專利名稱：栓塞材料的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種對(duì)動(dòng)靜脈瘤有效的栓塞材料，更具體地涉及到包含多糖的酯衍生物的栓塞材料和其用途。
背景技術(shù)：
動(dòng)脈和靜脈可局部、異常地?fù)鋭?dòng)并且由于損傷、血管硬化、高血壓、細(xì)菌感染、靜脈瓣疾病、畸形等形成動(dòng)靜脈瘤。這些動(dòng)靜脈瘤之中，具有顱內(nèi)動(dòng)脈有圓凸的壁的那些，例如頸內(nèi)動(dòng)脈、大腦前/前交通動(dòng)脈、大腦中動(dòng)脈和椎底動(dòng)脈，被稱為大腦動(dòng)脈瘤，破裂時(shí)誘發(fā)蛛網(wǎng)膜下出血。據(jù)稱約10％的中風(fēng)是蛛網(wǎng)膜下出血，并且據(jù)報(bào)道在日本患有該疾病的病人每年多達(dá)30000。據(jù)說(shuō)這些病人中的80％或者更多在復(fù)發(fā)大腦動(dòng)脈瘤破裂之后通常會(huì)死亡。因此，在較早階段發(fā)現(xiàn)大腦動(dòng)脈瘤并且栓塞病變部位應(yīng)該是預(yù)防蛛網(wǎng)膜下出血的最佳途徑。
作為栓塞大腦動(dòng)脈瘤的常規(guī)方法，一般采用直接外科手術(shù)，例如動(dòng)脈瘤母動(dòng)脈的剪斷和結(jié)扎，但是近來(lái)它們已經(jīng)常常由血管內(nèi)外科手術(shù)代替，該手術(shù)通過(guò)植入白金線圈至大腦動(dòng)脈瘤腔內(nèi)來(lái)栓塞大腦動(dòng)脈瘤。然而，采用白金線圈的這種方法具有材料安裝的缺點(diǎn)，例如復(fù)雜形狀的氣泡有可能使動(dòng)脈瘤的完全栓塞失敗，當(dāng)在動(dòng)脈瘤內(nèi)受壓時(shí)安裝的線圈能引起血液的再循環(huán)，而且在動(dòng)脈瘤內(nèi)形成的血栓可能移至正常的腦部位，引起致命的大腦梗塞。
作為一種克服以上常規(guī)方法缺點(diǎn)的方法，本發(fā)明人在日本專利公開No.107549/94等中提出了一種適用栓塞動(dòng)脈瘤的液體栓塞材料，它以這樣的方式用于栓塞，注射非水溶性高分子諸如溶于水溶性有機(jī)溶劑的醋酸纖維素至動(dòng)脈瘤腔，分散這種水溶性有機(jī)溶劑遍及該腔，并且在那里沉淀和固化高分子材料以栓塞動(dòng)脈瘤。由于以上的栓塞材料也對(duì)具有復(fù)雜形狀的腔的動(dòng)脈瘤產(chǎn)生顯著作用，它已經(jīng)被評(píng)價(jià)為理論上有益的一種。然而，例如日本專利公開107549/94中使用的高分子，在以滿意的收率制備較高質(zhì)量、穩(wěn)定的栓塞劑中仍然存在待解決的問(wèn)題，因?yàn)楦叻肿釉谌缍讈嗧?本文可縮寫為“DMSO”)的水溶性有機(jī)溶劑中具有易變的溶解度和粘度。
發(fā)明公開考慮到前述的背景，本發(fā)明的目的是提供一種用于制備適于動(dòng)靜脈瘤的栓塞劑的栓塞材料，它具有易操作性和穩(wěn)定質(zhì)量，并且它可以有較高的產(chǎn)率；以及其用途。
在各種具有不同的起源、性質(zhì)和化學(xué)結(jié)構(gòu)的高分子中，本發(fā)明人把注意力集中在作為生理學(xué)上易接受的材料的多糖的衍生物上，并且積極地研究和篩選重均分子量以及取代基的平均取代度。結(jié)果，它們發(fā)現(xiàn)這種希望的多糖酯衍生物具有10000-500000道爾頓的重均分子量和超過(guò)2的?；骄〈?。這種酯衍生物不充分地溶于血液，但是在水溶性有機(jī)溶劑中具有相對(duì)較高的溶解度，并且在血液中具有易控制的沉淀和固化速率?；谶@些，本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)以上的易操作和質(zhì)量穩(wěn)定的酯衍生物促進(jìn)適于動(dòng)靜脈瘤的栓塞劑的制備。
本發(fā)明人通過(guò)提供一種栓塞材料解決了以上目的中的一項(xiàng)，這種栓塞材料包含具有10000-500000道爾頓重均分子量和?；骄〈瘸^(guò)2的多糖酯衍生物。
進(jìn)一步地，本發(fā)明人通過(guò)提供一種適于動(dòng)靜脈瘤的栓塞劑解決了以上目的中的另一項(xiàng)，這種栓塞劑包括栓塞材料和適當(dāng)?shù)纳韺W(xué)上可接受的水溶性有機(jī)溶劑。
此外，本發(fā)明人通過(guò)提供一種制備適于動(dòng)靜脈瘤的栓塞劑的方法，進(jìn)一步解決了以上目的中的一項(xiàng)，它包括在生理學(xué)上可接受的水溶性有機(jī)溶劑中溶解以上栓塞材料的步驟。
發(fā)明最佳方式如上介紹，本發(fā)明涉及到包含具有10000-500000道爾頓重均分子量和?；骄〈瘸^(guò)2的多糖酯衍生物的栓塞材料。在本發(fā)明中提到的術(shù)語(yǔ)“多糖”一般意指具有糖類重復(fù)單元的高分子，這些糖類是例如葡萄糖、半乳糖、甘露糖、鼠李糖和木酮糖。在這些多糖中，例如淀粉、直鏈淀粉、支鏈淀粉、纖維素、支鏈淀粉(pullulans)、elsinans和葡聚糖，它們具有葡萄糖重復(fù)單元并且基本上不會(huì)誘導(dǎo)血液細(xì)胞、組織和血液成分發(fā)生不希望的副作用，可以優(yōu)選采用，因?yàn)樵谑褂弥?，本發(fā)明的栓塞材料本身涉及到血管內(nèi)注射入活體，以便與血液細(xì)胞和組織接觸。
因此，本發(fā)明提到的術(shù)語(yǔ)“多糖酯衍生物”包括其中多糖羥基的氫原子以?；〈哪切?。這種酰基的例子包括烷基羰基，例如甲?；?、乙?；?、丙?；?、丁基、異丁基、戊酰、異戊酰、新戊酰、己酰、辛酰、丙烯?；?、間-丙烯酰、丙酮酰、草酰、甲草酰(methooxalyl)和乙草酰基；環(huán)烷基羰基，如環(huán)丙基羰基、環(huán)丁基羰基、環(huán)戊基羰基和環(huán)己基羰基；和芳基羰基，例如苯甲?；⑧?甲苯?；㈤g-甲苯?；?duì)-甲苯?；腿夤瘐；?，根據(jù)用途和使用的多糖類型可以適當(dāng)?shù)剡x擇它們。根據(jù)多糖的類型和待栓塞的動(dòng)靜脈瘤發(fā)生部位的類型的變化，優(yōu)選盡可能地選擇生理上可接受的多糖，因?yàn)?，如上介紹，本發(fā)明的栓塞材料本身涉及到直接血管內(nèi)注射入活體，以便與血液細(xì)胞和組織接觸。鑒于此，最優(yōu)選的?；峭轸驶鶊F(tuán)，例如乙酰和丙酰；并且在這些中，當(dāng)諸如纖維素的單糖用作多糖時(shí)，優(yōu)選使用乙?；?。
本發(fā)明中，如上介紹，提供一種適于動(dòng)靜脈瘤的易操作和質(zhì)量穩(wěn)定的栓塞劑，在以上酯衍生物中，優(yōu)選選擇這樣的具有10000-500000道爾頓重均分子量，優(yōu)選地，30000-300000道爾頓，并且更優(yōu)選具有以上重均分子量和比例((重均分子量)/(數(shù)均分子量))低于2(優(yōu)選在1.1-1.5的比例范圍內(nèi))的那些，以及酰基平均取代度超過(guò)2的那些，優(yōu)選2.5或者更高。如此規(guī)定重均分子量的原因在于，具有低于以上重均分子量下限的多糖酯衍生物在水溶性有機(jī)溶劑中具有改善的溶解度和易流動(dòng)性，但是它們不會(huì)在動(dòng)靜脈瘤腔內(nèi)迅速地和堅(jiān)硬地沉淀和固化，不能完全栓塞動(dòng)脈瘤，而具有比以上上限更高的重均分子量的那些在動(dòng)靜脈瘤腔內(nèi)迅速地沉淀和固化，但是它們減少了在水溶性有機(jī)溶劑中的溶解度和易流動(dòng)性以及失去了它們的操作性。在這些酯衍生物中，由于具有低于2的比例((重均分子量)/(數(shù)均分子量))的那些由具有相同聚合度和取代度的分子組成，當(dāng)制備成水溶性有機(jī)溶劑溶液時(shí)它們具有易操作性的優(yōu)點(diǎn)，并且易于控制它們?cè)谘褐械某恋砗凸袒?br> 規(guī)定?；骄〈瘸^(guò)2的原因如下當(dāng)取代度低于2時(shí)，所得的多糖酯衍生物在水溶性有機(jī)溶劑中具有較低的溶解度、不佳的操作性和較差的加工性；根據(jù)使用的多糖，這種酯衍生物易溶于血液，并且在栓塞動(dòng)靜脈瘤中可能引起不希望的結(jié)果。在具有葡萄糖重復(fù)單元的簡(jiǎn)單多糖酯衍生物的情形下，由于平均取代度的升高，它們?cè)黾恿怂鼈冊(cè)谒苄杂袡C(jī)溶劑中的溶解度，但是減少了它們?nèi)芤盒问降恼扯?。尤其，具?.5或更高的酰基平均取代度的酯衍生物，盡管它們具有相對(duì)較高的重均分子量，通過(guò)溶于例如DMSO的水溶性有機(jī)溶劑，可制備成溶液，具有充分的粘度和柔性，在栓塞外科手術(shù)中通過(guò)采用內(nèi)導(dǎo)管促進(jìn)它們注射入動(dòng)靜脈瘤腔。通常地，具有較高重均分子量的酯衍生物在血液中具有較高的沉淀和固化速率，并形成更堅(jiān)硬的固體物質(zhì)。通過(guò)調(diào)節(jié)?；钠骄〈戎?.5或更高的水平，即使酯衍生物具有較高重均分子量(由于其在水溶性有機(jī)溶劑中的低水溶性而它不能輕易地注射入動(dòng)靜脈瘤腔)，也能夠容易地注射入該腔。平均分子量，數(shù)均分子量，和平均取代度可通過(guò)或按照常規(guī)方法測(cè)定。例如，重均分子量和數(shù)均分子量可通過(guò)Kenji Kamide等于《聚合物雜志》(Polymer Journal)，Vol.11，No.4，pp.285-298(1979)公開的方法測(cè)定，平均取代度可通過(guò)RoyL.Wissler編輯、學(xué)院出版社(Academic Press)出版的《碳水化合物化學(xué)》(Carbohydrate Chemistry)，Vol.3，pp.201-203(1963)公開的方法測(cè)定。
上述的多糖酯衍生物可通過(guò)各種方法制備。在采用纖維素作為多糖和引入烷基羰基進(jìn)入多糖的情形下，例如，采用酸酐，酰基鹵，乙烯酮等作為?；瘎┑姆椒?，例如，Roy L.Wissler編輯、學(xué)院出版社出版的《碳水化合物化學(xué)》，Vol.3，pp.193-198(1963)，以及Shu Kanbara編輯、Kyoritsu Shuppan Publisher出版的“Kobunshi-Jikken-Gaku(《高分子量的實(shí)驗(yàn)性研究)》Experimental Study on Macromolecules)”公開的方法。用于本發(fā)明的希望的酯衍生物可根據(jù)以上方法制備，即使采用除了纖維素之外的多糖，或?qū)h(huán)烷基羰基或者?；驶攵嗵且惨粯?。在可得到具有預(yù)期的重均分子量和平均取代度的商業(yè)化多糖酯衍生物的情形下，可以完整地使用它們。獨(dú)立地采用這樣的市售產(chǎn)品或者通過(guò)以上方法制備的那些，當(dāng)它們不具有在預(yù)期范圍內(nèi)的重均分子量時(shí)，它們，例如接受如差示色譜法和沉淀的常規(guī)方法，以收集具有預(yù)期重均分子量的部分；或者當(dāng)以上兩種產(chǎn)品具有低于以上預(yù)期范圍的平均取代度時(shí)，通過(guò)應(yīng)用如前述公開中介紹的再酯化反應(yīng)法，它們可被制成具有預(yù)期平均取代度的多糖酯衍生物。為了制備比例((重均分子量)/(數(shù)均分子量))低于2的多糖酯衍生物，例如，如Kenji Kamide于“《聚合物雜志》(Polymer Journal)”，Vol.11，No.4，pp.285-298(1979)中公開的分液作用法，可以應(yīng)用于比例((重均分子量)/(數(shù)均分子量))超過(guò)2的那些。使用之前，所得的酯衍生物按照通常用于純化醫(yī)用高分子的常規(guī)方法純化，例如萃取、透析、溶解、濃縮、過(guò)濾、沉積、傾析、分餾和洗滌/清洗，如果需要它們可組合使用。
這些多糖酯衍生物作為適于制備用于動(dòng)靜脈瘤的栓塞劑的栓塞材料，是有利的。適于本發(fā)明的動(dòng)靜脈瘤的栓塞劑包括上述多糖酯衍生物和適當(dāng)?shù)纳韺W(xué)可接受的水溶性有機(jī)溶劑，以及在不影響本發(fā)明目的的范圍內(nèi)任選地將血管造影術(shù)的造影劑摻入這種栓塞劑。本發(fā)明提到的術(shù)語(yǔ)“水溶性有機(jī)溶劑”一般意指在使用本發(fā)明的栓塞劑的溫度下(大約在37℃的溫度，如通常活體的體溫)溶解多糖酯衍生物的有機(jī)溶劑，該溶劑分散入血液基本上不會(huì)影響身體。這樣的有機(jī)溶劑的例子是乙醇、丙醇、異丙醇、丙酮、N，N-二甲基乙酰胺、二乙醚、乙基甲基酮、異丁基甲基酮、DMSO和它們的混合物。在這些溶劑中，實(shí)踐本發(fā)明中最優(yōu)選的是采用DMSO，因?yàn)樗己萌芙獗景l(fā)明使用的多糖酯衍生物，并且對(duì)活體具有較高的安全性。
用于本發(fā)明的血管造影術(shù)的造影劑是適于外科手術(shù)期間和之后螢光X線照相術(shù)、肉眼可見地觀察動(dòng)靜脈瘤栓子情況的那些，并且可以無(wú)任何特別限制地采用血管造影術(shù)中常規(guī)使用的任何一種。這樣的藥劑的例子是碘化物，它包括6-三碘苯甲酸(amidotrizoic acid)、6-三碘苯甲酸鈉(sodium amidotrizoate)、碘肽酸(iotalamic acid)、甲泛影酸、碘達(dá)酸、碘克酸、碘帕醇、碘海醇和碘曲侖；鉍化合物，例如三氧化二鉍；和金屬粉末，例如鉭粉，它們可任選地以適當(dāng)組合使用。
用于本發(fā)明動(dòng)靜脈瘤的栓塞劑通常經(jīng)以下步驟制備加入適量多糖酯衍生物至上述水溶性有機(jī)溶劑中，并且在加熱和攪拌條件下，在溶劑中以至少按重量計(jì)1％的最終濃度(優(yōu)選3至10重量％)任選地溶解這種衍生物。如果需要，過(guò)濾之后，所得的酯衍生物溶液分配入適當(dāng)?shù)娜萜?，例如安瓿和小瓶，接著滅菌，然后封閉容器。用于本發(fā)明動(dòng)靜脈瘤的栓塞劑在室溫下應(yīng)該具有適當(dāng)?shù)恼扯群妥杂闪鲃?dòng)性，因?yàn)樵谑褂弥?，它?jīng)如內(nèi)導(dǎo)管的微管注入動(dòng)靜脈瘤腔。當(dāng)以以上范圍的濃度溶于以上的水溶性有機(jī)溶劑時(shí)，具有規(guī)定重均分子量和平均取代度的這種酯衍生物可以制備成在20℃具有低于1000厘泊(cps)粘度的溶液，優(yōu)選地是約50至約500cps。由于這些溶液具有適當(dāng)?shù)恼扯?、自由流?dòng)性和易操作性，它們優(yōu)選用于采用內(nèi)導(dǎo)管的栓塞外科手術(shù)。
現(xiàn)在說(shuō)明這種栓塞劑適于本發(fā)明動(dòng)靜脈瘤的用途，這種栓塞劑可以如常規(guī)的液體栓塞劑同樣應(yīng)用于動(dòng)靜脈瘤。涉及本發(fā)明的栓塞劑用途，例如，必須說(shuō)明采用內(nèi)導(dǎo)管的栓塞外科手術(shù)。所有外科手術(shù)技術(shù)，采用裝備有路線圖功能的內(nèi)置熒光鏡應(yīng)用于病人，這些病人原則上被局部麻醉和保持清醒。首先，在病人的任一大腿內(nèi)放置6-fr鞘；下一步，經(jīng)鞘植入6-fr內(nèi)導(dǎo)管至病人動(dòng)脈；接著，經(jīng)內(nèi)導(dǎo)管注射血管造影術(shù)造影劑至動(dòng)脈；最后，熒光鏡檢查病人的顱內(nèi)動(dòng)脈?；跓晒忡R檢查數(shù)據(jù)，測(cè)定出以下內(nèi)容動(dòng)脈瘤影響的部位、大小和形狀，以及動(dòng)脈瘤的路線，動(dòng)脈瘤梗節(jié)和其母動(dòng)脈瘤之間的位置關(guān)系，和側(cè)支循環(huán)程度。其后，微導(dǎo)管插入，并且穿過(guò)內(nèi)導(dǎo)管直至微導(dǎo)管的頂端到達(dá)動(dòng)脈瘤腔的最深部。這種情形下，當(dāng)微導(dǎo)管不能插入動(dòng)脈瘤時(shí)，或者改變微導(dǎo)管頂部的形狀，或者組合使用導(dǎo)線。當(dāng)動(dòng)脈瘤是Willis動(dòng)脈循環(huán)的前動(dòng)脈瘤，在栓塞劑注射之前，造影劑經(jīng)動(dòng)脈瘤腔內(nèi)放置的微導(dǎo)管預(yù)先注入動(dòng)脈瘤，同時(shí)壓迫頸動(dòng)脈，以免栓塞劑流出遠(yuǎn)離動(dòng)脈瘤，然后確認(rèn)造影劑停留于腔內(nèi)。動(dòng)脈瘤發(fā)生于椎底動(dòng)脈的情形下，另一內(nèi)導(dǎo)管插入病人的另一大腿，并且經(jīng)另一內(nèi)導(dǎo)管插入微球至母靜脈(vain)以中斷血流。
接著，注入用于這種栓塞劑的相同的水溶性有機(jī)溶劑的新鮮制劑，以沖洗內(nèi)導(dǎo)管里面，然后在熒光鏡觀察下逐漸地注射栓塞劑至內(nèi)導(dǎo)管。平行地，血管造影術(shù)造影劑經(jīng)在病人另一大腿插入的另一內(nèi)導(dǎo)管注入，以便熒光鏡檢查確認(rèn)栓塞的進(jìn)度。當(dāng)注射入動(dòng)靜脈瘤腔時(shí)，本發(fā)明的動(dòng)靜脈瘤栓塞劑內(nèi)的水溶性有機(jī)溶劑立即分散入血液，然后多糖酯衍生物形成依照動(dòng)靜脈瘤腔形狀的凝塊狀物質(zhì)，從表面逐漸沉淀并固化至動(dòng)靜脈瘤的中心部分，導(dǎo)致形成水不溶固體物質(zhì)。這種情況下，凝塊狀物質(zhì)一和血液接觸就從動(dòng)靜脈瘤的表面開始沉淀并固化，物質(zhì)的內(nèi)部在幾分鐘內(nèi)固化，通常約在兩分鐘之內(nèi)。在酯衍生物固化之后，血液循環(huán)重新開始，熒光鏡觀察動(dòng)脈瘤梗節(jié)的存在與否。當(dāng)梗節(jié)存在時(shí)，重復(fù)相同的外科手術(shù)技術(shù)以完全栓塞動(dòng)靜脈瘤腔。
采用本發(fā)明的動(dòng)靜脈瘤栓塞劑的一項(xiàng)更優(yōu)選的方案是栓塞外科手術(shù)，該手術(shù)采用栓塞劑組合或繼續(xù)地，例如，與用于栓塞動(dòng)靜脈瘤的線圈，例如由鈦、鉑、金或它們的合金或者合成樹脂制成的線圈。就這種方法，線圈起動(dòng)靜脈瘤腔內(nèi)“支架”的作用，多糖酯衍生物在線圈內(nèi)或圍繞線圈沉淀和固化，形成通過(guò)它們單獨(dú)的任何一種不能得到的堅(jiān)硬固體物質(zhì)。從而，按照該方法，即使應(yīng)用于具有較大體積或復(fù)雜形狀的腔的動(dòng)靜脈瘤時(shí)，僅僅一次手術(shù)能夠完全地和半永久地栓塞該動(dòng)靜脈瘤，不會(huì)殘余伴隨任何梗節(jié)，通過(guò)血管手術(shù)這顯著地增加和擴(kuò)大了動(dòng)靜脈瘤栓塞外科手術(shù)的效力和應(yīng)用范圍。本發(fā)明的栓塞劑和用于栓塞動(dòng)靜脈瘤的線圈的組合使用，使線圈在一定程度上栓塞動(dòng)靜脈瘤腔，基本上預(yù)防栓塞劑在其注入到腔時(shí)流出腔。因此，根據(jù)待治療動(dòng)靜脈瘤的影響部位、大小、形狀或樣子，摻入栓塞劑的酯衍生物的分子量和/或濃度設(shè)置至前述范圍內(nèi)略微地較低的水平，以均勻和完全地栓塞動(dòng)靜脈瘤腔。
可以以按照本發(fā)明的動(dòng)靜脈瘤栓塞劑治療的合適的動(dòng)靜脈瘤，包括一般發(fā)生在活體的動(dòng)脈瘤和脈管曲張，例如一般為囊形或梭形的腦-、體腔內(nèi)-、肝-、脾動(dòng)脈-、腎動(dòng)脈、和外周-動(dòng)脈瘤，它由一些因素，例如動(dòng)脈硬化、微生物感染、炎癥和先天特征顱內(nèi)地、內(nèi)臟地或外周地誘導(dǎo)；和通常發(fā)生在食管靜脈叢、直腸靜脈叢、臍旁靜脈、下肢、陰部、精索等的靜脈曲張，它由靜脈壓的升高、靜脈壁耐力減少、靜脈硬化和靜脈瓣疾病誘發(fā)。同樣，這種栓塞劑非常有效地栓塞顱內(nèi)動(dòng)靜脈畸形。除了以上的醫(yī)療用途之外，本發(fā)明的栓塞劑具有廣泛用途，作為需要相對(duì)微小影響部分栓塞的那些，例如，醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的止血?jiǎng)?，醫(yī)療需要中在動(dòng)脈和靜脈中用于血管內(nèi)阻滯血流的止血?jiǎng)?；以及布、造紙和化學(xué)領(lǐng)域內(nèi)適于布、紙、薄膜、膠片和薄片的增強(qiáng)劑和填充劑。
在下文中，參考下列實(shí)施例介紹本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案
采用一部分所得的粉末，以通常的方式測(cè)定溶解度，顯示它在20℃于DMSO中具有超過(guò)10mg/ml的溶解度，基本上不溶于生理鹽水。作為對(duì)照，具有50000道爾頓重均分子量、重均分子量與數(shù)均分子量比例為2.3和1.75的?；骄〈鹊睦w維素酯衍生物，同樣如上測(cè)試，顯示它基本上不溶于生理鹽水，但是在20℃在DMSO中的溶解度顯著低于本實(shí)施例的上述酯衍生物。以上制備步驟中的一部分未分餾的酯衍生物抽樣并同樣如上測(cè)試，顯示它在DMSO中具有顯著低于分餾試樣的溶解度，并且溶解時(shí)具有相當(dāng)不受歡迎的操作性。
本實(shí)施例中酯衍生物，在例如DMSO的水溶性有機(jī)溶劑中具有較高的溶解度以及滿意的操作性和質(zhì)量穩(wěn)定性，非常有益于用作用于栓塞動(dòng)靜脈瘤等的栓塞材料。
采用由此得到的一部分粉末，以常規(guī)方式測(cè)定溶解度，顯示它在20℃在DMSO中的溶解度大于10mg/ml，并且基本上不溶于生理鹽水。作為對(duì)照，具有85000道爾頓重均分子量、重均分子量與數(shù)均分子量比例為2.1和0.95的?；骄〈鹊闹ф湹矸埘パ苌?，如上同樣測(cè)試，顯示與本實(shí)施例的產(chǎn)品不同，它充分溶于生理鹽水并且在20℃于DMSO中溶解度顯著低。
本實(shí)施例得到的酯衍生物，在例如DMSO的水溶性有機(jī)溶劑中具有較高的溶解度和滿意的操作性和質(zhì)量穩(wěn)定性，非常有益于用作用于栓塞動(dòng)靜脈瘤等的栓塞材料。
本實(shí)施例得到的每種栓塞劑的一個(gè)安瓿是未封口的，每個(gè)安瓿中的內(nèi)含物吸入注射器，并且逐滴逐滴地加入37℃保溫的生理鹽水，觀察它們各自以球狀方式瞬間沉淀和固化。為了比較，采用下列對(duì)照，觀察它們滴入生理鹽水的動(dòng)態(tài)；作為對(duì)照1的纖維素酯衍生物，具有50000道爾頓的重均分子量，2.3的重均分子量與數(shù)均分子量比，以及1.75的?；骄〈?；和另一種纖維素酯衍生物，作為對(duì)照2，具有5000道爾頓的重均分子量，1.3重均分子量與數(shù)均分子量比，以及2.9的?；骄〈?，它們均與本實(shí)施例的酯衍生物同樣地制備，除了適當(dāng)降低具有較低DMSO溶解度的酯衍生物前體濃度之外。結(jié)果，對(duì)照1與本發(fā)明的栓塞劑同樣地沉淀和固化，然而，由于其較低的DMSO溶解度，它在制備栓塞劑中具有較差的操作性。而對(duì)照2具有類似于本發(fā)明栓塞劑的溶解度，但是在生理鹽水中具有顯著較低的沉淀和固化速率。至于實(shí)施例1中制備的未分餾的酯衍生物，觀察到它滴入生理鹽水的動(dòng)態(tài)與以上相似，顯示它從沉淀開始至固化終結(jié)，具有比分餾的酯衍生物顯著更長(zhǎng)的時(shí)間周期。
本實(shí)施例得到的產(chǎn)品，具有滿意的栓塞動(dòng)靜脈瘤的能力，充分的粘度和自由流動(dòng)性，以及易操作性，當(dāng)其單獨(dú)或組合栓塞動(dòng)靜脈瘤的線圈使用時(shí)，非常有益于用作栓塞動(dòng)靜脈瘤的栓塞劑。如果需要，充分量的適當(dāng)?shù)挠糜谒ㄈY狀的血管造影術(shù)造影劑可以加入這種產(chǎn)品。
然而，半年之后，該病人的顱內(nèi)動(dòng)脈放射檢查顯示在動(dòng)脈瘤腔內(nèi)形成小間隙，血流已經(jīng)再循環(huán)。因此，采用含實(shí)施例2方法制備的纖維素酯衍生物的栓塞劑，按照上述的方法病人接受另一次栓塞手術(shù)，導(dǎo)致小間隙和動(dòng)脈瘤梗節(jié)完全栓塞成功。在另外兩個(gè)月之后，該病人的顱內(nèi)動(dòng)脈放射檢查顯示栓塞動(dòng)脈瘤無(wú)變化。在病人中未觀察到手術(shù)后嚴(yán)重的神經(jīng)病學(xué)變化和運(yùn)動(dòng)障礙，他能夠重新工作。
這些結(jié)果顯示本發(fā)明的多糖酯衍生物特別適用于栓塞動(dòng)靜脈瘤，通過(guò)采用本發(fā)明的栓塞劑和栓塞動(dòng)靜脈瘤的常規(guī)線圈的組合，可更有效地栓塞動(dòng)靜脈瘤。現(xiàn)在，在血管內(nèi)外科手術(shù)中栓塞動(dòng)靜脈瘤的最常規(guī)使用的裝置是用于栓塞動(dòng)靜脈瘤的采用金屬的線圈，例如白金線圈。然而，在采用這樣的線圈的使用中，如以上病例例證地，作為線圈治療的動(dòng)靜脈瘤形狀改變或線圈本身收縮的結(jié)果，在動(dòng)脈瘤腔內(nèi)能形成小間隙，并且血流可再循環(huán)。當(dāng)這樣的線圈和本發(fā)明的栓塞劑連續(xù)或組合使用時(shí)，線圈充當(dāng)“支架”，多糖酯衍生物沉淀和固化在線圈之內(nèi)或周圍。因此，依照動(dòng)靜脈瘤的形狀形成堅(jiān)硬、固體物質(zhì)，這通過(guò)它們其中任何一種都不能單獨(dú)獲得。結(jié)果，幾乎不形成手術(shù)之后動(dòng)靜脈瘤內(nèi)的小間隙。血流再循環(huán)和動(dòng)靜脈瘤破裂的風(fēng)險(xiǎn)被最小化。
工業(yè)實(shí)用性如上所述，本發(fā)明基于具有規(guī)定重均分子量和規(guī)定平均取代度的多糖酯衍生物用作易操作和質(zhì)量穩(wěn)定的栓塞材料的自身發(fā)現(xiàn)得出。含有酯衍生物的栓塞動(dòng)靜脈瘤的栓塞劑，通過(guò)單獨(dú)使用或者組合栓塞動(dòng)靜脈瘤的線圈，并應(yīng)用于不能接受直接外科手術(shù)的動(dòng)靜脈瘤發(fā)生部位，直接手術(shù)失敗的病人，鑒于它們的大小、位置/區(qū)域、神經(jīng)癥等進(jìn)行手術(shù)具有高鳳險(xiǎn)的病人，以及不能忍受一般麻醉的病人，對(duì)于一般伴隨蛛網(wǎng)膜下出血和動(dòng)靜脈瘤的出血、血壓下降、血栓和炎癥的治療和預(yù)防具有明顯作用。此外，本發(fā)明的栓塞劑具有廣泛用途，由于需要相對(duì)微小影響部分栓塞的那些，例如，醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的止血?jiǎng)t(yī)療需要中在動(dòng)脈和靜脈中用于血管內(nèi)阻滯血流的止血?jiǎng)?；以及布、造紙和化學(xué)領(lǐng)域內(nèi)適于布、紙、薄膜、膠片和薄片的增強(qiáng)劑和填充劑。
具有這些突出功能和作用的本發(fā)明是對(duì)本領(lǐng)域有極大貢獻(xiàn)的顯著有用的發(fā)明。
權(quán)利要求
1.一種栓塞材料，包含具有10000-500000道爾頓重均分子量、超過(guò)2的酰基平均取代度的多糖酯衍生物。
2.權(quán)利要求1的栓塞材料，它基本上不溶于血液，20℃下在二甲亞砜的溶解度至少是10mg/ml。
3.權(quán)利要求1或2的栓塞材料，它具有的重均分子量與數(shù)均分子量的比例低于2。
4.權(quán)利要求1、2或3的栓塞材料，其中所述酰基是乙?；?。
5.權(quán)利要求1、2、3或4的栓塞材料，其中所述多糖是纖維素。
6.一種適于動(dòng)靜脈瘤的栓塞劑，它包括權(quán)利要求1至5任何一項(xiàng)的栓塞材料和適當(dāng)?shù)纳韺W(xué)可接受的水溶性有機(jī)酸。
7.權(quán)利要求6的栓塞劑，其中所述水溶性有機(jī)溶劑是二甲亞砜。
8.權(quán)利要求6或7的栓塞劑，其中在所述水溶性有機(jī)溶劑中多糖的酯衍生物具有至少1重量％的濃度。
9.權(quán)利要求6、7或8的栓塞劑，它進(jìn)一步含有適當(dāng)?shù)挠糜谘茉煊靶g(shù)的造影劑。
10.權(quán)利要求6、7、8或9的栓塞劑，它在20℃具有低于1000厘泊(cps)的粘度。
11.權(quán)利要求6、7、8、9或10的栓塞劑，它用于大腦動(dòng)脈瘤。
12.權(quán)利要求6、7、8、9、10或11的栓塞劑，它與適當(dāng)?shù)挠糜谀X動(dòng)脈的線圈組合使用。
13.一種生產(chǎn)栓塞劑的方法，它包括在適當(dāng)?shù)纳韺W(xué)上可接受的水溶性有機(jī)溶劑中溶解權(quán)利要求1至5中任何一項(xiàng)的栓塞材料。
14.權(quán)利要求13的方法，其中所述水溶性有機(jī)溶劑是二甲亞砜。
15.權(quán)利要求13或14的方法，其中在所述水溶性有機(jī)溶劑中的多糖酯衍生物具有至少1重量％的濃度。
全文摘要
本發(fā)明的目的是提供一種易操作和質(zhì)量穩(wěn)定的栓塞材料，這種目的是通過(guò)提供一種含有具有10000－500000道爾頓重均分子量和超過(guò)2的?；骄〈鹊亩嗵酋パ苌锏乃ㄈ牧辖鉀Q；一種適于動(dòng)靜脈瘤的栓塞劑，它包括栓塞材料和適當(dāng)?shù)纳韺W(xué)可接受的水溶性有機(jī)酸；以及一種生產(chǎn)栓塞劑的方法，它包括在適當(dāng)?shù)纳韺W(xué)可接受的水溶性有機(jī)溶劑中溶解栓塞材料的步驟。
文檔編號(hào)A61K9/02GK1449741SQ02106199
公開日2003年10月22日 申請(qǐng)日期2002年4月9日 優(yōu)先權(quán)日2002年4月9日
發(fā)明者衣笠和孜, 萬(wàn)代真哉 申請(qǐng)人:株式會(huì)社林原生物化學(xué)研究所