專利名稱：一種栓塞材料組合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及材料技術(shù)領(lǐng)域，更具體地說，涉及一種栓塞材料組合物及其制備方法。
背景技術(shù)：
由于機械損傷、血管硬化、高血壓、血管平滑肌細(xì)胞的增生、細(xì)菌或病毒感染、靜脈 瓣疾病的誘導(dǎo)或血流沖擊等內(nèi)外因素的作用，在動靜脈血管中會形成血管瘤。血管瘤分為 動脈瘤和靜脈瘤，其中，產(chǎn)生在顱內(nèi)的具有圓凸壁的動脈瘤，被稱作大腦動脈瘤。大腦動脈 瘤在破裂時極易誘發(fā)蛛網(wǎng)膜下出血，從而導(dǎo)致病患中風(fēng)；甚至，80%或者更多的病人在復(fù)發(fā) 大腦動脈瘤破裂后會死亡。因此，盡可能的在大腦動脈瘤出現(xiàn)的較早階段進(jìn)行栓塞或者封 堵成為最佳的治愈手段。在栓塞大腦動脈瘤的方法中，一般采用外科手術(shù)對已經(jīng)形成的動脈瘤進(jìn)行封堵， 包括針對動脈瘤母動脈的剪斷、結(jié)扎和采用動脈瘤夾將動脈瘤頸夾住，從而阻斷血液對動 脈瘤的沖擊。但是，這種方法耗時較長且有可能造成動脈瘤的破損。近年來，隨著血管影像 學(xué)的發(fā)展，采用介入手術(shù)方法，通過植入白金彈簧圈至大腦動脈瘤腔內(nèi)以封堵、栓塞動脈瘤 已經(jīng)漸漸代替了傳統(tǒng)的外科手術(shù)。然而，采用白金彈簧圈的方法的栓塞率較低、容易形成大 范圍的血栓而引起大腦梗塞等。為了解決上述問題，現(xiàn)有技術(shù)中，采用非水溶性聚合物作為栓塞主體材料對大腦 動脈瘤進(jìn)行栓塞。具體方法為將非水溶性高分子溶解于水溶性有機溶劑中，注射溶解有非 水溶性高分子的水溶性有機溶劑至動脈瘤腔，隨著水溶性有機溶劑在血液中的擴散，非水 溶性高分子沉淀并固化從而栓塞動脈瘤。然而，這類栓塞材料在將動脈瘤完全栓塞時造成 了巨大的占位效應(yīng)；并且，在治療之后的生活和工作中，由于栓塞材料的質(zhì)量較大，聚合物 栓塞的動脈瘤隨著運動產(chǎn)生的慣性會造成病患極大的不適。

發(fā)明內(nèi)容
有鑒于此，本發(fā)明要解決的技術(shù)問題在于提供一種緩解占位效應(yīng)的栓塞材料組合 物及其制備方法，本發(fā)明提供一種栓塞材料組合物，包括糖類物質(zhì)、蛋白質(zhì)類物質(zhì)、水溶性有機溶劑 和造影劑；所述糖類物質(zhì)為多糖和/或多糖衍生物；所述蛋白質(zhì)類物質(zhì)為蛋白質(zhì)和/或蛋白質(zhì)衍生物。優(yōu)選的，所述多糖的重復(fù)單元為葡萄糖、半乳糖、甘露糖、鼠李糖或木酮糖。優(yōu)選的，所述多糖為纖維素、甲殼素和淀粉中的一種或幾種。優(yōu)選的，所述多糖衍生物為多糖的羥基中的氫原子被烷基、氨基或?；〈幕?合物。優(yōu)選的，所述蛋白質(zhì)為膠原蛋白、明膠、纖維蛋白和彈性蛋白中的一種或幾種。優(yōu)選的，所述蛋白質(zhì)類物質(zhì)為直徑為IOOnm IOOOOOnm的微粒或微球。
優(yōu)選的，所述水溶性有機溶劑為N-甲基氧化嗎啉、二甲亞砜、N, N- 二甲基乙酰胺 和異丙醇中的一種或幾種。優(yōu)選的，所述栓塞材料組合物的粘度為120 200P。優(yōu)選的，所述造影劑為碘化物、鉍化合物、鉭粉和金粉中的一種或幾種。本發(fā)明還提供一種栓塞材料組合物的制備方法，包括將多糖和/或多糖衍生物加入水溶性有機溶劑中，得到第一溶液； 將蛋白質(zhì)和/或蛋白質(zhì)衍生物分散在所述第一溶液中，得到分散液；向所述分散液中加入造影劑，得到水凝膠組合物。從上述的技術(shù)方案可以看出，本發(fā)明提供一種栓塞材料組合物及其制備方法，所 述栓塞材料組合物包括糖類物質(zhì)、蛋白質(zhì)類物質(zhì)、水溶性有機溶劑和造影劑。所述糖類物質(zhì) 和蛋白質(zhì)類物質(zhì)形成的水凝膠在水溶性有機溶劑中溶解但不溶脹，因此，在栓塞材料組合 物被注射至動脈瘤腔后，隨著水溶性有機溶劑在血液中的擴散，糖類物質(zhì)和蛋白質(zhì)類物質(zhì) 形成的水凝膠沉淀并固化，形成栓塞體。同時，糖類物質(zhì)和蛋白質(zhì)類物質(zhì)通過各自表面的親 水基團(tuán)，在水中發(fā)生物理交聯(lián)作用并迅速膨脹，最終形成多孔結(jié)構(gòu)的永久栓塞體，與現(xiàn)有技 術(shù)中栓塞材料組合物相比，質(zhì)量較小，從而緩解了占位效應(yīng)的問題。
具體實施例方式下面對本發(fā)明實施例中的技術(shù)方案進(jìn)行清楚、完整地描述，顯然，所描述的實施例 僅僅是本發(fā)明一部分實施例，而不是全部的實施例?；诒景l(fā)明中的實施例，本領(lǐng)域普通 技術(shù)人員在沒有作出創(chuàng)造性勞動前提下所獲得的所有其他實施例，都屬于本發(fā)明保護(hù)的范圍。本發(fā)明公開了一種栓塞材料組合物，包括糖類物質(zhì)、蛋白質(zhì)類物質(zhì)、水溶性有機溶 劑和造影劑；所述糖類物質(zhì)為多糖和/或多糖衍生物；所述蛋白質(zhì)類物質(zhì)為蛋白質(zhì)和/或蛋白質(zhì)衍生物。本發(fā)明對糖類物質(zhì)、蛋白質(zhì)類物質(zhì)、水溶性有機溶劑和造影劑的摩爾比并無特別 限制，可以為IOOg水溶性有機溶劑中添加3 7g糖類物質(zhì)、7 20g蛋白類物質(zhì)和5 40g 造影劑。所述多糖指具有糖類重復(fù)單元的高分子，所述糖類重復(fù)單元優(yōu)選包括葡萄糖、半 乳糖、甘露糖、鼠李糖或木酮糖。所述多糖優(yōu)選包括纖維素、甲殼素和淀粉中的一種或幾種。 所述多糖衍生物優(yōu)選為多糖的羥基中的氫原子被烷基、氨基或?；然鶊F(tuán)取代的化合物。所述糖類物質(zhì)具有合適的分子量和分子量分布，既能夠在水溶性有機溶劑中均勻 分散、具有合適的溶解度和流動性以滿足對它們的可操作性要求，又能夠迅速地在血管中 沉淀和固化。所述蛋白質(zhì)類物質(zhì)包括人工合成蛋白和天然蛋白，優(yōu)選包括膠原蛋白、明膠、纖維 蛋白和彈性蛋白中的一種或幾種，所述蛋白質(zhì)具有一定的吸水性并能形成較為穩(wěn)定的凝 膠體系。所述蛋白質(zhì)類物質(zhì)不溶解于所述水溶性有機溶劑。所述蛋白質(zhì)類物質(zhì)為直徑為 IOOnm IOOOOOnm的微?；蛭⑶颍鼉?yōu)選為直徑為IOOOnm IOOOOOnm的微?；蛭⑶?。所述水溶性有機溶劑為使用本發(fā)明的情況下(即人體血液環(huán)境)溶解多糖或其衍生物的有機溶劑，不能溶解所述蛋白質(zhì)類物質(zhì)。所述水溶性有機溶劑分散進(jìn)人體血液中不 會造成人體的劇烈反應(yīng)或不良的副作用。水溶性有機溶劑優(yōu)選包括N-甲基氧化嗎啉、二甲 亞砜、N，N-二甲基乙酰胺和異丙醇中的一種或幾種。

按照本發(fā)明，所述糖類物質(zhì)和蛋白質(zhì)類物質(zhì)形成的水凝膠可溶解于水溶性有機溶 劑并且不溶脹，將其與造影劑混合制成栓塞材料組合物。栓塞材料組合物被注射至動脈瘤 腔后，隨著水溶性有機溶劑在血液中的擴散，糖類物質(zhì)和蛋白質(zhì)類物質(zhì)形成的水凝膠沉淀 并固化，形成栓塞體。糖類物質(zhì)和蛋白質(zhì)類物質(zhì)通過各自表面的親水基團(tuán)，在水中發(fā)生物理 交聯(lián)作用并迅速膨脹，最終形成多孔結(jié)構(gòu)的永久栓塞體，與現(xiàn)有技術(shù)中栓塞材料組合物相 比，質(zhì)量較小，從而緩解了占位效應(yīng)的問題。本發(fā)明提供的栓塞材料組合物混合了血管造影術(shù)的造影劑，以適于外科手術(shù)期間 和之后熒光X射線照相術(shù)、肉眼可見的觀察動靜脈瘤栓塞情況。所述造影劑包括碘化物、 鉍類化合物、鉭粉和金粉中的一種或幾種，所述碘化物優(yōu)選包括6-三碘甲酸、6-三碘苯甲 酸鈉、碘鈦酸、甲泛影酸、碘達(dá)酸、碘克酸、碘帕酸、碘海醇和碘曲侖中的一種或幾種，所述鉍 類化合物可以為三氧化二鉍。本發(fā)明對所述造影劑添加的量沒有特殊要求，優(yōu)選為本領(lǐng)域 技術(shù)人員熟知的添加量。本發(fā)明還提供一種栓塞材料組合物的制備方法，包括將多糖和/或多糖衍生物加入水溶性有機溶劑中，得到第一溶液；將蛋白質(zhì)和/或其衍生物分散在所述第一溶液中，得到分散液；向所述分散液中加入造影劑，得到水凝膠組合物。按照本發(fā)明，所述得到水凝膠組合物后優(yōu)選裝入容器中密封、滅菌后存放。所述將多糖或多糖衍生物加入水溶性有機溶劑中優(yōu)選采用在外界條件下，使多糖 或多糖衍生物充分溶解，所述外界條件優(yōu)選包括加熱、超聲或攪拌。所述水溶性有機溶劑為N-甲基氧化嗎啉、二甲亞砜、N，N- 二甲基乙酰胺和異丙醇 中的一種或幾種。用于本發(fā)明的栓塞材料組合物在室溫下具有適當(dāng)?shù)恼扯群土鲃有?，在使用中，?述栓塞材料組合物由內(nèi)導(dǎo)管的微管注入動靜脈瘤腔。為了進(jìn)一步說明本發(fā)明的技術(shù)方案，下面結(jié)合實施例對本發(fā)明優(yōu)選實施方案進(jìn)行 描述，但是應(yīng)當(dāng)理解，這些描述只是為進(jìn)一步說明本發(fā)明的特征和優(yōu)點，而不是對本發(fā)明權(quán) 利要求的限制。實施例1將IOg數(shù)均分子量為300000的纖維素加入190g N-甲基氧化嗎啉(NMMO)中，升 溫至100°C，在該溫度下攪拌4小時，得到第一溶液，所述第一溶液在人體標(biāo)準(zhǔn)溫度(37°C ) 下粘度為120 200P ；將30g平均粒徑為2000 5000nm的膠原蛋白顆粒在高速機械攪拌機的作用下均 勻地分散在第一溶液中，得到分散液；在氬氣保護(hù)下，向所述分散液中加入少量鉭粉，裝入容器中密封、滅菌后存放。實施例2將150g N-甲基氧化嗎啉(NMMO)與40g 二甲亞砜(DMSO)在常溫下混合得到混合 溶劑；
將IOg數(shù)均分子量為300000的纖維素加入上述混合溶劑中，升溫至100°C，在該溫 度下攪拌4. 5小時，得到第一溶液，所述第一溶液在人體標(biāo)準(zhǔn)溫度(37°C )下粘度為120 200P ；將30g平均粒徑為3000 5000nm的明膠顆粒在高速機械攪拌機的作用下均勻地 分散在第一溶液中，形成穩(wěn)定的分散液；

在氬氣保護(hù)下，向所述分散液中加入少量碘帕酸，裝入容器中密封、滅菌后存放。實施例3將IOg數(shù)均分子量為300000的纖維素加入190g N-甲基氧化嗎啉(NMMO)中，升 溫至90°C，在該溫度下攪拌5. 5小時，得到第一溶液，所述第一溶液在人體標(biāo)準(zhǔn)溫度(37°C) 下粘度為120 200P ；將30g平均粒徑為200 500nm的纖維蛋白顆粒在高速機械攪拌機的作用下均勻 地分散在第一溶液中，形成穩(wěn)定的分散液；在氬氣保護(hù)下，向所述分散液中加入少量三氧化二鉍，裝入容器中密封、滅菌后存 放。將實施例1 3制備的栓塞材料注入生理鹽水中，立即析出白色海綿狀沉淀，沉淀 由內(nèi)向外逐漸變牢固、密集，形成多孔結(jié)構(gòu)的沉淀物。將所述海綿狀聚合物取出，手感較為 柔軟。因此，實驗結(jié)果表明，通過本發(fā)明提供的制備方法得到的栓塞材料能夠迅速固化，固 化后形成柔軟的海綿狀多孔結(jié)構(gòu)。從上述實施例可以看出，本發(fā)明提供一種栓塞材料組合物及其制備方法，所述栓 塞材料組合物包括糖類物質(zhì)、蛋白質(zhì)類物質(zhì)、水溶性有機溶劑和造影劑。所述糖類物質(zhì)和蛋 白質(zhì)類物質(zhì)形成的水凝膠在水溶性有機溶劑中溶解但不溶脹，因此，在栓塞材料組合物被 注射至動脈瘤腔后，隨著水溶性有機溶劑在血液中的擴散，糖類物質(zhì)和蛋白質(zhì)類物質(zhì)形成 的水凝膠沉淀并固化，形成栓塞體。同時，糖類物質(zhì)和蛋白質(zhì)類物質(zhì)通過各自表面的親水基 團(tuán)，在水中發(fā)生物理交聯(lián)作用并迅速膨脹，最終形成多孔結(jié)構(gòu)的永久栓塞體，與現(xiàn)有技術(shù)中 栓塞材料組合物相比，質(zhì)量較小，從而緩解了占位效應(yīng)的問題。對所公開的實施例的上述說明，使本領(lǐng)域?qū)I(yè)技術(shù)人員能夠?qū)崿F(xiàn)或使用本發(fā)明。 對這些實施例的多種修改對本領(lǐng)域的專業(yè)技術(shù)人員來說將是顯而易見的，本文中所定義的 一般原理可以在不脫離本發(fā)明的精神或范圍的情況下，在其它實施例中實現(xiàn)。因此，本發(fā)明 將不會被限制于本文所示的這些實施例，而是要符合與本文所公開的原理和新穎特點相一 致的最寬的范圍。
權(quán)利要求
1.一種栓塞材料組合物，其特征在于，包括糖類物質(zhì)、蛋白質(zhì)類物質(zhì)、水溶性有機溶劑 和造影劑；所述糖類物質(zhì)為多糖和/或多糖衍生物；所述蛋白質(zhì)類物質(zhì)為蛋白質(zhì)和/或蛋白質(zhì)衍生物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述栓塞材料組合物，其特征在于，所述多糖的重復(fù)單元為葡萄糖、 半乳糖、甘露糖、鼠李糖或木酮糖。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述栓塞材料組合物，其特征在于，所述多糖為纖維素、甲殼素和淀 粉中的一種或幾種。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述栓塞材料組合物，其特征在于，所述多糖衍生物為多糖的羥基 中的氫原子被烷基、氨基或?；〈幕衔铩?br> 5.根據(jù)權(quán)利要求1所述栓塞材料組合物，其特征在于，所述蛋白質(zhì)為膠原蛋白、明膠、 纖維蛋白和彈性蛋白中的一種或幾種。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述栓塞材料組合物，其特征在于，所述蛋白質(zhì)類物質(zhì)為直徑為 IOOnm IOOOOOnm的微?；蛭⑶?。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述栓塞材料組合物，其特征在于，所述水溶性有機溶劑為N-甲基 氧化嗎啉、二甲亞砜、N，N-二甲基乙酰胺和異丙醇中的一種或幾種。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述栓塞材料組合物，其特征在于，所述栓塞材料組合物的粘度為 120 200P。
9.根據(jù)權(quán)利要求1 8任意一項所述栓塞材料組合物，其特征在于，所述造影劑為碘化 物、鉍化合物、鉭粉和金粉中的一種或幾種。
10.一種栓塞材料組合物的制備方法，其特征在于，包括將多糖和/或多糖衍生物加入水溶性有機溶劑中，得到第一溶液；將蛋白質(zhì)和/或蛋白質(zhì)衍生物分散在所述第一溶液中，得到分散液；向所述分散液中加入造影劑，得到水凝膠組合物。
全文摘要
本發(fā)明實施例公開了一種栓塞材料組合物及其制備方法，所述栓塞材料組合物包括糖類物質(zhì)、蛋白質(zhì)類物質(zhì)、水溶性有機溶劑和造影劑。所述糖類物質(zhì)和蛋白質(zhì)類物質(zhì)形成的水凝膠在水溶性有機溶劑中溶解但不溶脹，因此，在栓塞材料組合物被注射至動脈瘤腔后，隨著水溶性有機溶劑在血液中的擴散，糖類物質(zhì)和蛋白質(zhì)類物質(zhì)形成的水凝膠沉淀并固化，形成栓塞體。同時，糖類物質(zhì)和蛋白質(zhì)類物質(zhì)通過各自表面的親水基團(tuán)，在水中發(fā)生物理交聯(lián)作用并迅速膨脹，最終形成多孔結(jié)構(gòu)的永久栓塞體，與現(xiàn)有技術(shù)中栓塞材料組合物相比，質(zhì)量較小，從而緩解了占位效應(yīng)的問題。
文檔編號A61L31/16GK102100933SQ20101024924
公開日2011年6月22日 申請日期2010年8月10日 優(yōu)先權(quán)日2010年8月10日
發(fā)明者康亞紅, 李 雨, 羅七一, 謝志永, 金巧蓉 申請人:微創(chuàng)醫(yī)療器械(上海)有限公司