專利名稱：含輔酶q的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種含下列通式(1-A)的輔酶Q10作為活性成分、口服后的吸收改善了的藥學組合物。

背景技術：
輔酶Q10是一類在生物細胞內(nèi)作為線粒體電子傳遞體系的組成因子而出現(xiàn)的生理物質(zhì)。輔酶Q10在氧化性磷酸化反應中通過代謝途徑(尤其是通過有氧途徑)直接擔當電子載體，產(chǎn)生ATP并由此產(chǎn)生能量。
在身體處于極度疲勞狀態(tài)的正常受驗者和心血管疾病、慢性虛弱癥或長期接受藥物治療的患者中，對輔酶Q10的需求似乎增大。已有報道，輔酶Q10不足在缺血性心臟病、老年心肌硬化癥和高血壓性心臟病患者中特別容易發(fā)生。因此，對這些患者施用輔酶Q10是一種合理的治療選擇。
而且，輔酶Q10已作為營養(yǎng)素或就象維生素一樣的補充營養(yǎng)素而用于非治療性用途。
因為輔酶Q10可能顯示治療功效或營養(yǎng)效果，提高患者組織細胞中的輔酶Q10水平是十分重要的。
輔酶Q10是脂溶性的、在水中幾乎不溶解的物質(zhì)，因此，在胃液中僅少量溶解。因而，含輔酶Q10的固態(tài)口服劑型(如片劑、顆粒劑、膠囊和用于當場配制的混懸劑)口服后不能很好地吸收。這意味著必須對患者施用比實際需要大得多的量的輔酶Q10，但這樣做易引起腸胃副反應，如上腹部不適、食欲減退、惡心和腹瀉。
迄今為止，為克服這些缺點已進行了許多研究。其中，日本特許公開公報1980年第81813號和1986年第221131號公開了溶液型或乳液/分散液型輔酶Q10制劑。然而，這些藥劑方案不足以令人滿意地改善輔酶Q10的吸收。
日本特許公開公報1981年第18914號公開了一種促進輔酶Q10淋巴吸收的技術。該技術已證明可在某種程度上提高輔酶Q10的吸收，但其實用價值尚未得到驗證。
日本特許公開公報1985年第89442號公開了一種籠形包合了環(huán)糊精的輔酶Q10制劑。日本特許公開公報1985年第1124號公開了一種含輔酶Q10的核糖體制劑。然而，這些輔酶Q10制劑需要復雜的制劑方法進行制造且在實踐中不能令人完全滿意。
意大利專利No.1190442號的說明書公開了一種不使用輔酶Q10而是將還原型輔酶Q10轉(zhuǎn)化成衍生物(如?；?、硫酸酯或磷酸酯)并施用該輔酶Q10衍生物以促進吸收的技術。然而，該技術的效果尚未得到實驗數(shù)據(jù)的支持。
發(fā)明概要本發(fā)明的目的在于，提供一種含輔酶Q10作為活性成分的藥學組合物，該組合物的特征在于，促進了口服后輔酶Q10的吸收。
在為克服現(xiàn)有技術上述缺點而進行深入研究的過程中，本發(fā)明者發(fā)現(xiàn)，當制備含還原型輔酶Q10的藥學組合物并通過口服途徑施用于患者時，令人驚奇地得到了比以往的僅含氧化型輔酶Q10的藥學組合物高得多的生物利用率。本發(fā)明即是在該發(fā)現(xiàn)的基礎上完成的。
因此，本發(fā)明是一種含輔酶Q10作為活性成分的藥學組合物，其中，還原型輔酶Q10占輔酶Q10的20重量％以上。
圖面的簡單說明

圖1是表示給藥后血漿總輔酶Q10濃度與時間的關系的圖表?？v坐標表示血漿總輔酶Q10濃度，橫坐標表示給藥后的時間。各標點表示平均值±標準差(n=4)。
圖2是表示給藥3小時后總血漿輔酶Q10濃度與各試樣中氧化型輔酶Q10與還原型輔酶Q10的重量比的關系的圖表?？v坐標表示血漿總輔酶Q10濃度，橫坐標表示氧化型輔酶Q10與還原型輔酶Q10的重量比。
各棒條表示平均值±標準差(n=4)。
發(fā)明的詳細描述下面詳細描述本發(fā)明。
已知體內(nèi)輔酶Q10的相當大部分(通常約為40-90％)是還原型。在體內(nèi)，還原型輔酶Q10可容易地轉(zhuǎn)化成氧化型，而氧化型輔酶Q10也可容易地轉(zhuǎn)化成還原型。因此，體內(nèi)的輔酶Q10一般用下式(1)表示。

在上式(1)中，通式(1-A)表示氧化型輔酶Q10，通式(1-B)表示還原型輔酶Q10。
在以往的含輔酶Q10作為活性成分的藥學組合物中，唯一的活性成分是上述化學式(1-A)的氧化型輔酶Q10。而本發(fā)明的藥學組合物含上述化學式(1-B)的還原型輔酶Q10作為活性成分。因而，與以往的僅含氧化型輔酶Q10作為活性成分的藥學組合物相比，本發(fā)明的藥學組合物在口服后的吸收方面有了改善，并確保了較高的生物利用率。
對制備還原型輔酶Q10的技術無特別限制。一個典型的(并非是唯一的)方法是，用本領域已知的方法從合成反應混合物、發(fā)酵液或天然源收集輔酶Q10并用色譜法分離和濃縮還原型輔酶Q10部分。視需要，還可進行以下步驟往上述輔酶Q10中加入常用的還原劑(如硼氫化鈉或連二亞硫酸鈉)，將輔酶Q10的氧化型部分還原，然后用色譜法將還原的Q10濃縮。另一種方法是，用上述還原劑作用于可得到的高純度的輔酶Q10，由此得到目的產(chǎn)物還原型輔酶Q10。
對制造本發(fā)明藥學組合物的技術無特別限制。典型的但非唯一的方法是，將上面得到的還原型Q10和市售的氧化型輔酶Q10溶解在合適的常用溶劑(如異丙醇、丙酮或乙醚)中，制成含所需比例的還原型輔酶Q10的藥學組合物。另一種方法是，在固體狀態(tài)下將上述還原型和氧化型輔酶Q10簡單地混合。也可直接使用在上述輔酶Q10的制造過程中得到的氧化型和還原型輔酶Q10的混合物。此外，通過控制已可得到的高純度輔酶Q10的還原反應的時間和所用還原劑的類型或量，可直接得到用于本發(fā)明藥學組合物的活性成分。
在本發(fā)明的藥學組合物中，還原型輔酶Q10占輔酶Q10總量的20重量％以上。若該比例小于20重量％，則所得藥學組合物的生物利用率將不如預期的高。該比例較好地是在40重量％以下，最好在60重量％以下。而若還原型輔酶Q10的比例太大，則制造過程將很復雜，制造成本增加。因此，無需將輔酶Q10含量提高太多。
本發(fā)明的藥學組合物例如可用作有效緩解缺血性心臟病、老年心肌硬化癥和高血壓性心臟病等的癥狀的強心劑。還可用作營養(yǎng)素、補充營養(yǎng)素或獸藥。
對本發(fā)明藥學組合物的劑型無特別限制。例如，它可以是粉劑、含粘合劑成分的顆粒劑、或模壓成型的片劑。這些粉劑或顆粒劑可充入膠囊殼中制成膠囊。它們也可通過加入天然油、油性高級脂肪酸、高級脂肪酸單甘油酯或其混合物并將加入了藥物的油包入軟膠囊片材中而制成軟膠囊。在該應用中，膠囊殼可以主要由明膠或其他任何水溶性大分子物質(zhì)組成。所述膠囊包括微囊。
本發(fā)明的藥學組合物除上述還原型輔酶Q10之外，還可含以常規(guī)方法加入的合適量的各種藥學上可接受的制劑用物質(zhì)。對這些物質(zhì)的種類無特別限制。因此，可視需要加入賦形劑、崩解劑、潤滑劑、粘合劑、抗氧化劑、著色劑、防絮凝劑、吸收促進劑、活性成分增溶劑、穩(wěn)定劑等。
上述賦形劑包括但不限于蔗糖、乳糖、葡萄糖、玉米淀粉、甘露糖、結(jié)晶纖維素、磷酸鈣和硫酸鈣。
上述崩解劑包括但不限于淀粉、瓊脂、檸檬酸鈣、碳酸鈣、碳酸氫鈉、糊精、結(jié)晶纖維素、羧甲基纖維素和黃蓍膠。
上述潤滑劑包括但不限于滑石粉、硬脂酸鎂、聚乙二醇、二氧化硅和氫化植物油。
上述粘合劑包括但不限于乙基纖維素、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、黃蓍膠、蟲膠、明膠、阿拉伯膠、聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸和山梨糖醇。
上述抗氧化劑包括但不限于抗壞血酸、生育酚、維生素A、β-胡蘿卜素、硫酸氫鈉、硫代硫酸鈉、焦亞硫酸鈉和檸檬酸。
對可使用的著色劑無特別限制。例如，可以是各種藥用著色劑。
上述防絮凝劑包括但不限于硬脂酸、滑石粉、輕質(zhì)二氧化硅和水合二氧化硅。
上述吸收促進劑包括但不限于高級醇、高級脂肪酸和甘油脂肪酸酯及其他表面活性劑。
上述活性成分增溶劑包括但不限于有機酸，如富馬酸、琥珀酸和蘋果酸。
上述穩(wěn)定劑包括但不限于苯甲酸、苯甲酸鈉和對羥基苯甲酸乙酯。
當使用含本發(fā)明藥學組合物的制劑進行口服給藥時，應根據(jù)用途(如作為藥物、獸藥或營養(yǎng)素)選擇劑量。
在給家畜或家禽口服給藥時，可將組合物混入飼料中使用或用常用的強制性方式施用。
本發(fā)明的最佳實施方式下面的實施例和制劑例是用來更詳細地對本發(fā)明進行舉例說明而不是對本發(fā)明的范圍進行限制。實施例1(1)試樣的制備試樣1的制備將氧化型輔酶Q10與還原型輔酶Q10的5∶95(w/w)混合物(0.3g)在50℃的水浴中熔融，然后往熔融物中加入橄欖油，制成6.0ml。將該混合物在50℃攪勻，制成油性組合物。比較試樣1的制備將氧化型輔酶Q10(0.3g)在50℃的水浴中熔融，然后往熔融物中加入橄欖油，制成6.0ml。將該混合物在50℃攪勻，制成油性組合物。(2)口服吸收試驗將試樣1和比較試樣1用作試驗用試樣。用雄性Crj:CD(SD)大鼠(體重260-300g)在飼喂良好的條件下進行試驗。各試樣的口服劑量為100mg總輔酶Q10/kg體重。在試驗中，在給藥(不給藥)之前和在給藥后連續(xù)地測定總血漿輔酶Q10濃度。在每個時間點上，對于每個試樣用4個大鼠進行測試?？傒o酶Q10是指含氧化型和還原型輔酶Q10的混合物之和?？傃獫{輔酶Q10濃度是用下述方法測定氧化型輔酶Q10濃度而得到的。往得到的1.0ml血漿試樣中依次加入2.0ml水、4.0ml乙醇和10.0ml正己烷。將混合液劇烈振蕩約5分鐘，然后離心，分離成二層。取出有機層，以同一方式用10.0ml正己烷再萃取水層二次。將所得有機層和先前取出的有機層合并并蒸干。往殘留物中加入250μl乙醇∶1N鹽酸(99∶1,v/v)，用作分析試樣。用高效液相色譜法在下述條件下對輔酶Q10進行分析。
分析柱長250mm×直徑4.6mmSYMMETRY C18(Waters公司產(chǎn)品)移動相0.5M NaClO4/C2H5OH∶CH3OH∶CH3CN∶70％HClO4(400∶300∶300∶1,v∶v)檢測波長275nm流速1ml/min試驗結(jié)果見圖1。在圖1中，縱坐標表示總血漿輔酶Q10濃度，橫坐標表示給藥后的時間。各標點表示平均值±標準差。
從圖1明顯可知，在組合物僅含氧化型輔酶Q10的情況下，血漿濃度峰出現(xiàn)在給藥后3小時，而在組合物含還原型輔酶Q10的情況下，該峰出現(xiàn)時間提早1小時，即出現(xiàn)在給藥后2小時。而且，前者的濃度也是后者的2.1倍。這清楚地表明，與僅含氧化型輔酶Q10的組合物相比，本發(fā)明的組合物吸收更快且吸收量更大。實施例2(1)試樣的制備試樣2的制備用氧化型輔酶Q10與還原型輔酶Q10的20∶80(w/w)混合物制備試樣2，所用方法與實施例1中試樣1的制備相同。試樣3的制備用氧化型輔酶Q10與還原型輔酶Q10的40∶60(w/w)混合物制備試樣3，所用方法與實施例1中試樣1的制備相同。試樣4的制備用氧化型輔酶Q10與還原型輔酶Q10的60∶40(w/w)混合物制備試樣4，所用方法與實施例1中試樣1的制備相同。比較試樣2的制備用氧化型輔酶Q10與還原型輔酶Q10的80∶20(w/w)混合物制備比較試樣2，所用方法與實施例1中試樣1的制備相同。(2)口服吸收試驗將試樣1、試樣2、試樣3、試樣4、比較試樣1和比較試樣2用作試驗用試樣。試驗方法與實施例1中所述的相同，所不同的是，總血漿輔酶Q10濃度的測定在給藥后3小時進行。
試驗結(jié)果見圖2。在圖2中，縱坐標表示給藥后3小時的總血漿輔酶Q10濃度，橫坐標表示試樣中氧化型輔酶Q10與還原型輔酶Q10的重量比。各棒條表示平均值±標準差。
從圖2明顯可知，與僅含氧化型輔酶Q10的組合物和還原型輔酶Q10占總輔酶Q10的20重量％的組合物相比，還原型輔酶Q10占總輔酶Q10的40重量％以上的組合物在給藥后，血漿輔酶Q10濃度更高。而且，隨著所含的還原型輔酶Q10的重量比的增加，血漿輔酶Q10濃度進一步增加。這些結(jié)果表明，由于本發(fā)明的藥學組合物含40重量％以上的還原型輔酶Q10，因此，與僅含氧化型輔酶Q10的組合物和還原型輔酶Q10占總輔酶Q10含量的20重量％以下的組合物相比，本發(fā)明的組合物的吸收量明顯地更大。
然后，用氧化型輔酶Q10與還原型輔酶Q10(以下稱主藥)的15∶85(w/w)混合物制備作為活性成分，用常用的制藥方法制備幾種劑型。制劑例1(粉劑)將主藥溶解在丙酮中并使溶液吸附在微晶纖維素上，然后干燥。用常規(guī)方法將產(chǎn)物與玉米淀粉混合，制成粉劑。
主藥10重量份微晶纖維素 40重量份玉米淀粉55重量份制劑例2(片劑)將主藥溶解在丙酮中并使溶液吸附在微晶纖維素上，然后干燥。用常規(guī)方法將產(chǎn)物與玉米淀粉、乳糖、羧甲基纖維素和硬脂酸鎂混合，并加入聚乙烯基吡咯烷酮水溶液作為粘合劑，用常規(guī)方法將混合物制成顆粒。往由此制得的顆粒中加入滑石粉作為潤滑劑，然后混合并將所得組合物壓成片劑，每片含20mg主藥。
主藥20重量份玉米淀粉25重量份乳糖15重量份羧甲基纖維素10重量份微晶纖維素 40重量份聚乙烯基吡咯烷酮 5重量份硬脂酸鎂 3重量份滑石粉 10重量份制劑例3(膠囊)用常規(guī)方法下述組分制成顆粒并裝填入明膠膠囊硬殼中，制成膠囊，每粒含20mg主藥。
主藥20重量份微晶纖維素 40重量份玉米淀粉20重量份乳糖62重量份硬脂酸鎂 2重量份聚乙烯基吡咯烷酮 3重量份制劑例4(軟膠囊)豆油溫熱至60℃并加入在60℃熔融的主藥，使其溶解。然后，逐漸加入維生素E以制備均勻的混合物，接著，將混合物加工成軟膠囊，每粒含20mg主藥。
主藥20重量份維生素E 15重量份豆油350重量份工業(yè)實用性由于上述構(gòu)成，本發(fā)明的藥學組合物口服后可被很好地吸收并顯示很高水平的生物利用率。
權利要求
1．藥學組合物，含輔酶Q10作為活性成分，其特征在于，還原型輔酶Q10占輔酶Q10的20重量％以上。
2．如權利要求1所述的藥學組合物，其特征在于，所述還原型輔酶Q10占總輔酶Q10含量的40重量％以上。
全文摘要
本發(fā)明的目的在于提供一種含輔酶Q
文檔編號A61K31/122GK1226823SQ97196975
公開日1999年8月25日 申請日期1997年8月18日 優(yōu)先權日1996年8月16日
發(fā)明者前辰正, 坂正美朝, 守川壯一, 日高隆義 申請人:鐘淵化學工業(yè)株式會社