一種塞來昔布納米混懸液膠囊的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明設(shè)及藥物制劑領(lǐng)域，具體設(shè)及一種塞來昔布納米混懸液膠囊的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 塞來昔布(CXB)是一種非醬體類抗炎藥，主要用于治療急、慢性骨關(guān)節(jié)炎，類風(fēng)濕 性關(guān)節(jié)炎。CXB在水中溶解度較差，屬于生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)(BCS)中的II類藥物。溶出度差 是限制其體內(nèi)吸收的關(guān)鍵因素，也是導(dǎo)致生物利用度低的主要原因。因此通過藥劑學(xué)手段 改善藥物的溶解度和體外溶出度對提高藥物在體內(nèi)的吸收有重要意義。
[0003] 納米混懸液是針對難溶性藥物開發(fā)的一種新劑型，近年來成為研究的熱點。納米 混懸液是加入適宜表面活性劑或高分子聚合物的納米分散體系，不含其他載體材料，粒徑 一般在10~1000 nm，根據(jù)Ostwald-Freundlich方程，藥物粒徑降至微米尤其降至納米級別 時，會顯著提高其飽和溶解度;根據(jù)Noyes-Whi tney方程，藥物的溶出速率會隨著飽和溶解 度的增加而增加。因此納米混懸液能顯著提高藥物的飽和溶解度，增加藥物的溶出速率，從 而提高難溶性藥物的口服生物利用度。此外，納米混懸液處方簡單、制備快速，藥物W納米 狀態(tài)高度分散，比表面積大，存在于納米混懸液中的藥物與消化道接觸面積增大，可延長胃 腸道滯留時間，減少食物對生物利用度的影響，從而提高口服生物利用度。
[0004] 塞來昔布在水中溶解度差，為了提高其溶出速率通常采用氣流粉碎的方法降低其 粒徑，但是由于其堆密度差，在氣流粉碎的過程中易粘結(jié)成塊，反復(fù)多次氣流粉碎制備的膠 囊才能達(dá)到合適的生物利用度，給產(chǎn)業(yè)化帶來諸多不便。本發(fā)明采用納米混懸液技術(shù)顯著 增加塞來昔布的溶解度，經(jīng)凍干后其堆密度增加，靜電降低，加80目篩經(jīng)萬能粉碎后與適量 微粉硅膠混勻后直接灌裝膠囊即可，能夠解決塞來昔布易吸附難粉碎的問題。

【發(fā)明內(nèi)容】

[000引本發(fā)明提供一種塞來昔布納米混懸液膠囊的制備方法。
[0006 ]本發(fā)明還提供由上述方法制備的塞來昔布納米混懸液膠囊。
[0007] 為了實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用W下技術(shù)方案。
[0008] -種塞來昔布納米混懸液膠囊的制備方法，其特征在于:包括W下步驟： (1) 制備塞來昔布納米混懸液，其中，納米混懸液中塞來昔布與穩(wěn)晶劑的比例為1: ^ 20:1，該混懸液的粒徑為200~900 nm; (2) 塞來昔布納米混懸液冷凍干燥后，將得到的凍干制劑用萬能粉碎機進行粉碎并過 80目篩，并與適量微粉硅膠混勻得到粒度均一、流動性好的粉末，按照每粒含塞來昔布 IOOmg的標(biāo)準(zhǔn)進行灌裝，制得塞來昔布納米混懸液膠囊。
[0009] 所述（1)制備塞來昔布納米混懸液采用反溶劑沉淀法聯(lián)用高壓勻質(zhì)法，包括W下 步驟： (I)將塞來昔布溶于有機溶劑，形成溶液A;其中有機溶劑選自甲醇、乙醇、丙酬或乙酸 乙醋中的一種或多種。
[0010] (n)將穩(wěn)晶劑溶于水溶液，形成溶液B。
[0011] (虹）邊攬拌邊將溶液A緩慢加入溶液B，500~2000 r/min攬拌2~10 min,得初混懸 液C。
[0012] (IV)初混懸液C經(jīng)高壓均質(zhì)機300~1200 bar循環(huán)處理8~12次，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去有機 溶劑即得塞來昔布納米混懸液。
[0013] 所述的穩(wěn)晶劑為徑丙甲纖維素、徑丙基纖維素、聚乙締化咯燒酬K30、十二烷基硫 酸鋼（SDS)、泊洛沙姆F68、聚乙締己內(nèi)酷胺-聚乙酸乙締醋-聚乙二醇接枝共聚物，卡波姆 71G、吐溫80中的一種或多種。
[0014] 所述的穩(wěn)晶劑優(yōu)選聚乙締己內(nèi)酷胺-聚乙酸乙締醋-聚乙二醇接枝共聚物。
[0015] 所述的（2)冷凍干燥步驟加入凍干保護劑，所述的凍干保護劑為甘露醇、薦糖、乳 糖或海藻糖中的一種，添加量占混懸劑重量的1 %~10 %。
[0016] 所述的凍干保護劑優(yōu)選甘露醇。
[0017] 所述的冷凍干燥步驟為:將加入凍干保護劑的塞來昔布納米混懸液置于冷凍干燥 機中，于-50 °C條件下預(yù)凍12 h，置于冷凍干燥機內(nèi)干燥48 h，工作參數(shù)為真空度小于 20Pa，冷阱溫度小于-50°C。
[0018] 與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的有益效果為:塞來昔布在水中溶解度差，市售西樂碟膠 囊采用將原料藥進行粉碎的方法提高其溶解度和溶出速率，但是由于原料藥堆密度差，在 粉碎的過程中易粘結(jié)成塊且粘附機器內(nèi)壁現(xiàn)象嚴(yán)重。塞來昔布制成納米混懸液后其溶解度 和體外溶出度顯著提高，不用經(jīng)過粉碎過程即可提高原料藥的溶解度和溶出速率，能解決 塞來昔布易吸附難粉碎的問題。且經(jīng)凍干后其堆密度增加，容易灌裝膠囊，本發(fā)明操作簡 單、可控性強，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
【附圖說明】
[0019] 圖1塞來昔布納米混懸液膠囊與市售西樂碟膠囊及塞來昔布原料藥的溶出曲線 對比（n=3)。
【具體實施方式】
[0020] 下面結(jié)合實施例對本發(fā)明做進一步說明。
[0021] 實施例1 精密稱取塞來昔布1000 mg，溶于無水甲醇IOOmL中作為有機相。精密稱取十二烷基硫酸 鋼250mg溶于2000mL蒸饋水中作為水相。在攬拌速度80化pm下用注射器將有機相緩慢加入 水相中，攬拌5min。然后用高壓均質(zhì)機在SOObar的壓力條件下循環(huán)8次，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀除去 有機溶劑后加入賦形劑甘露醇75mg進行冷凍干燥即得塞來昔布納米混懸液凍干制劑。將得 到的塞來昔布納米混懸液凍干制劑用萬能粉碎機進行粉碎并過80目篩，加入1%的微粉硅膠 混勻后得到粒度均一、流動性好的粉末，并按照每粒含塞來昔布IOOmg的標(biāo)準(zhǔn)進行灌裝。塞 來昔布納米混懸液平均粒徑為721.9 ± 32.8皿，Zeta電位為-35.8 ±4.2mV。凍干后的塞來昔 布納米混懸液平均粒徑為732.2 ± 37.2nm，Zeta電位為-34.2 ± 3.9mV。結(jié)果表明凍干前后塞 來昔布納米混懸液的平均粒徑和Zeta電位沒有顯著變化。
[0022] 實施例2 精密稱取塞來昔布lOOOmg，溶于無水甲醇IOOmL中作為有機相。精密稱取IOOmg聚乙締 化咯燒酬K30溶于2000mL蒸饋水中作為水相。在攬拌速度1200rpm下用注射器將有機相緩慢 加入水相中，攬拌2min。然后用高壓均質(zhì)機在1000 bar的壓力條件下循環(huán)11次，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā) 儀除去有機溶劑后加入賦形劑薦糖IOOmg進行冷凍干燥即得塞來昔布納米混懸液凍干制 劑。將得到的塞來昔布納米混懸液凍干制劑用萬能粉碎機進行粉碎并過80目篩，加入0.5% 的微粉硅膠混勻后得到粒度均一、流動性好的粉末，并按照每粒含塞來昔布IOOmg的標(biāo)準(zhǔn)進 行灌裝。塞來昔布納米混懸液平均粒徑為817.2±40.3加1，26*日電位為-31.8±4.9111￥。凍干 后的塞來昔布納米混懸液平均粒徑為802.2 ± 37.9皿，Zeta電位為-29.6 ± 3.2mV。結(jié)果表明 凍干前后塞來昔布納米混懸液的平均粒徑和Zeta電位沒有顯著變化。
[0023] 實施例3 精密稱取塞來昔布950mg，溶于無水乙醇IOOmL中作為有機相。精密稱取50mg泊洛沙姆 F68溶于2000mL蒸饋水中作為水相。在攬拌速度ISOOrpm下用注射器將有機相緩慢加入水相 中，攬拌3min。然后用高壓均質(zhì)機在1000 bar的壓力條件下循環(huán)10次，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀除去有 機溶劑后加入賦形劑甘露醇30mg進行冷凍干燥即得塞來昔布納米混懸液凍干制劑。將得到 的塞來昔布納米混懸液凍干制劑用萬能粉碎機進行粉碎并過80目篩，加入1%的微粉硅膠混 勻后得到粒度均一、流動性好的粉末，并按照每粒含塞來昔布IOOmg的標(biāo)準(zhǔn)進行灌裝。塞來 昔布納米混懸液平均粒徑為600.9 ± 36.8nm，Zeta電位為-26.8 ± 3.5mV。凍干后的塞來昔布 納米混懸液平均粒徑為596.1 ± 37.2皿，Zeta電位為-25.8 ± 2.7mV。結(jié)果表明凍干前后塞來 昔布納米混懸液的平均粒徑和Zeta電位沒有顯著變化。
[0024] 實施例4 精密稱取塞來昔布950mg，溶于無水乙醇IOOmL中作為有機相。精密稱取聚乙締己內(nèi)酷 胺-聚乙酸乙締醋-聚乙二醇接枝共聚物50mg溶于2000mL蒸饋水中作為水相。在攬拌速度 100化pm下用注射器將有機相緩慢加入水相中，攬拌3min。然后用高壓均質(zhì)機在6(K)bar的壓 力條件下循環(huán)10次，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀除去有機溶劑后加入賦形劑甘露醇IOOmg進行冷凍干燥 即得塞來昔布納米混懸液凍干制劑。將得到的塞來昔布納米混懸液凍干制劑用萬能粉碎機 進行粉碎并過80目篩，加入1%的微粉硅膠混勻后得到粒度均一、流動性好的粉末，并按照每 粒含塞來昔布IOOmg的標(biāo)準(zhǔn)進行灌裝。塞來昔布納米混懸液平均粒徑為410.9 ±28. Inm， Zeta電位為-26.8 ± 3.5mV。凍干后的塞來昔布納米混懸液平均粒徑為401.8 ± 21.8皿，Zeta 電位為-23.8±3.1mV。結(jié)果表明凍干前后塞來昔布納米混懸液的平均粒徑和Ze化電位沒有 顯著變化。
[002引 實施例5 精密稱取塞來昔布900mg，溶于無水乙醇IOOmL中作為有機相。精密稱取聚乙締己內(nèi)酷 胺-聚乙酸乙締醋-聚乙二醇接枝共聚物IOOmg溶于2000mL蒸饋水中作為水相。在攬拌速度 100化pm下用注射器將有機相緩慢加入水相中，攬拌3min。然后用高壓均質(zhì)機在6(K)bar的壓 力條件下循環(huán)10次，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀除去有機溶劑后加入賦形劑甘露醇IOOmg進行冷凍干燥 即得塞來昔布納米混懸液凍干制劑。將得到的塞來昔布納米混懸液凍干制劑用萬能粉碎機 進行粉碎并過80目篩，加入1%的微粉硅膠混勻后得到粒度均一、流動性好的粉末，并按照每 粒含塞來昔布IOOmg的標(biāo)準(zhǔn)進行灌裝。塞來昔布納米混懸液平均粒徑為370 ±42.3nm，Zeta 電位為-17.8 ± 3.8mV。凍干后的塞來昔布納米混懸液平均粒徑為352