專利名稱：一種含有輔酶q10的注射劑組合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種注射劑組合物及其制備方法，尤其是一種輔酶QlO的注射劑組合 物及其制備方法。
背景技術(shù)：
輔酶QlO又名泛醌10，是一種脂溶性醌，在室溫下是橙黃色結(jié)晶物，熔點(diǎn)48°C，無(wú) 臭無(wú)味，其結(jié)構(gòu)類似于維生素K，因其母核六位上的側(cè)鏈(聚異戊二烯基的聚合度為10而得 名)，它是一種醌類化合物。它的生理功能主要來(lái)源于醌基的氧化還原特性和類異戊二烯側(cè) 鏈的物理特性，在人體生理功能中起兩個(gè)作用一是具有明顯的抗脂質(zhì)過(guò)氧化作用；二是 在營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)在線粒體內(nèi)轉(zhuǎn)化為能量的過(guò)程中其重要作用。輔酶Qio中的醌環(huán)在氧化呼吸鏈 中起傳遞電子和質(zhì)子的作用。輔酶QlO自上世紀(jì)60年代被科學(xué)家發(fā)現(xiàn)以來(lái)，它在人體抗衰 老及增強(qiáng)人體免疫功能方面體現(xiàn)出的作用不僅是所有生命形式必不可少的，而且還是形成 ATP的關(guān)鍵。它是細(xì)胞自身的天然抗氧化劑和細(xì)胞代謝的激活劑具有保護(hù)和恢復(fù)生物膜結(jié) 構(gòu)完整性、穩(wěn)定膜電位作用，同時(shí)又是肌體的非特異性免疫增強(qiáng)劑。目前已臨床應(yīng)用于心臟 病和肝炎等疾病的輔助治療。經(jīng)科學(xué)研究表明在人的肌體內(nèi)含有的輔酶QlO中，93%是還 原型輔酶Q10，7%是氧化型輔酶Q10，進(jìn)入人體的氧化型輔酶Q10，經(jīng)人體內(nèi)轉(zhuǎn)化酶的作用后 成為還原型輔酶Q10，參與人肌體主要生理作用。但是，由于輔酶QlO是一種脂溶性物質(zhì)，極難溶于水，由于輔酶QlO為脂溶性物質(zhì)， 無(wú)法均勻地溶解在注射溶劑中，因而造成無(wú)法在臨床運(yùn)用中注射使用這一缺憾。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的旨在提出一種含有氧化型輔酶QlO(尤其是指目前市場(chǎng)上普遍銷售 的氧化型輔酶Q10，以下簡(jiǎn)稱輔酶Q10)的注射劑組合物及其制備方法，解決輔酶QlO無(wú)法以 針劑形式應(yīng)用于臨床的缺憾。這種以氧化型輔酶QlO為主料的輔酶QlO注射劑組合物，包括輔酶Q10、乳化劑、助 劑、表面活性劑和溶劑；其采用的乳化劑為聚乙二醇或者是甘油，或者是聚乙二醇和甘油的 混合物；所述的助劑是人體所需要的多種維生素、氨基酸，或者是維生素與多種氨基酸的混 合物；所述的表面活性劑為吐溫-20，或者羥丙基甲基纖維素；所述的溶劑為生理鹽水或者 去離子水；并且該注射劑組合物按照以下重量百分比含量配制，其中輔酶QlO為3. (Γ30%; 乳化劑為0 20% ；助劑為(Γ15% ；表面活性劑(Γ10% ；余量為溶劑。所述的助劑為水溶性維生素C、水溶性維生素E中的一種，或者是上述兩種維生素 的混合物。所述的助劑為含有甘氨酸、亮氨酸、蛋氨酸、絡(luò)氨酸、組氨酸、蘇氨酸、丙氨酸、異亮 氨酸、色氨酸、胱氨酸、賴氨酸、天門(mén)氨酸、纈氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、絲氨酸、谷氨酸精氨酸 的多種氨基酸。這種含有輔酶QlO的組合物注射劑，其制備方法為A、首先依據(jù)實(shí)際配置注射劑的要求，確定注射劑的配方組成；
B、將選用的乳化劑、助劑、表面活性劑溶解在生理鹽水或者去離子水中，而后將混有乳 化劑的水溶液置于高壓勻漿器中，并使之在56 275MPa壓力環(huán)境下進(jìn)行充分?jǐn)嚢瑁?br> C、在進(jìn)行攪拌的過(guò)程中，將配用的輔酶QlO的部分原料緩慢地加入到步驟B中的高壓 勻漿器中，由此獲得含有輔酶QlO的初級(jí)水/油型乳化體；
D、而后將剩余的輔酶QlO原料和溶劑加入到高壓勻漿器中繼續(xù)攪拌，最終獲得溶劑內(nèi) 顆粒物平均粒徑在ecTlOOnm還原型輔酶QlO注射劑。 根據(jù)以上技術(shù)方案提出的以氧化型輔酶QlO為主料的注射劑組合物及其制備方 法，解決了以氧化型輔酶QlO為主料的注射劑的制備方法。這不僅為輔酶QlO新劑型的開(kāi) 發(fā)拓展了一條新的技術(shù)途徑，同時(shí)，也為將輔酶QlO更多、更廣泛地直接投入臨床使用提供 了技術(shù)支持。
具體實(shí)施例方式這種以氧化型輔酶QlO為主料的注射劑組合物，包括輔酶Q10、乳化劑、助劑、表面 活性劑和溶劑；其采用的乳化劑為聚乙二醇或者是甘油，或者是聚乙二醇和甘油的混合物； 所述的助劑是人體所需要的多種維生素、氨基酸，或者是維生素與多種氨基酸的混合物；所 述的表面活性劑為吐溫-20或者羥丙基甲基纖維素；所述的溶劑為生理鹽水或者去離子 水；并且該注射劑組合物按照以下重量百分比含量配制，其中輔酶QlO為3. (Γ30%;乳化劑 為0 20% ；助劑為0 15% ；表面活性劑0 10% ；余量為溶劑。以下給出本發(fā)明的實(shí)施例，并結(jié)合實(shí)施例進(jìn)一步闡述本發(fā)明。實(shí)施例1
‘‘30%
10%
20%
輔酶QlO (氧化型) 聚乙二醇4000 甘油
表面活性劑吐溫-20 去離子水 實(shí)施例2
輔酶QlO (氧化型) 聚乙二醇4000 表面活性劑吐溫-20 去離子水 實(shí)施例3
輔酶QlO (氧化型) 聚乙二醇4000 甘油
表面活性劑吐溫-20 去離子水
0. 5%
余量
10%
5% 1%
余量
30%
15%
10%
4%
余量
制備方法依據(jù)上述實(shí)施例1-3組分的重量百分含量稱量，并將各組分料加入到高壓 勻質(zhì)機(jī)中，并使之在56 275MPa壓力環(huán)境下進(jìn)行充分?jǐn)嚢瑁粍蛸|(zhì)化2小時(shí)后，即可得到含有
4還原型輔酶QlO注射劑水性組合物，而后均勻分裝入30000支安瓶?jī)?nèi)，使每支安瓶?jī)?nèi)含有 30mg還原型輔酶QlO注射劑水性組合物，經(jīng)冷凍干燥處理后，形成可臨床使用的凍干粉劑。 使用時(shí)加入2ml生理鹽水即成為肌肉注射用原型輔酶QlO為主料的注射劑。這種含有輔酶QlO為主料的注射劑組合物，適用于肝炎、慢性阻塞性肺炎疾病、肺 心病、老年性糖尿病、肺結(jié)核、流行性乙型腦炎、急性腦梗阻、畸形腎炎、慢性小球炎、喘憋性 肺炎、十二支腸潰瘍等疾病的輔助治療。實(shí)施例4
輔酶QlO (氧化型)0.5%
甘油10%
水溶性維生素C0. 3%
水溶性維生素K0. 5%
生理鹽水余量
制備方法依據(jù)上述實(shí)施例4組分的重量百分含量稱量，并將各組分料加入到高壓勻 質(zhì)機(jī)中，并使之在56 275MPa壓力環(huán)境下進(jìn)行充分?jǐn)嚢?；勻質(zhì)化2小時(shí)后，即可得到含有還 原型輔酶QlO的5mg/200ml靜脈滴注劑。該滴注劑適用于充血性心力衰竭、冠心病、病毒性 心肌炎、心肌缺血癥、心絞痛、高血壓、心率失常、心室早搏、原發(fā)新繼發(fā)性醛固酮增多癥、頸 部外傷后遺癥、腦血管障礙、失血性休克的治療及恢復(fù)。實(shí)施例5
輔酶QlO (氧化型)3%
甘油6.2%
羥丙基甲基纖維素10%
復(fù)合氨基酸20%
去離子水余量
制備方法依據(jù)上述實(shí)施例5組分的重量百分含量稱量，并將各組分料加入到高壓勻 質(zhì)機(jī)中加溫45飛0°C溶解，并使之在56 275MPa壓力環(huán)境下進(jìn)行充分?jǐn)嚢?；勻質(zhì)化2小時(shí) 后，使之在室溫下靜止，其上層透明水相物即為含有輔酶QlO的皮下注射劑。該注射劑可 直接為皮膚注入再生能量，抗氧化，由于在組成物中添加了多種氨基酸，因此對(duì)肌肉營(yíng)養(yǎng)不 良、聽(tīng)覺(jué)障礙、神經(jīng)性膀胱炎、一氧化碳、心瓣膜置換術(shù)、冠脈搭橋術(shù)、心臟移植手術(shù)等食道 導(dǎo)管灌注給藥治療具有積極的配合作用。實(shí)施例5中所采用的18種氨基酸及其功能如下 一 ·甘氨酸(GLY)
1、降低血液中的膽固醇濃度，防治高血壓；
2、降低血液中的血糖值，防治糖尿?。?br> 3、能防治血凝、血栓；
4、提高肌肉活力，防止胃酸過(guò)多；
5、甜味為砂糖的0.8倍，對(duì)人體有補(bǔ)益等營(yíng)養(yǎng)作用。二.亮氨酸(LEU)
1、降低血液中的血糖值，對(duì)治療頭暈有作用；
2、促進(jìn)皮膚、傷口及骨頭有愈合作用；3、如果缺乏時(shí)，會(huì)停止生長(zhǎng)，體重減輕； 三.蛋氨酸(MET)
1、參與膽堿的合成，具有去脂的功能，防治動(dòng)脈硬化高血脂癥；
2、有提高肌肉活力的功能；
3、促進(jìn)皮膚蛋白質(zhì)和胰島素的合成。四.酪氨酸(TYR)
1、造腎上腺激素、甲狀腺激素和黑色素的必需氨基酸；
2、可防治老年癡呆癥；
3、促進(jìn)新陳代謝，增進(jìn)食欲；
4、對(duì)治療胃潰瘍等慢性疾病、神經(jīng)性炎癥及發(fā)育不良等效果；
5、與色素形成有關(guān)系，缺乏時(shí)會(huì)利白化癥。五·組氨酸(HIS)
1、參與血球蛋白合成，促進(jìn)血液生成；
2、產(chǎn)生組氨、促進(jìn)血管擴(kuò)張，增加血管壁的滲透性；
3、醫(yī)治胃病、十二指腸等有特效；
4、促進(jìn)腺體分泌，對(duì)過(guò)敏性疫病有效果； 5、可治療消化性潰瘍、發(fā)育不良等癥狀；
6、對(duì)治療心功能不全、心絞痛、降低血壓、哮喘及類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎有效果。六.蘇氨酸(THR)
人體必需，缺乏時(shí)會(huì)使人消瘦，甚至死亡。七.丙氨酸(ALA)
1、能促進(jìn)血液中酒精的代謝(分解)作用增強(qiáng)肝功能，有保肝護(hù)肝作
用；
2、甜味為砂糖的1.2倍。八·異亮氨酸(ILE)
1、能維持機(jī)體平衡，治療精神障礙；
2、有促進(jìn)食欲的增加和抗貧血的作用；
3、如果缺乏時(shí)，會(huì)出現(xiàn)體力衰竭，昏迷等癥狀。九.色氨酸(TRY)
1、促進(jìn)血紅蛋白的合成；
2、防治癩皮病；
3、促進(jìn)生長(zhǎng)，增加食欲；
4、甜味為砂糖的35倍，配制生產(chǎn)的低塘食物等對(duì)糖尿病、肥胖病人食 用較好。十.胱氨酸(CYS)
1、有治療脂肪肝和解毒效果； 2、治療皮膚的損傷，對(duì)病后、產(chǎn)后脫發(fā)有療效。i^一 .賴氨酸(LYB)
1、參與結(jié)締組織、微血管上皮細(xì)胞間質(zhì)的形成，并保持正常的滲透性；
62、可增加食欲，促進(jìn)胃蛋白酶的分泌，增強(qiáng)免疫能力，改善發(fā)育遲 緩，防止蛀牙，促進(jìn)兒童生長(zhǎng)；
3、提高鈣的吸收，促進(jìn)骨骼生長(zhǎng)；
4、如果缺乏，會(huì)降低人的敏感性，婦女會(huì)停經(jīng)，出現(xiàn)貧血、頭暈、頭昏和惡心等病狀。十二.天門(mén)冬氨酸(ASP)
1、降代血氨，對(duì)肝有保護(hù)作用；
2、對(duì)肌肉有保護(hù)作用，可治療心絞痛，對(duì)心肌梗塞等有防治效果；
3、增加鮮味，促進(jìn)食欲。十三.纈氨酸(VAL)
1、促使神經(jīng)系統(tǒng)功能正常；
2、如果缺乏時(shí)，會(huì)造成觸覺(jué)敏感度特別提高，肌肉的共濟(jì)運(yùn)動(dòng)失調(diào)；
3、可作為肝昏迷的治療藥物。十四.苯丙氨酸(PHE)
在機(jī)體內(nèi)轉(zhuǎn)變?yōu)槔野彼?，促進(jìn)甲狀腺素和腎和腎上腺素的合成。十五.脯氨酸(PRO)
對(duì)高血壓有療效作用。十六.絲氨酸(SER)
1、降低血液中的膽固醇濃度，防治高血壓；
2、是腦等組織中的絲氨酸磷脂的組成部分；
3、結(jié)核細(xì)菌病有效果，可治療肺病。十七.谷氨酸(GLU)
1、降低血氨，有解氨毒的作用；
2、參與腦的蛋白和塘代謝，促進(jìn)氧化，改善中樞神經(jīng)活動(dòng)，有維持和促進(jìn)腦細(xì)胞功 能的作用，促進(jìn)智力的增加；
3、對(duì)嚴(yán)重肝功能不全，肝昏迷，酸中毒，癲癇精神分裂癥、神經(jīng)衰弱等有治療效
果；
4、對(duì)治療胃潰瘍、胃液缺乏、消化不良、食欲不振有效果；
5、保護(hù)皮膚濕潤(rùn)，防治干裂，如配制的洗滌劑、化妝品，對(duì)皮膚、粘膜元刺激，適于 幼兒及皮膚病患者使用。十八.精氨酸(ARG)
1、降低血氨，促進(jìn)體中尿素生成，治療肝昏迷等； 2、增加肌肉活力，保持性功能，對(duì)治療精子減少癥有作用。根據(jù)上述技術(shù)方案中提出的這種含有氧化型輔酶QlO為主料的注射劑組合物，經(jīng) 動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，它在內(nèi)動(dòng)物實(shí)體內(nèi)具有下列藥理作用
1)可減輕急性缺血時(shí)心肌收縮力的減弱和磷酸肌酸與三磷酸腺苷含量的減少，保持缺 血心肌細(xì)胞線粒體的形態(tài)結(jié)構(gòu)，對(duì)缺血心肌有一定的保護(hù)作用。2)增加心輸出量，降低外周阻力，有助于抗心衰治療，能抑制醛固酮的合成與分 泌，并且阻斷七對(duì)腎小管的效應(yīng)。3)在缺氧條件下灌流離體動(dòng)物心室時(shí)，可使其動(dòng)作電位持續(xù)時(shí)間縮短，產(chǎn)生室性心率失常閥值較對(duì)照動(dòng)物高，有抗心律失常作用。4)本品還有抗阿霉素的心臟毒性作用及保肝作用。根據(jù)以上技術(shù)方案提出的這種含有氧化型輔酶QlO的注射劑組合物及其制備方 法，解決了現(xiàn)有輔酶QlO的注射劑臨床運(yùn)用中存在的沉淀難題。通過(guò)將氧化型輔酶QlO制 作成臨床使用的注射劑，因此極大地提高了氧化型輔酶QlO在臨床醫(yī)學(xué)中的使用效果，這 不僅提高現(xiàn)代人類對(duì)輔酶QlO在人肌體中的積極作用具有積極意義，同時(shí)也為臨床醫(yī)學(xué)提 供了 一種具有廣泛使用前景的生物新制劑。
權(quán)利要求
一種含有輔酶Q10 的注射劑組合物，其特征在于以氧化型輔酶Q10為主要功能原料的注射劑組合物，還含有乳化劑、助劑、表面活性劑和溶劑；其采用的乳化劑為聚乙二醇或者是甘油，或者是聚乙二醇和甘油的混合物；所述的助劑是人體所需要的多種維生素、氨基酸，或者是維生素與多種氨基酸的混合物；所述的表面活性劑為吐溫 20或者羥丙基甲基纖維素；所述的溶劑為生理鹽水或者去離子水；并且該注射劑組合物按照以下重量百分比含量配制，其中還原型輔酶Q10為3.0~30%;乳化劑為0~20%；助劑為0~15%；表面活性劑0~10%；余量為溶劑。
2.如權(quán)利要求1所述的一種含有輔酶QlO的注射劑組合物，其特征在于所述的助劑 為水溶性維生素C、水溶性維生素E中的一種，或者是上述兩種維生素的混合物。
3.如權(quán)利要求1所述的一種含有輔酶QlO的注射劑組合物，其特征在于所述的助 劑為含有甘氨酸、亮氨酸、蛋氨酸、絡(luò)氨酸、組氨酸、蘇氨酸、丙氨酸、異亮氨酸、色氨酸、胱氨 酸、賴氨酸、天門(mén)氨酸、纈氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、絲氨酸、谷氨酸精氨酸的多種氨基酸。
4.如權(quán)利要求1-3所述的一種含有輔酶QlO的注射劑組合物，其制備方法為Α、首先依據(jù)實(shí)際配置注射劑的要求，確定注射劑的配方組成；B、將選用的乳化劑、助劑、表面活性劑溶解在生理鹽水或者去離子水中，而后將混有乳 化劑的水溶液置于高壓勻漿器中，并使56 275MPa壓力環(huán)境下進(jìn)行充分?jǐn)嚢?；C、在進(jìn)行攪拌的過(guò)程中，將配用的氧化型輔酶QlO的部分原料緩慢地加入到步驟B中 的高壓勻漿器中，由此獲得含有氧化型輔酶QlO的初級(jí)水/油型乳化體；D、而后將剩余的氧化型輔酶QlO原料和溶劑加入到高壓勻漿器中繼續(xù)攪拌，最終獲得 溶劑內(nèi)顆粒物平均粒徑在ecTlOOnm氧化型輔酶QlO注射劑。
5.如權(quán)利要求4所述的一種含有輔酶QlO的注射劑組合物，其特征在于所述的輔酶 QlO注射劑在分裝入安瓶，經(jīng)冷凍處理后即成為可令床使用的含有輔酶QlO凍干粉劑。
全文摘要
一種含有輔酶Q10的注射劑組合物，其特征在于以氧化型輔酶Q10為主要功能原料的注射劑組合物，還含有乳化劑、助劑、表面活性劑和溶劑；其采用的乳化劑為聚乙二醇或者是甘油，或者是聚乙二醇和甘油的混合物；所述的助劑是人體所需要的多種維生素、氨基酸，或者是維生素與多種氨基酸的混合物；所述的表面活性劑為吐溫-20或者羥丙基甲基纖維素；所述的溶劑為生理鹽水或者去離子水；并且該注射劑組合物按照以下重量百分比含量配制，其中還原型輔酶Q10為3.0~30%;乳化劑為0~20%；助劑為0~15%；表面活性劑0~10%；余量為溶劑。
文檔編號(hào)A61P31/04GK101966148SQ20101026666
公開(kāi)日2011年2月9日 申請(qǐng)日期2010年8月30日 優(yōu)先權(quán)日2010年8月30日
發(fā)明者婁彩玲, 宋敬民, 熊軍 申請(qǐng)人:河南東都生物科技有限公司