專(zhuān)利名稱(chēng)：頭孢呋辛酯口服劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及抗生素藥物技術(shù)領(lǐng)域，尤其是頭孢呋辛酯口服劑，及其制備方法。
背景技術(shù)：
頭孢呋辛酯為第二代頭孢菌素類(lèi)抗生素，口服經(jīng)胃腸道吸收后，在酯酶作用下迅 速水解為頭孢呋辛而發(fā)揮抗菌作用，具有安全、高效、耐酶的特點(diǎn)。由于頭孢菌素具有特殊 的苦味，作為口服制劑，給病人帶來(lái)不良反應(yīng)，如難以下咽、胃腸不適等，所以需要對(duì)其劑型 進(jìn)行改進(jìn)。目前頭孢呋辛酯口服制劑，主要有片劑、分散片劑、干混懸劑和膠囊劑，基本上采 用干法制粒工藝將主藥和各種輔料直接攪拌混勻，然后通過(guò)擠壓成型。這樣得到的口服制 劑存在顆粒大小不均勻，并且物料混勻效果不好的缺點(diǎn)，從而最終影響制劑的藥效。另外現(xiàn)有頭孢呋辛酯膠囊存在溶出度普遍較低的缺點(diǎn)，如《中國(guó)藥典》2005版 規(guī)定，頭孢呋辛酯膠囊溶出度限度為在15分鐘時(shí)為標(biāo)示量的60%，45分鐘時(shí)為標(biāo)示量的 75%。主要原因是頭孢呋辛酯在水中不溶，一旦與水接觸，便聚結(jié)成團(tuán)，致使溶出度降低，在 胃腸道的吸收降低，影響療效。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明針對(duì)不足，提出一種頭孢呋辛酯口服劑，溶出度高，能迅速分解，從而易吸 收，療效高。并提出了該口服劑的制備方法。為了實(shí)現(xiàn)上述發(fā)明目的，本發(fā)明提供以下技術(shù)方案一種頭孢呋辛酯口服劑，包括 以下重量份數(shù)的組分頭孢呋辛酯280 350滑石粉50 100交聯(lián)聚乙烯聚吡咯烷酮 10 50羥丙基甲基纖維素3 4。優(yōu)選的，所述頭孢呋辛酯的重量份數(shù)為310。優(yōu)選的，所述滑石粉的重量份數(shù)為80。優(yōu)選的，所述交聯(lián)聚乙烯聚吡咯烷酮的重量份數(shù)為30。優(yōu)選的，所述羥丙基甲基纖維素的重量份數(shù)為3。本發(fā)明產(chǎn)品中使用的羥丙基甲基纖維素(HPMC)，為高分子分散材料，在水中分散 性較好，可以使這主要充分分散，提高溶出度。而交聯(lián)聚乙烯聚吡咯烷酮(PVPP)，是一種崩 解劑，崩解性能良好，可以使藥物在短時(shí)間內(nèi)崩解?；墼诒景l(fā)明產(chǎn)品是作為潤(rùn)滑劑。本發(fā)明頭孢呋辛酯口服劑，在輔料HPMC作用下，頭孢呋辛酯的原料藥會(huì)很分散的 分部在顆粒當(dāng)中，不會(huì)聚結(jié)成團(tuán)；而在PVPP作用下迅速崩解，具有較好的溶出度，在15分鐘 時(shí)高于80%，在45分鐘時(shí)高于90% ；從而提高了該藥品的生物利用度和起效時(shí)間，并且具 有更好地穩(wěn)定性。
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本發(fā)明還提供了上述頭孢呋辛酯口服劑的制備方法，包括以下步驟①、按重量配比稱(chēng)取上述頭孢呋辛酯口服劑的各組分；將羥丙基甲基纖維素配制 成2wt% 水溶液；②、先將頭孢呋辛酯和滑石粉混勻后，再與交聯(lián)聚乙烯聚吡咯烷酮混勻，最后加入 羥丙基甲基纖維素水溶液，混勻得混合水溶液；③、制粒，烘干，制成口服劑。優(yōu)選的，步驟②具體為先將頭孢呋辛酯和滑石粉混勻后，過(guò)80目篩，再與交聯(lián)聚 乙烯聚吡咯烷酮混勻，過(guò)60目篩，最后加入羥丙基甲基纖維素水溶液，混勻得混合水溶液。優(yōu)選的，步驟③具體為制成粒徑30目的顆粒，在60°C烘干。優(yōu)選的，對(duì)烘干后的顆粒過(guò)24目篩。上述的頭孢呋辛酯口服劑的劑型為片劑，分散片劑或膠囊劑。與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明是采用濕法來(lái)制備頭孢呋辛酯口服劑，具有制備的顆粒 大小均勻、原輔料的混合均勻度較高。
具體實(shí)施例方式下面結(jié)合具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行詳細(xì)描述，本部分的描述僅是示范性和解釋 性，不應(yīng)對(duì)本發(fā)明的保護(hù)范圍有任何的限制作用。實(shí)施例1頭孢呋辛酯膠囊頭孢呋辛酯膠囊，包括以下成分及其重量頭孢呋辛酯3IOg(相當(dāng)于 C16H16N4O8S 250. Og)滑石粉70. OgPVPP30. Og2wt % 的 HPMC 水溶液 200g將上述原料藥和滑石粉混合后過(guò)80目篩，與PVPP混合，過(guò)60目篩，加入2%羥丙 基甲基纖維素(HPMC)水溶液，30目制粒，60度烘干，24目篩整粒，填充膠囊(0#膠囊)，共 制成1000粒膠囊，每粒膠囊規(guī)格為0. 25gC16H16N408S。采用常規(guī)溶出度檢測(cè)方法，得到頭孢呋辛酯膠囊的溶出度15分鐘時(shí)達(dá)到87%，45 分鐘時(shí)達(dá)到95%。實(shí)施例2頭孢呋辛酯片頭孢呋辛酯片，包括以下重量的各種成分
頭孢呋辛酯280g
滑石粉50. Og
PVPP15. Og
5wt% HPMC ^K咨勤夜 150g
將上述原料藥和滑石粉混合后過(guò)80目篩，與PVPP混合，過(guò)60目篩，加入2%羥丙
基甲基纖維素(HPMC)水溶液，30目制粒，60度烘干，24目篩整粒，再按照常規(guī)制片方法得到 1000片頭孢呋辛酯片。 采用常規(guī)溶出度檢測(cè)方法，得到頭孢呋辛酯片的溶出度15分鐘時(shí)達(dá)到85%，45分 鐘時(shí)達(dá)到93%。
實(shí)施例3頭孢呋辛酯分散片頭孢呋辛酯片，包括以下重量的各種成分頭孢呋辛酯350g滑石粉100. OgPVPP50. Og3wt% HPMC 水溶液 180g將上述原料藥和滑石粉混合后過(guò)80目篩，與PVPP混合，過(guò)60目篩，加入2%羥丙 基甲基纖維素(HPMC)水溶液，30目制粒，60度烘干，24目篩整粒，按照常規(guī)方法制成頭孢呋 辛酯分散片1000片。采用常規(guī)溶出度檢測(cè)方法，得到頭孢呋辛酯分散片的溶出度15分鐘時(shí)達(dá)到84%， 45分鐘時(shí)達(dá)到94%。對(duì)上述頭孢呋辛酯劑型進(jìn)行了加速、長(zhǎng)期試驗(yàn)和生物等效性試驗(yàn)1、加速試驗(yàn)取按實(shí)施例1、2、3方法制備的產(chǎn)品，在40°C 士2°C、相對(duì)濕度75% 士5%條件下放 置6個(gè)月，分別于第0、1、2、3、6個(gè)月末取樣，按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目，測(cè)定各項(xiàng)指標(biāo)。結(jié)果 見(jiàn)下表 2、長(zhǎng)期試驗(yàn)取按實(shí)施例1、2、3方法制備的產(chǎn)品，在25°C 士2°C、相對(duì)濕度60% 士 10%的條件 下放置，分別于第0、3、6月末取樣，按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目，測(cè)定各項(xiàng)指標(biāo)，結(jié)果見(jiàn)下表 3、生物等效性試驗(yàn)以實(shí)施例1的制備方法生產(chǎn)的頭孢呋辛酯膠囊作為受試制劑，以進(jìn)口藥品西力欣 (Glaxo Wellcome Operations生產(chǎn)的頭孢呋辛酯片，規(guī)格按頭孢呋辛計(jì)，0. 25g/片)為 參比制劑，進(jìn)行生物等效性試驗(yàn)。將符合入選標(biāo)準(zhǔn)的20名健康男性志愿受試者隨機(jī)分成兩組，每組10名。受試者禁食過(guò)夜至少10小時(shí)后，次日晨統(tǒng)一進(jìn)食清淡早餐0. 5小時(shí)后用250ml溫 開(kāi)水送服2粒受試制劑或2片參比制劑(藥物總劑量0. 5g)，并做記錄。分別于給藥前(早 餐前)和給藥后 0. 5,0. 75，1. 0，1. 5,2. 0,2. 5,3. 0,4. 0,5. 0,6. 0,7. 0,8. 0,9. 0 小時(shí)經(jīng)肘靜 脈置留針取前臂靜脈血5ml，置肝素抗凝試管中，4°C以3000rpm離心10分鐘，分離血漿并保 存于-20°C冰箱中備用。7天后交叉服藥并采血。本試驗(yàn)采用高效液相色譜法測(cè)定了 20名健康男性志愿受試者分別口服0. 5g頭 孢呋辛酯膠囊受試制劑與頭孢呋辛酯片參比制劑后不同時(shí)刻血漿中頭孢呋辛的濃度，經(jīng) WinNonlin 5. 2. 1數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)軟件計(jì)算藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)，受試制劑的t1/2 1. 35士0. 22h、Cfflax 7. 4321 士 1. 5281 μ g/ml、Tmax 3. 00士0. 97h、AUC。_t 27. 1 士5. 6μ g · h/ml ；參比制劑的 t1/2 1. 20 士 0. 29h、Cmax 7. 5218 士 1. 8795 μ g/ml、Tmax 3. 03 士 0. 73h、AUC。_t 27. 1 士 5. 2μ g .h/ml。以AUCVt計(jì)算，與參比制劑相比受試制劑中頭孢呋辛的相對(duì)生物利用度為 101. 8% 士20. 4%o對(duì)主要藥動(dòng)學(xué)參數(shù)對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)換后進(jìn)行方差分析，并進(jìn)一步采用雙單側(cè)t檢驗(yàn)和 [1-2 α]置信區(qū)間法進(jìn)行生物等效性評(píng)價(jià)，其中Tmax采用非參數(shù)檢驗(yàn)法。結(jié)果表明，頭孢呋 辛酯膠囊受試制劑的AUC。_t、AUCchoo和Cmax均拒絕生物不等效假設(shè)。受試制劑中，頭孢呋辛AUC0_t的90%置信區(qū)間為參比制劑的92. 4%~ 107. 9%, AUC0J勺90%置信區(qū)間為參比制 劑的93. 2%~ 108. 3%, Cmax的90%置信區(qū)間為參比制劑的90.8%~ 109. l%,Tmax在受試 制劑與參比制劑間的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。如以上結(jié)果判定，頭孢呋辛酯膠囊(受試制劑，規(guī)格按頭孢呋辛計(jì)，0. 25g/粒) 與參比制劑具有生物等效性。以上所述僅是本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方式，應(yīng)當(dāng)指出，對(duì)于本技術(shù)領(lǐng)域的普通技術(shù)從 員來(lái)說(shuō)，在不脫離本發(fā)明原理的前提下，還可以做出若干改進(jìn)，這些改進(jìn)也應(yīng)視為本發(fā)明的 保護(hù)范圍。
權(quán)利要求
一種頭孢呋辛酯口服劑，包括以下重量份數(shù)的組分頭孢呋辛酯280～350滑石粉50～100交聯(lián)聚乙烯聚吡咯烷酮 10～50羥丙基甲基纖維素 3～4。
2.如權(quán)利要求1所述的頭孢呋辛酯口服劑，其特征在于所述頭孢呋辛酯的重量份數(shù) 為 310。
3.如權(quán)利要求1所述的頭孢呋辛酯口服劑，其特征在于所述滑石粉的重量份數(shù)為80。
4.如權(quán)利要求1所述的頭孢呋辛酯口服劑，其特征在于所述交聯(lián)聚乙烯聚吡咯烷酮 的重量份數(shù)為30。
5.如權(quán)利要求1所述的頭孢呋辛酯口服劑，其特征在于所述羥丙基甲基纖維素的重 量份數(shù)為3。
6.如權(quán)利要求1所述頭孢呋辛酯口服劑的制備方法，包括以下步驟①、按重量配比稱(chēng)取如權(quán)利要求1所述頭孢呋辛酯口服劑的各組分； 將羥丙基甲基纖維素配制成2wt% 5襯％的水溶液；②、先將頭孢呋辛酯和滑石粉混勻后，再與交聯(lián)聚乙烯聚吡咯烷酮混勻，最后加入羥丙 基甲基纖維素水溶液，混勻得混合水溶液；③、制粒，烘干，制成口服劑劑型。
7.如權(quán)利要求6所述的制備方法，其特征在于所述口服劑劑型為片劑，分散片劑或膠囊劑。
8.如權(quán)利要求6所述的制備方法，其特征在于步驟②具體為先將頭孢呋辛酯和滑石 粉混勻后，過(guò)80目篩，再與交聯(lián)聚乙烯聚吡咯烷酮混勻，過(guò)60目篩，最后加入羥丙基甲基 纖維素水溶液，混勻得混合水溶液。
9.如權(quán)利要求6所述的制備方法，其特征在于步驟③具體為制成粒徑30目的顆粒， 在60°C烘干。
10.如權(quán)利要求6或9所述的制備方法，其特征在于對(duì)烘干后的顆粒過(guò)24目篩。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種頭孢呋辛酯口服劑，包括以下重量份數(shù)的組分頭孢呋辛酯280～350、滑石粉50～100、交聯(lián)聚乙烯聚吡咯烷酮10～50、羥丙基甲基纖維素3～4。并公開(kāi)該口服劑的制備方法。本發(fā)明頭孢呋辛酯口服劑穩(wěn)定性好，并且15分鐘的溶出度大于標(biāo)示量的80％，45分鐘的溶出度大于標(biāo)示量的90％。
文檔編號(hào)A61P31/04GK101890023SQ201010256000
公開(kāi)日2010年11月24日 申請(qǐng)日期2010年8月16日 優(yōu)先權(quán)日2010年8月16日
發(fā)明者莊太能, 張光春, 羅樂(lè), 舒軍, 郭榮芳, 陳治錦 申請(qǐng)人:海南日中天制藥有限公司