專利名稱：一種頭孢呋辛酯片及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥制劑技術(shù)領(lǐng)域，具體而言，涉及一種能在體內(nèi)外快速溶出的頭孢呋辛酯片及其制備方法。
背景技術(shù)：
頭孢呋辛酯(cefuroxime axetil)是半合成的第二代頭孢菌素,抗菌譜廣,對(duì)革蘭氏陽(yáng)性和陰性菌均有較強(qiáng)的抗菌活性。頭孢呋辛酯片的活性成份為頭孢呋辛，其口服經(jīng)胃腸道吸收進(jìn)入體內(nèi)，在酯酶作用下迅速水解為頭孢呋辛，通過(guò)與一個(gè)或多個(gè)青霉素結(jié)合蛋白(PBPs)相結(jié)合，抑制細(xì)菌分裂細(xì)胞的細(xì)胞壁合成，從而發(fā)揮抗菌作用。頭孢呋辛酯是親 酯性藥物，在濕、熱環(huán)境中不穩(wěn)定，且味苦，水溶性差，難于吸收，生物利用度低，溶出速率是藥物吸收的限制因素。為了提高頭孢呋辛酯片的溶出速率，現(xiàn)有技術(shù)報(bào)道了大量的處方和工藝研究試驗(yàn)和技術(shù)。CN101874791A公開(kāi)了一種提高頭孢呋辛酯片，它以頭孢呋辛酯為有效活性成分，以微晶纖維素為填充劑，羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮兩者合用為崩解劑，碳酸鈣為穩(wěn)定劑，硬脂酸鎂為潤(rùn)滑劑，白炭黑為助流劑，十二烷基硫酸鈉為助溶劑，聚乙烯吡咯烷酮為粘合劑，采用濕法制粒進(jìn)行制備，其中溶出度為90% (15min)以上、95% (45min)以上。該技術(shù)采用的崩解劑及表面活性及較多，生產(chǎn)成本較高，同時(shí)濕法制粒過(guò)程中容易出現(xiàn)原料藥變色及有關(guān)物質(zhì)增加的風(fēng)險(xiǎn)。CN101606914A公開(kāi)了一種適用于直接粉末壓片的頭孢呋辛酯片，該片劑主要是通過(guò)增加輔料的流動(dòng)性，達(dá)到該制劑的粉末直接壓片效果，但是要求的輔料的堆密度大，流動(dòng)性好，其中崩解劑的堆密度大于0. 35g/cm3，填充劑的堆密度大于0. 38g/cm3，這個(gè)對(duì)輔料要求太高，增加了輔料成本，同時(shí)本品需要在IOmin內(nèi)才能分散完畢，未能達(dá)到藥典中片劑要求。CN101703448A公開(kāi)了一種頭孢呋辛酯片的直接壓片工藝，由頭孢呋辛酯、硬脂酸、微晶纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、二氧化硅和十二烷基硫酸鈉過(guò)40目篩，然后于混合桶中混合30分鐘，混合后的粉料用高速旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)直接壓片而成。該工藝制備的頭孢呋辛酯分散片的溶出度在15分鐘時(shí)低于65%。當(dāng)前，我國(guó)的片劑生產(chǎn)仍以普通制粒壓片法最為廣泛，全粉末直接壓片法應(yīng)用較少。全粉末直接壓片法不同于普通制粒壓片法，其要求用于壓片的物料都是粉末狀的細(xì)粉，物料可壓性和流動(dòng)性的好壞，將決定最終產(chǎn)品的質(zhì)量。由于大多數(shù)藥物粉末的流動(dòng)性和可壓性都不能滿足全粉末直接壓片的工藝技術(shù)要求，而且大多數(shù)生產(chǎn)企業(yè)的壓片機(jī)沒(méi)有良好的飼粉裝置、除塵裝置和預(yù)壓裝置，難以保證全粉末直接壓片過(guò)程的順利進(jìn)行，因此全粉末直接壓片法的工業(yè)化生產(chǎn)應(yīng)用受到許多限制。與普通制粒壓片法相比，全粉末直接壓片法具有明顯的技術(shù)優(yōu)勢(shì)和成本優(yōu)勢(shì)。首先，全粉末直接壓片法避免了加熱和水分對(duì)片劑和工藝的影響。在實(shí)際生產(chǎn)中，經(jīng)常會(huì)遇到某些化學(xué)性質(zhì)不穩(wěn)定的藥物，如易水解的酯類、酰胺類藥物，易氧化的酚羥基類藥物、維生素C等，這些藥物在普通濕法制粒壓片法中往往會(huì)發(fā)生水解反應(yīng)，或在顆粒干燥過(guò)程中受熱被破壞，或由于工藝復(fù)雜造成藥物見(jiàn)光分解等。對(duì)于這些問(wèn)題，全粉末直接壓片法可以解決。全粉末直接壓片法無(wú)需制粒，無(wú)需干燥，從而可有效地保護(hù)藥物的質(zhì)量穩(wěn)定性，避免其因?yàn)闈穹ㄖ屏Ｔ斐傻母鞣N不穩(wěn)定因素，從而保證產(chǎn)品的質(zhì)量。同時(shí)，全粉末直接壓片法的生產(chǎn)工藝簡(jiǎn)單，縮短生產(chǎn)周期，提高生產(chǎn)效率，節(jié)能省時(shí)，從而可以降低產(chǎn)品的生產(chǎn)成本。綜上所述，通過(guò)研究開(kāi)發(fā)一種溶出快、穩(wěn)定性高、成本低的全粉末直接壓片法制備的頭孢呋辛酯片，這顯得尤為必要。

發(fā)明內(nèi)容
鑒于現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明的目的在于通過(guò)對(duì)全粉末直接壓片法制備頭孢呋辛酯片的處方和工藝進(jìn)行研究，提供一種溶出快、穩(wěn)定性高、成本低的頭孢呋辛酯片及其制備方法。為了實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的目的，發(fā)明人通過(guò)大量試驗(yàn)研究，最終獲得了如下技術(shù)方案
一種頭孢呋辛酯片，由含頭孢呋辛酯的載藥小丸與填充劑、潤(rùn)滑劑混合直接壓片而成；所述的載藥小丸按如下方法制備而得稱取頭孢呋辛酯和崩解劑溶解或分散于丙酮，將形成的溶液或混懸液在流化床中噴霧到乳糖小丸上包衣并干燥得載藥小丸。優(yōu)選地，所述的頭孢呋辛酯片，其中頭孢呋辛酯、崩解劑及乳糖小丸的重量比為1:
0.07-0. 12 :1-5。進(jìn)一步優(yōu)選地，所述的頭孢呋辛酯片，其中頭孢呋辛酯、崩解劑及乳糖小丸的重量比為1:0. 08-0. 10 :1. 5-2。所述的填充劑選自如下的一種或多種甘露醇、微晶纖維素、預(yù)膠化淀粉。所述的崩解劑選自如下的一種或幾種交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉。所述的潤(rùn)滑劑選自如下的一種或幾種硬脂酸鎂、微粉硅膠、滑石粉。一種根據(jù)上述頭孢呋辛酯片的制備方法，包含如下步驟將頭孢呋辛酯和崩解劑溶解或分散于丙酮，將形成的溶液或混懸液在流化床中噴霧到乳糖小丸上包衣并干燥得載藥小丸；將所得載藥小丸與填充劑、潤(rùn)滑劑混合均勻，直接壓片而成。優(yōu)選地，所述頭孢呋辛酯片的制備方法，其中通過(guò)研磨控制步驟(I)所述混懸液中的粒子粒度為D80 < 25微米。這里所說(shuō)的術(shù)語(yǔ)“D80”是指所述混懸液中粒徑小于25微米的顆粒占80%。與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明將頭孢呋辛酯原料包衣在乳糖小丸外層，將藥物均勻分布在小丸表面，大大提高了藥物的比表面積，可以將原料迅速釋放，從而提高了藥物溶出度和生物利用度。通過(guò)試驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明制備的頭孢呋辛酯片按照《中國(guó)藥典》2010年版頭孢呋辛酯片項(xiàng)下方法進(jìn)行檢測(cè)溶出度，15分鐘藥物溶出度大于98%，在溫度為400C ±2°C，濕度為75% ±5%的條件下進(jìn)行加速試驗(yàn)，放置6個(gè)月后非常穩(wěn)定，顯著優(yōu)于現(xiàn)有技術(shù)。另外，本發(fā)明的頭孢呋辛酯片劑制備過(guò)程比較簡(jiǎn)單，操作方便，生產(chǎn)成本低，適合工業(yè)化大生產(chǎn)。


圖1為實(shí)施例1制備的頭孢呋辛酯片的累積溶出率曲線圖。圖2為實(shí)施例2制備的頭孢呋辛酯片的累積溶出率曲線圖。
圖3為實(shí)施例3制備的頭孢呋辛酯片的累積溶出率曲線圖。圖4為對(duì)比實(shí)施例制備的頭孢呋辛酯片的累積溶出率曲線圖。
具體實(shí)施例方式以下通過(guò)實(shí)施例形式對(duì)本發(fā)明的上述內(nèi)容再作進(jìn)一步的詳細(xì)說(shuō)明，但不應(yīng)將此理解為本發(fā)明上述主題的范圍僅限于以下的實(shí)施例，凡基于本發(fā)明上述內(nèi)容所實(shí)現(xiàn)的技術(shù)均屬于本發(fā)明的范圍。實(shí)施例1
頭孢呋辛酯150. 4克
乳糖小丸225克
交聯(lián)聚維酮12克
甘露醇50克
硬脂酸鎂4. 0克制備工藝(I)將頭孢呋辛酯溶解于I升丙酮中，加入交聯(lián)聚維酮，攪拌，球磨機(jī)研磨，控制混懸液粒徑D80 < 25微米，將形成的混懸液在在流化床中噴霧到乳糖小丸上包衣得載藥小丸。(2)將步驟(I)所得載藥小丸與甘露醇和硬脂酸鎂混合均勻，直接壓片，即得頭孢呋辛酯片。頭孢呋辛酯片的溶出度按照《中國(guó)藥典》2010年版頭孢呋辛酯片項(xiàng)下方法進(jìn)行檢測(cè)，計(jì)算累積溶出百分率，以時(shí)間t為橫坐標(biāo)，平均累積溶出百分率為縱坐標(biāo)作圖，結(jié)果見(jiàn)圖1 (加速試驗(yàn)前)。檢測(cè)結(jié)果顯示，本實(shí)例制備的頭孢呋辛酯片15分鐘的溶出度達(dá)到99. 5%，含量為99.8%，分散均勻度在I分鐘均已分散完畢。在溫度為40°C ±2°C，濕度為75% ±5%的條件下進(jìn)行加速試驗(yàn)，放置6個(gè)月，15分鐘的溶出度為98. 3%，含量為99. 4%，分散均勻度I分鐘30秒均已分散完畢。實(shí)施例2
頭孢呋辛酯150. 4克
乳糖小丸280克
交聯(lián)聚維酮15克
預(yù)膠化淀粉45克
硬脂酸鎂4. 5克制備工藝(I)將頭孢呋辛酯溶解于I升丙酮中，加入交聯(lián)聚維酮，攪拌，球磨機(jī)研磨，控制混懸液粒徑D80 < 25微米，將形成的混懸液在在流化床中噴霧到乳糖小丸上包衣得載藥小丸。(2)將步驟(I)所得載藥小丸與預(yù)膠化淀粉和硬脂酸鎂混合均勻，直接壓片，即得頭孢呋辛酯片。頭孢呋辛酯片的溶出度按照《中國(guó)藥典》2010年版頭孢呋辛酯片項(xiàng)下方法進(jìn)行檢測(cè)，計(jì)算累積溶出百分率，以時(shí)間t為橫坐標(biāo)，平均累積溶出百分率為縱坐標(biāo)作圖，結(jié)果見(jiàn)圖2 (加速試驗(yàn)前)。檢測(cè)結(jié)果顯示，本實(shí)例制備的頭孢呋辛酯片15分鐘的溶出度達(dá)到98. 6%，含量為99. 9%，分散均勻度在I分鐘均已分散完畢。在溫度為40°C ±2°C，濕度為75% ±5%的條件下進(jìn)行加速試驗(yàn)，放置6個(gè)月，15分鐘的溶出度為98.1 %，含量為99. 2 %，分散均勻度I分鐘30秒均已分散完畢。實(shí)施例3
頭孢呋辛酯150. 4克
乳糖小丸300克 交聯(lián)竣甲基纖維素鈉 11克 預(yù)膠化淀粉30克
硬脂酸鎂4. 0克制備工藝(I)將頭孢呋辛酯溶解于I升丙酮中，加入交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，攪拌，球磨機(jī)研磨，控制混懸液粒徑D80 < 25微米，將形成的混懸液在在流化床中噴霧到乳糖小丸上包衣得載藥小丸。(2)將步驟(I)所得載藥小丸和預(yù)膠化淀粉、硬脂酸鎂混合均勻，直接壓片，即得頭孢呋辛酯片。頭孢呋辛酯片的溶出度按照《中國(guó)藥典》2010年版頭孢呋辛酯片項(xiàng)下方法進(jìn)行檢測(cè)，計(jì)算累積溶出百分率，以時(shí)間t為橫坐標(biāo)，平均累積溶出百分率為縱坐標(biāo)作圖，結(jié)果見(jiàn)圖3 (加速試驗(yàn)前)。檢測(cè)結(jié)果顯示，本實(shí)例制備的頭孢呋辛酯片15分鐘的溶出度達(dá)到99. 4%，含量為99. 7%，分散均勻度在I分鐘均已分散完畢。在溫度為40°C ±2°C，濕度為75% ±5%的條件下進(jìn)行加速試驗(yàn)，放置6個(gè)月，15分鐘的溶出度為98. 6%，含量為99. 5 %，分散均勻度I分鐘30秒均已分散完畢。對(duì)比實(shí)施例以頭孢呋辛酯規(guī)格為125mg計(jì)，生產(chǎn)1000片分散片的原料和輔料組成為
頭孢呋辛酯125克
微晶纖維素210克
交聯(lián)羧甲基纖維素鈉 28克 硬脂酸4克
十二焼基硫酸鈉2克
微粉硅膠2克制備工藝稱取上述處方量的原料和輔料，過(guò)40目篩，然后于混合桶中混合30分鐘，混合后的粉料用高速旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)直接壓片。頭孢呋辛酯片的溶出度按照《中國(guó)藥典》2010年版頭孢呋辛酯片項(xiàng)下方法進(jìn)行檢測(cè)，計(jì)算累積溶出百分率，以時(shí)間t為橫坐標(biāo)，平均累積溶出百分率為縱坐標(biāo)作圖，結(jié)果見(jiàn)圖4(加速試驗(yàn)前)。檢測(cè)結(jié)果顯示，本實(shí)例制備的頭孢呋辛酯片15分鐘的溶出度達(dá)到62. 9%，含量為99. 6%，分散均勻度在2分鐘均不能分散完畢。在溫度為40V ±2°C，濕度為75% ±5%的條件下進(jìn)行加速試驗(yàn)，放置6個(gè)月，15分鐘的溶出度為54. 3%，含量為99 . 2%。
權(quán)利要求
1.一種頭孢呋辛酯片，其特征在于由含頭孢呋辛酯的載藥小丸與填充劑、潤(rùn)滑劑混合直接壓片而成；所述的載藥小丸按如下方法制備而得稱取頭孢呋辛酯和崩解劑溶解或分散于丙酮，將形成的溶液或混懸液在流化床中噴霧到乳糖小丸上包衣并干燥得載藥小丸。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的頭孢呋辛酯片，其特征在于頭孢呋辛酯、崩解劑及乳糖小丸的重量比為1:0. 07-0. 12 :1-5。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的頭孢呋辛酯片，其特征在于頭孢呋辛酯、崩解劑及乳糖小丸的重量比為1:0. 08-0. 10 :1. 5-2。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)所述的頭孢呋辛酯片，其特征在于所述的填充劑選自如下的一種或多種甘露醇、微晶纖維素、預(yù)膠化淀粉。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)所述的頭孢呋辛酯片，其特征在于所述的崩解劑選自如下的一種或幾種交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)所述的頭孢呋辛酯片，其特征在于所述的潤(rùn)滑劑選自如下的一種或幾種硬脂酸鎂、微粉硅膠、滑石粉。
7.一種根據(jù)權(quán)利要求1所述頭孢呋辛酯片的制備方法，其特征在于包含如下步驟將頭孢呋辛酯和崩解劑溶解或分散于丙酮，將形成的溶液或混懸液在流化床中噴霧到乳糖小丸上包衣并干燥得載藥小丸；將所得載藥小丸與填充劑、潤(rùn)滑劑混合均勻，直接壓片而成。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種頭孢呋辛酯片，由含頭孢呋辛酯的載藥小丸與填充劑、潤(rùn)滑劑混合直接壓片而成；所述的載藥小丸按如下方法制備而得稱取頭孢呋辛酯和崩解劑溶解或分散于丙酮，將形成的溶液或混懸液在流化床中噴霧到乳糖小丸上包衣并干燥得載藥小丸。本發(fā)明將頭孢呋辛酯原料包衣在乳糖小丸外層，將藥物均勻分布在小丸表面，大大提高了藥物的比表面積，可以將原料迅速釋放，從而提高了藥物溶出度和生物利用度。
文檔編號(hào)A61K47/26GK103006604SQ20131001627
公開(kāi)日2013年4月3日 申請(qǐng)日期2013年1月16日 優(yōu)先權(quán)日2013年1月16日
發(fā)明者不公告發(fā)明人 申請(qǐng)人:南京正寬醫(yī)藥科技有限公司