mg非諾貝特；約40mg 辛伐他汀和約145mg非諾貝特；約5mg辛伐他汀和約160mg非諾貝特；約10mg辛伐他汀和 約160mg非諾貝特。本發(fā)明所述的辛伐他汀的化學(xué)名稱為2，2- 二甲基丁酸-8- {(4R，6R) _6_ {2_[ (1S， 2S，6R，8S，8aR)-l，2，6，7，8，8a-六氫-8-羥基-2，6-二甲基-1-萘基]乙基}四氫 _4_ 羥 基-2H-吡喃-2-酮}酯，英文名稱為simvastatin，分子式為C25H380 5，分子量為418. 57，其 化學(xué)結(jié)構(gòu)式如式(IV)所示
(IV)(6)如權(quán)利要求(1)、(2)任一項所述的分散片，其特征在于，所述的貝特類藥物或 其藥學(xué)上可接受的鹽或酯或其衍生物為非諾貝特，所述的他汀類藥物或其藥學(xué)上可接受的 鹽或酯為匹伐他汀鈣，且所述的非諾貝特和匹伐他汀鈣選自下述固定劑量的組合約0. 25mg匹伐他汀鈣和約80mg非諾貝特；約0. 5mg匹伐他汀鈣和約80mg非諾貝 特；約lmg匹伐他汀鈣和約80mg非諾貝特；約2mg匹伐他汀鈣和約80mg非諾貝特；約4mg 匹伐他汀鈣和約80mg非諾貝特；約0. 25mg匹伐他汀鈣和約lOOmg非諾貝特；約0. 5mg匹伐 他汀鈣和約lOOmg非諾貝特；約lmg匹伐他汀鈣和約lOOmg非諾貝特；約2mg匹伐他汀鈣 和約lOOmg非諾貝特；約4mg匹伐他汀鈣和約lOOmg非諾貝特；約0. 25mg匹伐他汀鈣和約 llOmg非諾貝特；約0. 5mg匹伐他汀鈣和約llOmg非諾貝特；約lmg匹伐他汀鈣和約llOmg 非諾貝特；約2mg匹伐他汀鈣和約llOmg非諾貝特；約4mg匹伐他汀鈣和約llOmg非諾貝 特；約0. 25mg匹伐他汀鈣和約120mg非諾貝特；約0. 5mg匹伐他汀鈣和約120mg非諾貝特； 約lmg匹伐他汀鈣和約120mg非諾貝特；約2mg匹伐他汀鈣和約120mg非諾貝特；約4mg匹 伐他汀鈣和約120mg非諾貝特；約0. 25mg匹伐他汀鈣和約130mg非諾貝特；約0. 5mg匹伐 他汀鈣和約130mg非諾貝特；約lmg匹伐他汀鈣和約130mg非諾貝特；約2mg匹伐他汀鈣和約130mg非諾貝特；約4mg匹伐他汀鈣和約130mg非諾貝特；約0. 25mg匹伐他汀鈣和約 145mg非諾貝特；約0. 5mg匹伐他汀鈣和約145mg非諾貝特；約lmg匹伐他汀鈣和約145mg 非諾貝特；約2mg匹伐他汀鈣和約145mg非諾貝特；約4mg匹伐他汀鈣和約145mg非諾貝 特；約0. 25mg匹伐他汀鈣和約160mg非諾貝特；約0. 5mg匹伐他汀鈣和約160mg非諾貝特； 約lmg匹伐他汀鈣和約160mg非諾貝特；約2mg匹伐他汀鈣和約160mg非諾貝特；以及約 4mg匹伐他汀鈣和約160mg非諾貝特；優(yōu)選為約0. 5mg匹伐他汀鈣和約80mg非諾貝特；約lmg匹伐他汀鈣和約80mg非 諾貝特；約0. 5mg匹伐他汀鈣和約145mg非諾貝特；約lmg匹伐他汀鈣和約145mg非諾貝 特；約2mg匹伐他汀鈣和約145mg非諾貝特；約0. 5mg匹伐他汀鈣和約160mg非諾貝特；約 lmg匹伐他汀鈣和約160mg非諾貝特。本發(fā)明所述的匹伐他汀鈣的化學(xué)名稱為雙-〔3R，5S，6E)-7_〔2-環(huán)丙基_4_(4_氟 苯基)-3_喹啉基〕-3，5_ 二羥基-6-庚烯酸〕鈣鹽(2 1)，英文名稱為Pitavastatin Calcium，分子式為C5(1H46CaF2N208，分子量為880. 98，化學(xué)結(jié)構(gòu)式如式(V)所示
(V)(7)如權(quán)利要求(1)、(2)任一項所述的分散片，其特征在于，所述的貝特類藥物或 其藥學(xué)上可接受的鹽或酯或其衍生物為非諾貝特，所述的他汀類藥物或其藥學(xué)上可接受的 鹽或酯為洛伐他汀，且所述的非諾貝特和洛伐他汀選自下述固定劑量的組合約5mg洛伐他汀和約80mg非諾貝特；約10mg洛伐他汀和約80mg非諾貝特；約 20mg洛伐他汀和約80mg非諾貝特；約40mg洛伐他汀和約80mg非諾貝特；約80mg洛伐他 汀和約80mg非諾貝特；約5mg洛伐他汀和約lOOmg非諾貝特；約10mg洛伐他汀和約lOOmg 非諾貝特；約20mg洛伐他汀和約lOOmg非諾貝特；約40mg洛伐他汀和約lOOmg非諾貝特； 約80mg洛伐他汀和約lOOmg非諾貝特；約5mg洛伐他汀和約llOmg非諾貝特；約10mg洛伐 他汀和約llOmg非諾貝特；約20mg洛伐他汀和約llOmg非諾貝特；約40mg洛伐他汀和約 llOmg非諾貝特；約80mg洛伐他汀和約llOmg非諾貝特；約5mg洛伐他汀和約120mg非諾貝 特；約10mg洛伐他汀和約120mg非諾貝特；約20mg洛伐他汀和約120mg非諾貝特；約40mg 洛伐他汀和約120mg非諾貝特；約80mg洛伐他汀和約120mg非諾貝特；約5mg洛伐他汀和 約130mg非諾貝特；約10mg洛伐他汀和約130mg非諾貝特；約20mg洛伐他汀和約130mg 非諾貝特；約40mg洛伐他汀和約130mg非諾貝特；約80mg洛伐他汀和約130mg非諾貝特； 約5mg洛伐他汀和約145mg非諾貝特；約10mg洛伐他汀和約145mg非諾貝特；約20mg洛伐 他汀和約145mg非諾貝特；約40mg洛伐他汀和約145mg非諾貝特；約80mg洛伐他汀和約 145mg非諾貝特；約5mg洛伐他汀和約160mg非諾貝特；約10mg洛伐他汀和約160mg非諾 貝特；約20mg洛伐他汀和約160mg非諾貝特；約40mg洛伐他汀和約160mg非諾貝特；以及約80mg洛伐他汀和約160mg非諾貝特； 優(yōu)選為約10mg洛伐他汀和約80mg非諾貝特；約20mg洛伐他汀和約80mg非諾貝 特；約10mg洛伐他汀和約145mg非諾貝特；約20mg洛伐他汀和約145mg非諾貝特；約40mg 洛伐他汀和約145mg非諾貝特；約5mg洛伐他汀和約160mg非諾貝特；約10mg洛伐他汀和 約160mg非諾貝特。本發(fā)明所述的洛伐他汀的化學(xué)名稱為(S)-2_甲基丁酸(lS，3S，7S，8S，8aR)-l， 2,3,7,8,8a-六氫-3，7- 二甲基_8-[2_[ (2R，4R) -4-羥基-6-氧代-2-四氫吡喃基]-乙 基]-1-萘酯，英文名稱為lovastatin，分子式為C24H360 5，分子量為404. 55，其化學(xué)結(jié)構(gòu)式如 式(VI)所示
(VI)(8)如權(quán)利要求1、2任一項所述的分散片，其特征在于，所述的貝特類藥物或其藥 學(xué)上可接受的鹽或酯或其衍生物為非諾貝特酸，所述的他汀類藥物或其藥學(xué)上可接受的鹽 或酯為阿托伐他汀鈣，且所述的非諾貝特酸和阿托伐他汀鈣選自下述固定劑量的組合約5mg阿托伐他汀鈣和約80mg非諾貝特酸；約10mg阿托伐他汀鈣和約80mg非諾 貝特酸；約20mg阿托伐他汀鈣和約80mg非諾貝特酸；約40mg阿托伐他汀鈣和約80mg非諾 貝特酸；約80mg阿托伐他汀鈣和約80mg非諾貝特酸；約5mg阿托伐他汀鈣和約105mg非 諾貝特酸；約10mg阿托伐他汀鈣和約105mg非諾貝特酸；約20mg阿托伐他汀鈣和約105mg 非諾貝特酸；約40mg阿托伐他汀鈣和約105mg非諾貝特酸；約80mg阿托伐他汀鈣和約 105mg非諾貝特酸；約5mg阿托伐他汀鈣和約llOmg非諾貝特酸；約10mg阿托伐他汀鈣和 約llOmg非諾貝特酸；約20mg阿托伐他汀鈣和約llOmg非諾貝特酸；約40mg阿托伐他汀鈣 和約llOmg非諾貝特酸；約80mg阿托伐他汀鈣和約llOmg非諾貝特酸；約5mg阿托伐他汀 鈣和約120mg非諾貝特酸；約10mg阿托伐他汀鈣和約120mg非諾貝特酸；約20mg阿托伐他 汀鈣和約120mg非諾貝特酸；約40mg阿托伐他汀鈣和約120mg非諾貝特酸；約80mg阿托 伐他汀鈣和約120mg非諾貝特酸；約5mg阿托伐他汀鈣和約130mg非諾貝特酸；約10mg阿 托伐他汀鈣和約130mg非諾貝特酸；約20mg阿托伐他汀鈣和約130mg非諾貝特酸；約40mg 阿托伐他汀鈣和約130mg非諾貝特酸；約80mg阿托伐他汀鈣和約130mg非諾貝特酸；約 5mg阿托伐他汀鈣和約135mg非諾貝特酸；約10mg阿托伐他汀鈣和約135mg非諾貝特酸； 約20mg阿托伐他汀鈣和約135mg非諾貝特酸；約40mg阿托伐他汀鈣和約135mg非諾貝特 酸；約80mg阿托伐他汀鈣和約135mg非諾貝特酸；約5mg阿托伐他汀鈣和約160mg非諾貝 特酸；約10mg阿托伐他汀鈣和約160mg非諾貝特酸；約20mg阿托伐他汀鈣和約160mg非 諾貝特酸；約40mg阿托伐他汀鈣和約160mg非諾貝特酸；以及約80mg阿托伐他汀鈣和約
19160mg非諾貝特酸；優(yōu)選為約10mg阿托伐他汀鈣和約80mg非諾貝特酸；約20mg阿托伐他汀鈣和約 80mg非諾貝特酸；約10mg阿托伐他汀鈣和約135mg非諾貝特酸；約20mg阿托伐他汀鈣和 約135mg非諾貝特酸；約40mg阿托伐他汀鈣和約135mg非諾貝特酸；約5mg阿托伐他汀鈣 和約160mg非諾貝特酸；約10mg阿托伐他汀鈣和約160mg非諾貝特酸；其中所述的阿托伐 他汀鈣的重量按阿托伐他汀計算。本發(fā)明所述的非諾貝特酸的化學(xué)名稱為2-甲基-2-[4-(4_氯苯甲酰基)苯氧基] 丙酸，英文名稱為Fenof ibric acid,分子式為C17H15C104，分子量為318. 75，其化學(xué)結(jié)構(gòu)式如 式(VII)所示 (9)如權(quán)利要求1、2任一項所述的分散片，其特征在于，所述的貝特類藥物或其藥 學(xué)上可接受的鹽或酯或其衍生物為非諾貝特酸，所述的他汀類藥物或其藥學(xué)上可接受的鹽 或酯為瑞舒伐他汀鈣，且所述的非諾貝特酸和瑞舒伐他汀鈣選自下述固定劑量的組合約2. 5mg瑞舒伐他汀鈣和約80mg非諾貝特酸；約5mg瑞舒伐他汀鈣和約80mg非 諾貝特酸；約10mg瑞舒伐他汀鈣和約80mg非諾貝特酸；約20mg瑞舒伐他汀鈣和約80mg 非諾貝特酸；約40mg瑞舒伐他汀鈣和約80mg非諾貝特酸；約2. 5mg瑞舒伐他汀鈣和約 105mg非諾貝特酸；約5mg瑞舒伐他汀鈣和約105mg非諾貝特酸；約10mg瑞舒伐他汀鈣和 約105mg非諾貝特酸；約20mg瑞舒伐他汀鈣和約105mg非諾貝特酸；約40mg瑞舒伐他汀鈣 和約105mg非諾貝特酸；約2. 5mg瑞舒伐他汀鈣和約llOmg非諾貝特酸；約5mg瑞舒伐他汀 鈣和約llOmg非諾貝特酸；約10mg瑞舒伐他汀鈣和約llOmg非諾貝特酸；約20mg瑞舒伐他 汀鈣和約llOmg非諾貝特酸；約40mg瑞舒伐他汀鈣和約llOmg非諾貝特酸；約2. 5mg瑞舒 伐他汀鈣和約120mg非諾貝特酸；約5mg瑞舒伐他汀鈣和約120mg非諾貝特酸；約10mg瑞 舒伐他汀鈣和約120mg非諾貝特酸；約20mg瑞舒伐他汀鈣和約120mg非諾貝特酸；約40mg 瑞舒伐他汀鈣和約120mg非諾貝特酸；約2. 5mg瑞舒伐他汀鈣和約130mg非諾貝特酸；約 5mg瑞舒伐他汀鈣和約130mg非諾貝特酸；約10mg瑞舒伐他汀鈣和約130mg非諾貝特酸；約 20mg瑞舒伐他汀鈣和約130mg非諾貝特酸；約40mg瑞舒伐他汀鈣和約130mg非諾貝特酸； 約2. 5mg瑞舒伐他汀鈣和約135mg非諾貝特酸；約5mg瑞舒伐他汀鈣和約135mg非諾貝特 酸；約10mg瑞舒伐他汀鈣和約135mg非諾貝特酸；約20mg瑞舒伐他汀鈣和約135mg非諾貝 特酸；約40mg瑞舒伐他汀鈣和約135mg非諾貝特酸；約2. 5mg瑞舒伐他汀鈣和約160mg非 諾貝特酸；約5mg瑞舒伐他汀鈣和約160mg非諾貝特酸；約10mg瑞舒伐他汀鈣和約160mg非諾貝特酸；約20mg瑞舒伐他汀鈣和約160mg非諾貝特酸；以及約40mg瑞舒伐他汀鈣和約 160mg非諾貝特酸；優(yōu)選為約5mg瑞舒伐他汀鈣和約80mg非諾貝特酸；約10mg瑞舒伐他汀鈣和約 80mg非諾貝特酸；約5mg瑞舒伐他汀鈣和約135mg非諾貝特酸；約10mg瑞舒伐他汀鈣和約 135mg非諾貝特酸；約20mg瑞舒伐他汀鈣和約135mg非諾貝特酸；約5mg瑞舒伐他汀鈣和 約160mg非諾貝特酸；約10mg瑞舒伐他汀鈣和約160mg非諾貝特酸；其中所述的瑞舒伐他 汀鈣的重量按瑞舒伐他汀計算。(10)如權(quán)利要求(1)至(9)任一項所述的分散片在制備用于治療患者血脂異常的 藥物中的應(yīng)用。術(shù)語“患者”指動物，優(yōu)選哺乳動物，最優(yōu)選人，且包括男性和女性。術(shù)語“血脂異?！蓖ǔＶ秆獫{中膽固醇和(或)甘油甘酯(TG)升高，俗稱高脂血 癥。實際上高脂血癥也泛指包括低高密度脂蛋白血癥在內(nèi)的各種血脂異常。
具體實施例方式下面結(jié)合實施例詳細說明本發(fā)明。實施例1 阿托伐他汀鈣非諾貝特分散片 ※按無水物計算，阿托伐他汀鈣10. 85g相當于阿托伐他汀10. 00g，下同。實施例2 瑞舒伐他汀鈣非諾貝特分散片 ※按無水物計算，瑞舒伐他汀鈣10. 40g相當于瑞舒伐他汀10. 00g，下同。實施例3 辛伐他汀非諾貝特分散片 實施例4 匹伐他汀鈣非諾貝特分散片 實施例5 洛伐他汀非諾貝特分散片 實施例6 阿托伐他汀鈣非諾貝特酸分散片 實施例7 瑞舒伐他汀鈣非諾貝特酸分散片 實施例1 7制備方法(A)將兩主藥分別微粉化，粒徑控制在30 150 μ m之間，備用；(B)將各種藥學(xué)上可接受的載體分別過80目篩粉碎，然后除聚維酮K30、羧甲淀粉 鈉和硬脂酸鎂外，將其他各種藥學(xué)上可接受的載體在槽型混合機中混合均勻；(C)將已微粉化的兩主藥，與已混合均勻的其他各種藥學(xué)上可接受的載體在V型 混合機中按等量遞加法混合均勻；(D)稱取聚維酮K30，溶于30%乙醇溶液中制成5 10%的聚維酮K30乙醇溶液， 做粘合劑用；(E)將已混合均勻的各種原輔料，加入上述聚維酮K30乙醇溶液中制軟材，過50目 篩制粒，50°C 70°C烘干，加入羧甲淀粉鈉和硬脂酸鎂，過24目篩整粒，制得顆粒，備用；(F)測定顆粒中的兩主藥含量，計算片重；(G)使用壓片機將顆粒壓制成分散片，制成1000片，即得。實施例8 阿托伐他汀鈣非諾貝特普通片劑(對比試驗) 制備方法(A)將阿托伐他汀鈣和非諾貝特分別過100目篩粉碎，備用；(B)將微晶纖維素、甘露醇、甜菊素、L-羥丙基纖維素、十二烷基硫酸鈉(SDS)、羧 甲淀粉鈉和硬脂酸鎂分別過80目篩粉碎，然后將微晶纖維素、甘露醇、甜菊素、L-羥丙基纖 維素和十二烷基硫酸鈉在槽型混合機中混合均勻；(C)將已微粉化的阿托伐他汀鈣和非諾貝特，與已混合均勻的微晶纖維素、甘露 醇、甜菊素、L-羥丙基纖維素和SDS在V型混合機中按等量遞加法混合均勻；(D)稱取聚維酮K30，溶于30%乙醇溶液中制成5%的聚維酮K30乙醇溶液，做粘 合劑用；(E)將已混合均勻的各種原輔料，加入上述聚維酮K30乙醇溶液中制軟材，過30目 篩制粒，50°C 70°C烘干，加入羧甲淀粉鈉和硬脂酸鎂，過18目篩整粒，制得阿托伐他汀鈣 非諾貝特顆粒，備用；(F)測定阿托伐他汀鈣非諾貝特顆粒中的兩主藥含量，計算片重；(G)使用壓片機將阿托伐他汀鈣非諾貝特顆粒壓成片劑，制成1000片。實施例9:穩(wěn)定性考察取本發(fā)明實施例1 8制備的分散片或普通片劑在溫度為40士2°C、相對濕度為 75士5%的條件下放置6個月，進行加速試驗，分別于0、1、2、3、6月末取樣一次，按重點考察 項目進行測定，結(jié)果見表1 表1穩(wěn)定性考察結(jié)果 說明95. 9/99. 2※表示非諾貝特或非諾貝特酸95. 9/他汀類藥99. 2。下同。試驗結(jié)果表明，本發(fā)明實施例1 7制備的樣品80秒鐘左右全部崩解，60分時非 諾貝特或非諾貝特酸溶出度為95%左右，30分時他汀類藥物溶出度為98%左右，有關(guān)物質(zhì) 均無明顯變化；而實施例8制備的樣品(普通片劑)15分鐘時才全部崩解，60分時非諾貝 特或非諾貝特酸溶出度為80%左右，30分時他汀類藥物溶出度為90%左右，明顯低于分散片，說明由本發(fā)明制備的分散片在提高藥物生物利用度和穩(wěn)定性方面有其優(yōu)越性，獲得了 意想不到的效果。檢驗儀器型號與廠家A、YPD-200C型片劑硬度儀(上海黃海藥檢儀器有限公司)B、ZB-ID型智能崩解儀(天津市天大天發(fā)科技有限公司)C、ZRS-8G型智能溶出試驗儀(天津市天大天發(fā)科技有限公司)⑴、轉(zhuǎn)速75轉(zhuǎn)/分(ii)、溶出介質(zhì)包含0. 05mol/L十二烷基硫酸鈉的磷酸鹽緩沖液(pH7. 0)實施例10 分散片和普通片劑的溶出速率比較取本發(fā)明實施例1 5和8制備的分散片和普通片劑，考察其溶出速率和溶出度， 試驗結(jié)果見表2 表2溶出速率測定結(jié)果 試驗結(jié)果表明，20分鐘時，分散片溶出度即達到80%以上，而普通片劑的溶出度 為50. 8/78. 2，說明本發(fā)明制備的分散片崩解迅速、分散均勻和溶出度高，從而顯著性地提 高生物利用度，具有其優(yōu)越性。顯然，本發(fā)明的上述實施例僅僅是為清楚地說明本發(fā)明所作的舉例，而并非是對 本發(fā)明的實施方式的限定。對于所屬領(lǐng)域的普通技術(shù)人員來說，在上述說明的基礎(chǔ)上還可 以做出其它不同形式的變化或變動。這里無需也無法對所有的實施方式予以窮舉。而這些 屬于本發(fā)明的精神所引伸出的顯而易見的變化或變動仍處于本發(fā)明的保護范圍之中。
權(quán)利要求
一種分散片，其特征在于，它由下述幾部分組成(I)一定量的貝特類藥物或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯或其衍生物；(II)一定量的他汀類藥物或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯；以及(III)藥學(xué)上可接受的載體。
2.如權(quán)利要求1所述的分散片，其特征在于，所述的貝特類藥物或其藥學(xué)上可接受的 鹽或酯或其衍生物為35 300mg的非諾貝特、非諾貝特酸、或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯或 其衍生物，所述的他汀類藥物或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯為0. 25 160mg的阿托伐他汀、 瑞舒伐他汀、辛伐他汀、匹伐他汀、洛伐他汀、或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯。
3.如權(quán)利要求1、2任一項所述的分散片，其特征在于，所述的貝特類藥物或其藥學(xué)上 可接受的鹽或酯或其衍生物為非諾貝特，所述的他汀類藥物或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯為 阿托伐他汀鈣，且所述的非諾貝特和阿托伐他汀鈣選自下述固定劑量的組合約5mg阿托伐他汀鈣和約80mg非諾貝特；約IOmg阿托伐他汀鈣和約80mg非諾貝特； 約20mg阿托伐他汀鈣和約80mg非諾貝特；約40mg阿托伐他汀鈣和約80mg非諾貝特；約 80mg阿托伐他汀鈣和約80mg非諾貝特；約5mg阿托伐他汀鈣和約IOOmg非諾貝特；約IOmg 阿托伐他汀鈣和約IOOmg非諾貝特；約20mg阿托伐他汀鈣和約IOOmg非諾貝特；約40mg阿 托伐他汀鈣和約IOOmg非諾貝特；約80mg阿托伐他汀鈣和約IOOmg非諾貝特；約5mg阿托 伐他汀鈣和約IlOmg非諾貝特；約IOmg阿托伐他汀鈣和約IlOmg非諾貝特；約20mg阿托伐 他汀鈣和約IlOmg非諾貝特；約40mg阿托伐他汀鈣和約IlOmg非諾貝特；約80mg阿托伐 他汀鈣和約IlOmg非諾貝特；約5mg阿托伐他汀鈣和約120mg非諾貝特；約IOmg阿托伐他 汀鈣和約120mg非諾貝特；約20mg阿托伐他汀鈣和約120mg非諾貝特；約40mg阿托伐他 汀鈣和約120mg非諾貝特；約80mg阿托伐他汀鈣和約120mg非諾貝特；約5mg阿托伐他汀 鈣和約130mg非諾貝特；約IOmg阿托伐他汀鈣和約130mg非諾貝特；約20mg阿托伐他汀 鈣和約130mg非諾貝特；約40mg阿托伐他汀鈣和約130mg非諾貝特；約80mg阿托伐他汀 鈣和約130mg非諾貝特；約5mg阿托伐他汀鈣和約145mg非諾貝特；約IOmg阿托伐他汀鈣 和約145mg非諾貝特；約20mg阿托伐他汀鈣和約145mg非諾貝特；約40mg阿托伐他汀鈣 和約145mg非諾貝特；約80mg阿托伐他汀鈣和約145mg非諾貝特；約5mg阿托伐他汀鈣和 約160mg非諾貝特；約IOmg阿托伐他汀鈣和約160mg非諾貝特；約20mg阿托伐他汀鈣和約 160mg非諾貝特；約40mg阿托伐他汀鈣和約160mg非諾貝特；以及約80mg阿托伐他汀鈣和 約160mg非諾貝特；其中所述的阿托伐他汀鈣的重量按阿托伐他汀計算。
4.如權(quán)利要求1、2任一項所述的分散片，其特征在于，所述的貝特類藥物或其藥學(xué)上 可接受的鹽或酯或其衍生物為非諾貝特，所述的他汀類藥物或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯為 瑞舒伐他汀鈣，且所述的非諾貝特和瑞舒伐他汀鈣選自下述固定劑量的組合約2. 5mg瑞舒伐他汀鈣和約80mg非諾貝特；約5mg瑞舒伐他汀鈣和約80mg非諾貝 特；約IOmg瑞舒伐他汀鈣和約80mg非諾貝特；約20mg瑞舒伐他汀鈣和約80mg非諾貝特； 約40mg瑞舒伐他汀鈣和約80mg非諾貝特；約2. 5mg瑞舒伐他汀鈣和約IOOmg非諾貝特； 約5mg瑞舒伐他汀鈣和約IOOmg非諾貝特；約IOmg瑞舒伐他汀鈣和約IOOmg非諾貝特； 約20mg瑞舒伐他汀鈣和約IOOmg非諾貝特；約40mg瑞舒伐他汀鈣和約IOOmg非諾貝特； 約2. 5mg瑞舒伐他汀鈣和約IlOmg非諾貝特；約5mg瑞舒伐他汀鈣和約IlOmg非諾貝特；約IOmg瑞舒伐他汀鈣和約IlOmg非諾貝特；約20mg瑞舒伐他汀鈣和約IlOmg非諾貝特； 約40mg瑞舒伐他汀鈣和約IlOmg非諾貝特；約2. 5mg瑞舒伐他汀鈣和約120mg非諾貝特； 約5mg瑞舒伐他汀鈣和約120mg非諾貝特；約IOmg瑞舒伐他汀鈣和約120mg非諾貝特； 約20mg瑞舒伐他汀鈣和約120mg非諾貝特；約40mg瑞舒伐他汀鈣和約120mg非諾貝特； 約2. 5mg瑞舒伐他汀鈣和約130mg非諾貝特；約5mg瑞舒伐他汀鈣和約130mg非諾貝特； 約IOmg瑞舒伐他汀鈣和約130mg非諾貝特；約20mg瑞舒伐他汀鈣和約130mg非諾貝特； 約40mg瑞舒伐他汀鈣和約130mg非諾貝特；約2. 5mg瑞舒伐他汀鈣和約145mg非諾貝特； 約5mg瑞舒伐他汀鈣和約145mg非諾貝特；約IOmg瑞舒伐他汀鈣和約145mg非諾貝特；約 20mg瑞舒伐他汀鈣和約145mg非諾貝特；約40mg瑞舒伐他汀鈣和約145mg非諾貝特；約 2. 5mg瑞舒伐他汀鈣和約160mg非諾貝特；約5mg瑞舒伐他汀鈣和約160mg非諾貝特；約 IOmg瑞舒伐他汀鈣和約160mg非諾貝特；約20mg瑞舒伐他汀鈣和約160mg非諾貝特；以及 約40mg瑞舒伐他汀鈣和約160mg非諾貝特；其中所述的瑞舒伐他汀鈣的重量按瑞舒伐他汀計算。
5.如權(quán)利要求1、2任一項所述的分散片，其特征在于，所述的貝特類藥物或其藥學(xué)上 可接受的鹽或酯或其衍生物為非諾貝特，所述的他汀類藥物或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯為 辛伐他汀，且所述的非諾貝特和辛伐他汀選自下述固定劑量的組合約5mg辛伐他汀和約80mg非諾貝特；約IOmg辛伐他汀和約80mg非諾貝特；約20mg辛 伐他汀和約80mg非諾貝特；約40mg辛伐他汀和約80mg非諾貝特；約80mg辛伐他汀和約 80mg非諾貝特；約5mg辛伐他汀和約IOOmg非諾貝特；約IOmg辛伐他汀和約IOOmg非諾貝 特；約20mg辛伐他汀和約IOOmg非諾貝特；約40mg辛伐他汀和約IOOmg非諾貝特；約80mg 辛伐他汀和約IOOmg非諾貝特；約5mg辛伐他汀和約IlOmg非諾貝特；約IOmg辛伐他汀和 約IlOmg非諾貝特；約20mg辛伐他汀和約IlOmg非諾貝特；約40mg辛伐他汀和約IlOmg 非諾貝特；約80mg辛伐他汀和約IlOmg非諾貝特；約5mg辛伐他汀和約120mg非諾貝特； 約IOmg辛伐他汀和約120mg非諾貝特；約20mg辛伐他汀和約120mg非諾貝特；約40mg辛 伐他汀和約120mg非諾貝特；約80mg辛伐他汀和約120mg非諾貝特；約5mg辛伐他汀和約 130mg非諾貝特；約IOmg辛伐他汀和約130mg非諾貝特；約20mg辛伐他汀和約130mg非諾 貝特；約40mg辛伐他汀和約130mg非諾貝特；約80mg辛伐他汀和約130mg非諾貝特；約5mg 辛伐他汀和約145mg非諾貝特；約IOmg辛伐他汀和約145mg非諾貝特；約20mg辛伐他汀和 約145mg非諾貝特；約40mg辛伐他汀和約145mg非諾貝特；約80mg辛伐他汀和約145mg非 諾貝特；約5mg辛伐他汀和約160mg非諾貝特；約IOmg辛伐他汀和約160mg非諾貝特；約 20mg辛伐他汀和約160mg非諾貝特；約40mg辛伐他汀和約160mg非諾貝特；以及約80mg 辛伐他汀和約160mg非諾貝特。
6.如權(quán)利要求1、2任一項所述的分散片，其特征在于，所述的貝特類藥物或其藥學(xué)上 可接受的鹽或酯或其衍生物為非諾貝特，所述的他汀類藥物或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯為 匹伐他汀鈣，且所述的非諾貝特和匹伐他汀鈣選自下述固定劑量的組合約0. 25mg匹伐他汀鈣和約80mg非諾貝特；約0. 5mg匹伐他汀鈣和約80mg非諾貝特； 約Img匹伐他汀鈣和約80mg非諾貝特；約2mg匹伐他汀鈣和約80mg非諾貝特；約4mg匹 伐他汀鈣和約80mg非諾貝特；約0. 25mg匹伐他汀鈣和約IOOmg非諾貝特；約0. 5mg匹伐 他汀鈣和約IOOmg非諾貝特；約Img匹伐他汀鈣和約IOOmg非諾貝特；約2mg匹伐他汀鈣和約IOOmg非諾貝特；約4mg匹伐他汀鈣和約IOOmg非諾貝特；約0. 25mg匹伐他汀鈣和約 IlOmg非諾貝特；約0. 5mg匹伐他汀鈣和約IlOmg非諾貝特；約Img匹伐他汀鈣和約IlOmg 非諾貝特；約2mg匹伐他汀鈣和約IlOmg非諾貝特；約4mg匹伐他汀鈣和約IlOmg非諾貝 特；約0. 25mg匹伐他汀鈣和約120mg非諾貝特；約0. 5mg匹伐他汀鈣和約120mg非諾貝特； 約Img匹伐他汀鈣和約120mg非諾貝特；約2mg匹伐他汀鈣和約120mg非諾貝特；約4mg匹 伐他汀鈣和約120mg非諾貝特；約0. 25mg匹伐他汀鈣和約130mg非諾貝特；約0. 5mg匹伐 他汀鈣和約130mg非諾貝特；約Img匹伐他汀鈣和約130mg非諾貝特；約2mg匹伐他汀鈣 和約130mg非諾貝特；約4mg匹伐他汀鈣和約130mg非諾貝特；約0. 25mg匹伐他汀鈣和約 145mg非諾貝特；約0. 5mg匹伐他汀鈣和約145mg非諾貝特；約Img匹伐他汀鈣和約145mg 非諾貝特；約2mg匹伐他汀鈣和約145mg非諾貝特；約4mg匹伐他汀鈣和約145mg非諾貝 特；約0. 25mg匹伐他汀鈣和約160mg非諾貝特；約0. 5mg匹伐他汀鈣和約160mg非諾貝特； 約Img匹伐他汀鈣和約160mg非諾貝特；約2mg匹伐他汀鈣和約160mg非諾貝特；以及約 4mg匹伐他汀鈣和約160mg非諾貝特。
7.如權(quán)利要求1、2任一項所述的分散片，其特征在于，所述的貝特類藥物或其藥學(xué)上 可接受的鹽或酯或其衍生物為非諾貝特，所述的他汀類藥物或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯為 洛伐他汀，且所述的非諾貝特和洛伐他汀選自下述固定劑量的組合約5mg洛伐他汀和約80mg非諾貝特；約IOmg洛伐他汀和約80mg非諾貝特；約20mg洛 伐他汀和約80mg非諾貝特；約40mg洛伐他汀和約80mg非諾貝特；約80mg洛伐他汀和約 80mg非諾貝特；約5mg洛伐他汀和約IOOmg非諾貝特；約IOmg洛伐他汀和約IOOmg非諾貝 特；約20mg洛伐他汀和約IOOmg非諾貝特；約40mg洛伐他汀和約IOOmg非諾貝特；約80mg 洛伐他汀和約IOOmg非諾貝特；約5mg洛伐他汀和約IlOmg非諾貝特；約IOmg洛伐他汀和 約IlOmg非諾貝特；約20mg洛伐他汀和約IlOmg非諾貝特；約40mg洛伐他汀和約IlOmg 非諾貝特；約80mg洛伐他汀和約IlOmg非諾貝特；約5mg洛伐他汀和約120mg非諾貝特； 約IOmg洛伐他汀和約120mg非諾貝特；約20mg洛伐他汀和約120mg非諾貝特；約40mg洛 伐他汀和約120mg非諾貝特；約80mg洛伐他汀和約120mg非諾貝特；約5mg洛伐他汀和約 130mg非諾貝特；約IOmg洛伐他汀和約130mg非諾貝特；約20mg洛伐他汀和約130mg非諾 貝特；約40mg洛伐他汀和約130mg非諾貝特；約80mg洛伐他汀和約130mg非諾貝特；約5mg 洛伐他汀和約145mg非諾貝特；約IOmg洛伐他汀和約145mg非諾貝特；約20mg洛伐他汀和 約145mg非諾貝特；約40mg洛伐他汀和約145mg非諾貝特；約80mg洛伐他汀和約145mg非 諾貝特；約5mg洛伐他汀和約160mg非諾貝特；約IOmg洛伐他汀和約160mg非諾貝特；約 20mg洛伐他汀和約160mg非諾貝特；約40mg洛伐他汀和約160mg非諾貝特；以及約80mg 洛伐他汀和約160mg非諾貝特。
8.如權(quán)利要求1、2任一項所述的分散片，其特征在于，所述的貝特類藥物或其藥學(xué)上 可接受的鹽或酯或其衍生物為非諾貝特酸，所述的他汀類藥物或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯 為阿托伐他汀鈣，且所述的非諾貝特酸和阿托伐他汀鈣選自下述固定劑量的組合約5mg阿托伐他汀鈣和約80mg非諾貝特酸；約IOmg阿托伐他汀鈣和約80mg非諾貝特 酸；約20mg阿托伐他汀鈣和約80mg非諾貝特酸；約40mg阿托伐他汀鈣和約80mg非諾貝特 酸；約80mg阿托伐他汀鈣和約80mg非諾貝特酸；約5mg阿托伐他汀鈣和約105mg非諾貝特 酸；約IOmg阿托伐他汀鈣和約105mg非諾貝特酸；約20mg阿托伐他汀鈣和約105mg非諾貝特酸；約40mg阿托伐他汀鈣和約105mg非諾貝特酸；約80mg阿托伐他汀鈣和約105mg非諾 貝特酸；約5mg阿托伐他汀鈣和約llOmg非諾貝特酸；約10mg阿托伐他汀鈣和約llOmg非 諾貝特酸；約20mg阿托伐他汀鈣和約llOmg非諾貝特酸；約40mg阿托伐他汀鈣和約llOmg 非諾貝特酸；約80mg阿托伐他汀鈣和約llOmg非諾貝特酸；約5mg阿托伐他汀鈣和約120mg 非諾貝特酸；約10mg阿托伐他汀鈣和約120mg非諾貝特酸；約20mg阿托伐他汀鈣和約 120mg非諾貝特酸；約40mg阿托伐他汀鈣和約120mg非諾貝特酸；約80mg阿托伐他汀鈣和 約120mg非諾貝特酸；約5mg阿托伐他汀鈣和約130mg非諾貝特酸；約10mg阿托伐他汀鈣 和約130mg非諾貝特酸；約20mg阿托伐他汀鈣和約130mg非諾貝特酸；約40mg阿托伐他汀 鈣和約130mg非諾貝特酸；約80mg阿托伐他汀鈣和約130mg非諾貝特酸；約5mg阿托伐他 汀鈣和約135mg非諾貝特酸；約10mg阿托伐他汀鈣和約135mg非諾貝特酸；約20mg阿托伐 他汀鈣和約135mg非諾貝特酸；約40mg阿托伐他汀鈣和約135mg非諾貝特酸；約80mg阿托 伐他汀鈣和約135mg非諾貝特酸；約5mg阿托伐他汀鈣和約160mg非諾貝特酸；約10mg阿 托伐他汀鈣和約160mg非諾貝特酸；約20mg阿托伐他汀鈣和約160mg非諾貝特酸；約40mg 阿托伐他汀鈣和約160mg非諾貝特酸；以及約80mg阿托伐他汀鈣和約160mg非諾貝特酸；其中所述的阿托伐他汀鈣的重量按阿托伐他汀計算。
9.如權(quán)利要求1、2任一項所述的分散片，其特征在于，所述的貝特類藥物或其藥學(xué)上 可接受的鹽或酯或其衍生物為非諾貝特酸，所述的他汀類藥物或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯 為瑞舒伐他汀鈣，且所述的非諾貝特酸和瑞舒伐他汀鈣選自下述固定劑量的組合約2. 5mg瑞舒伐他汀鈣和約80mg非諾貝特酸；約5mg瑞舒伐他汀鈣和約80mg非諾貝 特酸；約10mg瑞舒伐他汀鈣和約80mg非諾貝特酸；約20mg瑞舒伐他汀鈣和約80mg非諾貝 特酸；約40mg瑞舒伐他汀鈣和約80mg非諾貝特酸；約2. 5mg瑞舒伐他汀鈣和約105mg非諾 貝特酸；約5mg瑞舒伐他汀鈣和約105mg非諾貝特酸；約10mg瑞舒伐他汀鈣和約105mg非 諾貝特酸；約20mg瑞舒伐他汀鈣和約105mg非諾貝特酸；約40mg瑞舒伐他汀鈣和約105mg 非諾貝特酸；約2. 5mg瑞舒伐他汀鈣和約llOmg非諾貝特酸；約5mg瑞舒伐他汀鈣和約 llOmg非諾貝特酸；約10mg瑞舒伐他汀鈣和約llOmg非諾貝特酸；約20mg瑞舒伐他汀鈣和 約llOmg非諾貝特酸；約40mg瑞舒伐他汀鈣和約llOmg非諾貝特酸；約2. 5mg瑞舒伐他汀 鈣和約120mg非諾貝特酸；約5mg瑞舒伐他汀鈣和約120mg非諾貝特酸；約10mg瑞舒伐他 汀鈣和約120mg非諾貝特酸；約20mg瑞舒伐他汀鈣和約120mg非諾貝特酸；約40mg瑞舒伐 他汀鈣和約120mg非諾貝特酸；約2. 5mg瑞舒伐他汀鈣和約130mg非諾貝特酸；約5mg瑞 舒伐他汀鈣和約130mg非諾貝特酸；約10mg瑞舒伐他汀鈣和約130mg非諾貝特酸；約20mg 瑞舒伐他汀鈣和約130mg非諾貝特酸；約40mg瑞舒伐他汀鈣和約130mg非諾貝特酸；約 2. 5mg瑞舒伐他汀鈣和約135mg非諾貝特酸；約5mg瑞舒伐他汀鈣和約135mg非諾貝特酸； 約10mg瑞舒伐他汀鈣和約135mg非諾貝特酸；約20mg瑞舒伐他汀鈣和約135mg非諾貝特 酸；約40mg瑞舒伐他汀鈣和約135mg非諾貝特酸；約2. 5mg瑞舒伐他汀鈣和約160mg非諾 貝特酸；約5mg瑞舒伐他汀鈣和約160mg非諾貝特酸；約10mg瑞舒伐他汀鈣和約160mg非 諾貝特酸；約20mg瑞舒伐他汀鈣和約160mg非諾貝特酸；以及約40mg瑞舒伐他汀鈣和約 160mg非諾貝特酸；其中所述的瑞舒伐他汀鈣的重量按瑞舒伐他汀計算。
10.如權(quán)利要求1至9任一項所述的分散片在制備用于治療血脂異常的藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種新型的分散片，它由一定量的貝特類藥物或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯或其衍生物和一定量的他汀類藥物或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯以及藥學(xué)上可接受的載體組成，用于治療患者血脂異常。與普通片劑或膠囊劑相比，分散片具有分散迅速均勻、崩解時間短、藥物溶出迅速、生物利用度高、穩(wěn)定性好以及服用方便的特點。
文檔編號A61K31/216GK101912612SQ20101027583
公開日2010年12月15日 申請日期2010年9月8日 優(yōu)先權(quán)日2010年9月8日
發(fā)明者林飛 申請人:林飛