專利名稱：Atp-結(jié)合彈夾轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的調(diào)控劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及ATP-結(jié)合彈夾(ABC)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白或其片段的調(diào)控劑、包括囊性纖維化 跨膜電導(dǎo)調(diào)節(jié)劑(CFTR)、其組合物和與之有關(guān)的方法。本發(fā)明也涉及使用這類調(diào)控劑治療 ABC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白介導(dǎo)的疾病的方法。
背景技術(shù)：
ABC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白是膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白家族，調(diào)節(jié)多種藥理成分、潛在毒性藥物和異生素以及 陰離子的轉(zhuǎn)運(yùn)。ABC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白是同源性膜蛋白，它們結(jié)合和利用細(xì)胞三磷酸腺苷(ATP)供它 們的特異性活性。這些轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白中有些被發(fā)現(xiàn)是多藥耐受性蛋白(象MDRl-P糖蛋白或多 藥耐受性蛋白MRP1)，為惡性癌細(xì)胞防御性化學(xué)治療劑。迄今已經(jīng)鑒別了 48種ABC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋 白，基于它們的序列同一性和功能分為7個(gè)家族。ABC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白在體內(nèi)扮演多種重要的生理角色，并且提供對(duì)有害環(huán)境化合物的防 御。因?yàn)槿绱?，它們代表重要的潛在藥物靶，用于治療與該轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白缺陷有關(guān)的疾病，防止 藥物從靶細(xì)胞中轉(zhuǎn)運(yùn)出去，和干預(yù)其他其中ABC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白活性的調(diào)控可能是有益的疾病。普遍與疾病有關(guān)的一種ABC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白家族成員是cAMP/ATP-介導(dǎo)的陰離子通道 CFTR。CFTR在多種細(xì)胞類型中被表達(dá)，包括吸收性和分泌性上皮細(xì)胞，在那里它調(diào)節(jié)陰離子 的跨膜流動(dòng)以及其他離子通道和蛋白質(zhì)的活性。在上皮細(xì)胞中，CFTR的正常功能發(fā)揮是維 持電解質(zhì)在體內(nèi)各處轉(zhuǎn)運(yùn)的關(guān)鍵，包括呼吸和消化組織。CFTR由大約1480個(gè)氨基酸組成， 它們編碼由跨膜結(jié)構(gòu)域的串聯(lián)重復(fù)要素所構(gòu)成的蛋白質(zhì)，各自含有六個(gè)跨膜螺旋和一個(gè)核 苷酸結(jié)合結(jié)構(gòu)域。兩個(gè)跨膜結(jié)構(gòu)域通過(guò)大型極性調(diào)節(jié)性(R)-結(jié)構(gòu)域連接，具有多個(gè)調(diào)節(jié)通 道活性和細(xì)胞運(yùn)輸?shù)牧姿峄稽c(diǎn)。編碼CFTR的基因已被鑒別和測(cè)序(參見Gregory，R. J. et al. (1990) Nature 347 382-386 ；Rich, D.P.et al. (1990)Nature347 358-362 ；Riordan, J.R. et al. (1989) Science 245:1066-1073)。這種基因的缺陷引起CFTR突變，導(dǎo)致囊性纖維化(CF)，這是人 類最常見的致命性遺傳疾病。囊性纖維化影響大約兩千五百分之一的美國(guó)新生兒。在全部美國(guó)人口中，多達(dá)一千萬(wàn)人攜帶有缺陷基因的單一副本，沒(méi)有明顯的疾病效應(yīng)。相反，帶有 兩個(gè)CF相關(guān)基因副本的個(gè)體遭受CF的衰弱與致命性效應(yīng)，包括慢性肺疾病。在囊性纖維化患者中，在呼吸道上皮中被內(nèi)源性表達(dá)的CFTR的突變引起頂端陰 離子分泌減少，導(dǎo)致離子和體液轉(zhuǎn)運(yùn)的失衡。所致陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)疾病對(duì)肺中粘液蓄積增強(qiáng)和 伴隨微生物感染起作用，最終導(dǎo)致CF患者死亡。除了呼吸疾病以外，CF患者通?；加形改c 問(wèn)題和胰腺機(jī)能不全，如果不加治療則導(dǎo)致死亡。另外，大多數(shù)囊性纖維化男性是不育的， 囊性纖維化女性的生育力降低。與兩個(gè)CF相關(guān)基因副本的嚴(yán)重效應(yīng)相反，帶有單一 CF相 關(guān)基因副本的個(gè)體表現(xiàn)對(duì)霍亂和腹瀉所致脫水的抗性增加——這也許解釋了人群內(nèi)相對(duì) 高頻率的CF基因的原因。CF染色體CFTR基因的序列分析已經(jīng)揭示了多種致病性突變(Cutting，G. R. et al. (1990)Nature 346 366-369 ；Dean,Μ.etal. (1990)Cell 61 863870 ；and Kerem,B-S. et al. (1989) Science 245 1073-1080 ；Kerem, B-S et al. (1990) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87:8447-8451)。迄今已經(jīng)鑒別了 1000種以上致病件CF基因突變(http //www. genet, sickkids. on. ca/cftr/)。最常見的突變是CFTR氨基酸序列508位苯丙氨酸的缺失， 普遍被稱為AF508-CFTR。這種突變發(fā)生在大約70%的囊性纖維化病例中，與嚴(yán)重的疾病 有關(guān)。AF508-CFTR中508殘基的缺失防止初生蛋白正確地折疊。這導(dǎo)致該突變蛋 白不能退出ER和運(yùn)輸至質(zhì)膜。其結(jié)果是，膜中通道數(shù)量遠(yuǎn)遠(yuǎn)少于表達(dá)野生型CFTR的細(xì) 胞。除了運(yùn)輸減低以外，突變還導(dǎo)致有缺陷的通道門控?？傊ぶ型ǖ罃?shù)量減少和有 缺陷的門控引起跨越上皮的陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)減少，引起有缺陷的離子和體液轉(zhuǎn)運(yùn)(Quinton， P.M. (1990), FASEB J. 4 =2709-2727) 不過(guò)，研究已經(jīng)顯示，膜中ΔF508-CFTR的數(shù)量減少 是功能性的，盡管少于野生型 CFTR(Dalemanset al. (1991)，Nature Lond. 354 :526_528 ； Denning et al. ,supra ；Pasyk and Foskett (1995),J. Cell. Biochem. 270 12347-50)。除 了 AF508-CFTR以外，其他導(dǎo)致有缺陷的運(yùn)輸、合成和/或通道門控的致病性CFTR突變可 能被增量或減量調(diào)節(jié)，以改變陰離子分泌和修改疾病進(jìn)展和/或嚴(yán)重性。盡管CFTR除了陰離子以外還轉(zhuǎn)運(yùn)多種分子，不過(guò)顯然這種角色(陰離子的轉(zhuǎn)運(yùn)) 代表了跨越上皮轉(zhuǎn)運(yùn)離子和水的重要機(jī)理中的一種要素。其他要素包括上皮Na+通道、 ENaC、Na72Cl7K+共同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白、Na+-K+-ATP酶泵和基底外側(cè)膜K+通道，它們負(fù)責(zé)攝取氯化 物進(jìn)入細(xì)胞。這些要素一起工作，經(jīng)由它們?cè)诩?xì)胞內(nèi)的選擇性表達(dá)和定位實(shí)現(xiàn)跨越上皮的定向 轉(zhuǎn)運(yùn)。借助存在于頂端膜上的ENaC與CFTR和在細(xì)胞基底外側(cè)表面上表達(dá)的Na+-K+-ATP酶 泵與Cl—通道的協(xié)調(diào)活性，發(fā)生氯化物的吸收。氯化物從腔側(cè)的次級(jí)主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)引起細(xì)胞內(nèi) 氯化物的蓄積，然后可以被動(dòng)地經(jīng)由Cl_通道離開細(xì)胞，導(dǎo)致向量轉(zhuǎn)運(yùn)。Na72Cl7K+共同轉(zhuǎn) 運(yùn)蛋白、Na+-K+-ATP酶泵和基底外側(cè)膜K+通道在基底外側(cè)表面上的排列和腔側(cè)上的CFTR協(xié) 調(diào)氯化物經(jīng)由腔側(cè)上CFTR的分泌。因?yàn)樗赡軓牟恢鲃?dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)自己，它跨越上皮的流動(dòng)依賴 于由鈉和氯的大量流動(dòng)所生成的微小跨上皮滲透梯度。除了囊性纖維化以外，CFTR活性的調(diào)控也可以有益于其他不直接由CFTR突變所 導(dǎo)致的疾病，例如分泌性疾病和其他由CFTR介導(dǎo)的蛋白質(zhì)折疊疾病。這些疾病包括但不限 于慢性阻塞性肺疾病(COPD)、干眼病和斯耶格倫氏綜合征。COPD是以氣流受限為特征的，它是進(jìn)行性的，不是完全可逆的。氣流受限是由于粘液分泌過(guò)多、肺氣腫和細(xì)支氣管炎。突 變或野生型CFTR的活化劑提供COPD常見的粘液分泌過(guò)多和粘液纖毛廓清率減低的潛在治 療。具體而言，增加跨越CFTR的陰離子分泌可以有利于體液轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)入氣道表面液體，以水 化粘液，優(yōu)化纖毛周圍的體液粘度。這將引起粘液纖毛廓清率增強(qiáng)和與COPD有關(guān)的癥狀減 少。干眼病是以淚水產(chǎn)生降低和異常淚膜脂質(zhì)、蛋白質(zhì)與粘蛋白行為為特征的。干眼有很 多原因，其中一些包括年齡、Lasik眼手術(shù)、關(guān)節(jié)炎、藥物治療、化學(xué)/熱灼傷、變態(tài)反應(yīng)和疾 病，例如囊性纖維化和斯耶格倫氏綜合征。增加經(jīng)由CFTR的陰離子分泌將增強(qiáng)體液從角膜 內(nèi)皮細(xì)胞和眼周圍分泌腺體的轉(zhuǎn)運(yùn)，以增加角膜的水化作用。這將有助于緩解與干眼病有 關(guān)的癥狀。斯耶格倫氏綜合征是一種自身免疫疾病，其中免疫系統(tǒng)攻擊體內(nèi)各處產(chǎn)生水分 的腺體，包括眼、口、皮膚、呼吸組織、肝、陰道和腸。癥狀包括眼、口和陰道干燥以及肺疾病。 該疾病也與類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性狼瘡、系統(tǒng)性硬化和多肌炎/皮膚肌炎有關(guān)。有缺陷的 蛋白質(zhì)運(yùn)輸據(jù)信會(huì)導(dǎo)致該疾病，治療選擇是有限的。CFTR活性調(diào)控劑可以水化各種受疾病 影響的器官，幫助改善有關(guān)癥狀。 正如上文所討論的，據(jù)信AF508_CFTR中508殘基的缺失防止初生蛋白正確地折 疊，導(dǎo)致這種突變蛋白不能退出ER和運(yùn)輸至質(zhì)膜。其結(jié)果是，存在于質(zhì)膜的成熟蛋白數(shù)量 不足，上皮組織內(nèi)氯化物的轉(zhuǎn)運(yùn)顯著減少。事實(shí)上，這種ABC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白被ER機(jī)構(gòu)有缺陷的 ER加工的細(xì)胞現(xiàn)象已被顯示不僅是CF疾病的基礎(chǔ)，而且是廣泛的其他孤立性與遺傳性疾 病的基礎(chǔ)。ER機(jī)構(gòu)可能發(fā)生故障的兩種方式要么是與蛋白質(zhì)的ER輸出的偶聯(lián)喪失，引起降 解，要么是這些有缺陷/誤折疊的蛋白質(zhì)的ER蓄積[Aridor M, et al. ,Nature Med. ,5(7), pp 745-751(1999) ；Shastry, B. S. , et al. , Neurochem. International,43, ppl-7(2003)； Rutishauser, J.，et al.，Swiss Med ffkly,132, pp 211—222(2002) ；Morello, JP et al.， TIPS, 21, pp. 466-469(2000) ；BrossP.，et al.，Human Mut. ,14, pp. 186—198(1999)]。與 前一類ER故障有關(guān)的疾病有囊性纖維化(由誤折疊的AF508-CFTR引起，正如上文所討論 的)、遺傳性肺氣腫(由α 1-抗胰蛋白酶非Piz變體引起)、遺傳性血色素沉著、凝血_纖 維蛋白溶解缺陷(例如C蛋白缺陷)、1型遺傳性血管性水腫、脂質(zhì)加工缺陷(例如家族 性高膽固醇血)、1型乳糜微粒血、β-脂蛋白血、溶酶體貯存疾病(例如I-細(xì)胞疾病/ 偽-Hurler)、粘多糖病(由溶酶體加工酶引起)、Sandhof/Tay-Sachs (由β -己糖胺酶引 起)、Crigler-Najjar II型(由UDP-葡糖醛基-sialyc-轉(zhuǎn)移酶引起)、多內(nèi)分泌病/高胰 島素血、糖尿病(由胰島素受體引起)、Lar0n侏儒(由生長(zhǎng)激素受體引起)、髓過(guò)氧化物酶 缺陷、原發(fā)性甲狀旁腺機(jī)能減退(由前促甲狀旁腺激素引起)、黑素瘤(由酪氨酸酶引起)。 與后一類ER故障有關(guān)的疾病有聚糖病(Glycanosis)⑶Gl型、遺傳性肺氣腫(由α 1_抗胰 蛋白酶PiZ變體引起)、先天性甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)、成骨不全(由I、II、IV型前膠原引起)、 遺傳性低纖維蛋白原血(由纖維蛋白原引起)、ACT缺陷(由α -抗凝乳蛋白酶引起)、尿 崩癥(DI)、后葉激素運(yùn)載蛋白性DI(由后葉加壓素/V2-受體引起)、腎原性DI(由水通道 蛋白II引起)、夏-馬二氏神經(jīng)性進(jìn)行性肌肉萎縮綜合征(由外周髓磷脂蛋白22引起)、 佩-梅二氏病、神經(jīng)變性疾病(例如阿爾茨海默氏病(由βΑΡΡ和早老蛋白引起)、帕金森氏 病、肌萎縮性側(cè)索硬化、進(jìn)行性核上性麻痹、皮克氏病)、若干聚谷氨酰胺神經(jīng)病學(xué)障礙(例 如亨廷頓氏病、I型脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)、脊髓與延髓肌肉萎縮、齒狀紅核pallidoluysian 和肌強(qiáng)直性營(yíng)養(yǎng)不良)以及海綿狀腦病(例如遺傳性克-雅二氏病(由朊病毒蛋白加工缺陷引起)、法布里氏病(由溶酶體α-半乳糖苷酶A引起)和斯-施二氏綜合征(由Prp加 工缺陷引起))。除了 CFTR活性的增量調(diào)節(jié)以外，減少CFTR分泌陰離子也可以有益于分泌性腹瀉 的治療，其中作為促分泌性活化的氯化物轉(zhuǎn)運(yùn)的結(jié)果，上皮水轉(zhuǎn)運(yùn)急驟地增加。該機(jī)理牽涉 cAMP的升高和CFTR的刺激。盡管腹瀉有大量原因，不過(guò)由過(guò)量氯化物轉(zhuǎn)運(yùn)所致腹瀉性疾病的主要后果是共同 的，包括脫水、酸中毒、生長(zhǎng)減退和死亡。急性與慢性腹瀉在世界很多地區(qū)代表了主要的醫(yī)學(xué)問(wèn)題。腹瀉在不到五歲的兒童 中既是營(yíng)養(yǎng)不良的顯著因素，又是死亡的主導(dǎo)原因(5，000, 000例死亡/年)。分泌性腹瀉也是獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)和慢性炎性腸疾病(IBD)患者中 的危險(xiǎn)病癥。每年從工業(yè)化國(guó)家到發(fā)展中國(guó)家旅行的人中有一千六百萬(wàn)人患上腹瀉，腹瀉 病例的嚴(yán)重性和數(shù)量因旅行的國(guó)家和地區(qū)而異。牲畜和寵物、例如牛、豬、馬、綿羊、山羊、貓和狗的腹瀉也稱為家畜腹瀉病，是這些 動(dòng)物死亡的主要原因。腹瀉可以由任何重大轉(zhuǎn)變所致，例如斷奶或身體運(yùn)動(dòng)，以及響應(yīng)于多 種細(xì)菌或病毒感染，一般發(fā)生在動(dòng)物壽命的前幾個(gè)小時(shí)內(nèi)。最常見的致腹瀉性細(xì)菌是腸毒原性大腸桿菌(ETEC)，具有K99毛發(fā)抗原。腹瀉的 常見病毒原因包括輪狀病毒和冠形病毒。其他感染性成分包括隱孢子蟲、蘭伯氏賈第蟲和 沙門氏菌等等。輪狀病毒感染的癥狀包括水樣便的排泄、脫水和虛弱。冠形病毒導(dǎo)致更嚴(yán)重的新 生動(dòng)物疾病，具有比輪狀病毒感染更高的死亡率。不過(guò)經(jīng)常是年幼動(dòng)物可能同時(shí)感染有一 種以上病毒或者病毒與細(xì)菌微生物的組合。這急驟地增加疾病的嚴(yán)重性。因此，需要ABC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白活性的調(diào)控劑及其組合物，它們能夠用于調(diào)控哺乳動(dòng)物 細(xì)胞膜中ABC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的活性。需要使用這類ABC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白活性調(diào)控劑治療ABC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白介導(dǎo)的疾病的方法。需要調(diào)控來(lái)自體內(nèi)的哺乳動(dòng)物細(xì)胞膜中ABC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白活性的方法。需要CFTR活性的調(diào)控劑，它們能夠用于調(diào)控哺乳動(dòng)物細(xì)胞膜中CFTR的活性。需要使用這類CFTR活性調(diào)控劑治療CFTR-介導(dǎo)的疾病的方法。需要調(diào)控來(lái)自體內(nèi)的哺乳動(dòng)物細(xì)胞膜中CFTR活性的方法。

發(fā)明內(nèi)容
現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽可用作ABC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白活性的調(diào)控 劑。這些化合物具有通式I
權(quán)利要求
式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中Ar1是5 6元芳族單環(huán)，具有0 4個(gè)獨(dú)立選自氮、氧或硫的雜原子，其中所述環(huán)可選地稠合于5 12元單環(huán)或二環(huán)的芳族、部分不飽和或飽和的環(huán)，其中每個(gè)環(huán)含有0 4個(gè)獨(dú)立選自氮、氧或硫的雜原子，其中Ar1具有m個(gè)取代基，各自獨(dú)立地選自 WRW；W是價(jià)鍵或者可選被取代的C1 C6亞烷基鏈，其中W的至多兩個(gè)亞甲基單元可選地和獨(dú)立地被 CO 、 CS 、 COCO 、 CONR′ 、 CONR′NR′ 、 CO2 、 OCO 、 NR′CO2 、 O 、 NR′CONR′ 、 OCONR′ 、 NR′NR′、 NR′NR′CO 、 NR′CO 、 S 、 SO、 SO2 、 NR′ 、 SO2NR′ 、NR′SO2 或 NR′SO2NR′ 所代替；RW獨(dú)立地是R′、鹵代基、NO2、CN、CF3或OCF3；m是0 5；每個(gè)R1、R2、R3、R4和R5獨(dú)立地是 X RX；X是價(jià)鍵或者可選被取代的C1 C6亞烷基鏈，其中X的至多兩個(gè)亞甲基單元可選地和獨(dú)立地被 CO 、 CS 、 COCO 、 CONR′ 、 CONR′NR′ 、 CO2 、 OCO 、 NR′CO2 、 O 、 NR′CONR′ 、 OCONR′ 、 NR′NR′、 NR′NR′CO 、 NR′CO 、 S 、 SO、 SO2 、 NR′ 、 SO2NR′ 、NR′SO2 或 NR′SO2NR′ 所代替；RX獨(dú)立地是R′、鹵代基、NO2、CN、CF3或OCF3；R6是氫、CF3、 OR′、 SR′或者可選被取代的C1 C8脂族基團(tuán)；R7是氫或者可選被 X RX取代的C1 C6脂族基團(tuán)；R′獨(dú)立地選自氫或者可選被取代的基團(tuán)，選自C1 C8脂族基團(tuán)；3 8 元飽和、部分不飽和或完全不飽和的單環(huán)，具有0 3個(gè)獨(dú)立選自氮、氧或硫的雜原子；或者8 12元飽和、部分不飽和或完全不飽和的二環(huán)環(huán)系，具有0 5個(gè)獨(dú)立選自氮、氧或硫的雜原子；或者兩次出現(xiàn)的R′與它們所鍵合的原子一起構(gòu)成可選被取代的3 12元飽和、部分不飽和或完全不飽和的單環(huán)或二環(huán)，具有0 4個(gè)獨(dú)立選自氮、氧或硫的雜原子；其條件是i)若R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7是氫，則Ar1不是苯基、2 甲氧基苯基、4 甲氧基苯基、2 甲基苯基、2，6 二氯苯基、2，4 二氯苯基、2 溴苯基、4 溴苯基、4 羥基苯基、2，4 二硝基苯基、3，5 二羧酸苯基、2，4 二甲基苯基、2，6 二甲基苯基、2 乙基苯基、3 硝基 4 甲基苯基、3 羧酸苯基、2 氟苯基、3 氟苯基、3 三氟甲基苯基、3 乙氧基苯基、4 氯苯基、3 甲氧基苯基、4 二甲氨基苯基、3，4 二甲基苯基、2 乙基苯基或4 乙氧羰基苯基；ii)若R1、R2、R3、R5、R6和R7是氫，R4是甲氧基，則Ar1不是2 氟苯基或3 氟苯基；iii)若R1、R3、R4、R5、R6和R7是氫，R2是1，2，3，4 四氫異喹啉 1 基 磺?；?，則Ar1不是3 三氟甲基苯基；iv)若R1、R2、R3、R4、R5和R7是氫，R6是甲基，則Ar1不是苯基；v)若R1、R4、R5、R6和R7是氫，R2和R3一起是亞甲二氧基，則Ar1不是4 氯苯基、4 溴苯基、4 硝基苯基、4 乙酯基苯基、6 乙氧基 苯并噻唑 2 基、6 乙酯基 苯并噻唑 2 基、6 鹵代 苯并噻唑 2 基、6 硝基 苯并噻唑 2 基或6 硫氰基 苯并噻唑 2 基；vi)若R1、R4、R5、R6和R7是氫，R2和R3一起是亞甲二氧基，則Ar1不是4 取代的苯基，其中所述取代基是 SO2NHRXX，其中RXX是2 吡啶基、4 甲基 2 嘧啶基、3，4 二甲基 5 異 唑基；vii)若R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7是氫，則Ar1不是噻唑 2 基、1H 1，2，4 三唑 3 基或1H 1，3，4 三唑 2 基；viii)若R1、R2、R3、R5、R6和R7是氫，R4是CF3、OMe、氯、SCF3或 OCF3，則Ar1不是5 甲基 1，2 唑 3 基、噻唑 2 基、4 氟苯基、嘧啶 2 基、1 甲基 1，2 (1H) 吡唑 5 基、吡啶 2 基、苯基、N 甲基 咪唑 2 基、咪唑 2 基、5 甲基 咪唑 2 基、1，3 唑 2 基或1，3，5 (1H) 三唑 2 基；i x)若R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7各自是氫，則Ar1不是嘧啶 2 基、4，6 二甲基 嘧啶 2 基、4 甲氧基 6 甲基 1，3，5 三嗪 2 基、5 溴 吡啶 2 基、吡啶 2 基或3，5 二氯 吡啶 2 基；x)若R1、R2、R3、R4、R5和R7各自氫，R6是羥基，則Ar1不是2，6 二氯 4 氨基磺?；?苯基；xi)若R2或R3是可選被取代的N 哌嗪基、N 哌啶基或N 嗎啉基，則Ar1不是選自如下的可選被取代的環(huán)噻唑 2 基、吡啶基、苯基、噻二唑基、苯并噻唑 2 基或吲唑基；xii)若R2是可選被取代的環(huán)己氨基，則Ar1不是可選被取代的苯基、吡啶基或噻二唑基；xiii)Ar1不是可選被取代的四唑基；xiv)若R2、R4、R5、R6和R7各自氫，且R1和R3同時(shí)都是CF3、氯、甲基或甲氧基，則Ar1不是4，5 二氫 1，3 噻唑 2 基、噻唑 2 基或[3，5 雙(三氟甲基) 1H 吡唑 1 基]苯基；xv)若R1、R4、R5、R6和R7各自氫，且Ar1是噻唑 2 基，則R2和R3都不是異丙基、氯或CF3；xvi)若Ar1是4 甲氧基苯基、4 三氟甲基苯基、2 氟苯基、苯基、或3 氯苯基，則a)若R1、R2、R4、R5、R6和R7各自氫，則R3不是甲氧基；或者b)若R1、R3、R4、R5、R6和R7各自氫，則R2不是氯；或者c)若R1、R2、R3、R5、R6和R7各自氫，則R4不是甲氧基；或者d)若R1、R3、R4、R6和R7各自氫，且R5是乙基，則R2不是氯；e)若R1、R2、R4、R5、R6和R7各自氫，則R3不是氯；xvi)若R1、R3、R4、R5、R6和R7各自氫，且R2是CF3或OCF3，則Ar1不是[3，5 雙(三氟甲基) 1H 吡唑 1 基]苯基； xvii)若R1、R2、R4、R5、R6和R7各自氫，且R3是氫或CF3，則Ar1不是被 OCH2CH2Ph取代的苯基、 OCH2CH2(2 三氟甲基 苯基)、 OCH2CH2 (6，7 二甲氧基 1，2，3，4 四氫異喹啉 2 基)或取代的1H 吡唑 3 基；和xviii)排除下列兩種化合物FSA00000215495200011.tif,FSA00000215495200021.tif,FSA00000215495200031.tif,FSA00000215495200032.tif,FSA00000215495200041.tif
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中Ar1選自其中環(huán)A1是5-6元芳族單環(huán)，具有0-4個(gè)獨(dú)立選自氮、氧或硫的雜原子；或者 A1和A2 —起是8-14元芳族二環(huán)或三環(huán)芳基環(huán)，其中每個(gè)環(huán)含有0-4個(gè)獨(dú)立選自氮、氧 或硫的雜原子。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的化合物，其中A1是可選被取代的6元芳族環(huán)，具有0-4個(gè)雜原子， 其中所述雜原子是氮。
4.根據(jù)權(quán)利要求2的化合物，其中A1是可選被取代的苯基。
5.根據(jù)權(quán)利要求2的化合物，其中A2是可選被取代的6元芳族環(huán)，具有0-4個(gè)獨(dú)立選 自氮、氧或硫的雜原子。
6.根據(jù)權(quán)利要求2的化合物，其中A2是可選被取代的5-元芳族環(huán)，具有0-3個(gè)獨(dú)立選 自氮、氧或硫的雜原子。
7.根據(jù)權(quán)利要求2的化合物，其中A2是5-元芳族環(huán)，具有1-2個(gè)氮原子。
8.根據(jù)權(quán)利要求2的化合物，其中A2選自
9.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R5和R6是氫。
10.根據(jù)權(quán)利要求9的化合物，其中R3和R4同時(shí)是氫；R1是氫或-OH；且R2是氫或氟。
11.根據(jù)權(quán)利要求10的化合物，其中R7是氫。
12.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中每次出現(xiàn)的WRw獨(dú)立地是-C1-C3烷基、C1-C3全鹵代 燒基、-(KC1-C3 烷基)、-CF3、-OCF3、-SCF3、-F、-Cl、-Br、或-COOR'、-COR'、-O(CH2)2N(R') (R' )、-O(CH2)NOT )(R' )、-C0N(R' ) (R ‘ )、-(CH2)2OR'、-(CH2)OR'、可選被取 代的單環(huán)或二環(huán)芳族環(huán)、可選被取代的芳基砜、可選被取代的5-元雜芳基環(huán)、-N(R') (R' )>-(CH2)2N(R' )(R')或 _(CH2)N(R' ) (R')。
13.根據(jù)權(quán)利要求12的化合物，其中每次出現(xiàn)的WRw選自鹵代基、氰基、CF3,CHF2, 0CHF2、Me、Et、CH(Me)2、CHMeEt、正丙基、叔丁基、0Me、0Et、0Ph、0-氟苯基、0-二氟苯基、0-甲 氧基苯基、0-甲苯基、0-芐基、SMe、SCF3、SCHF2、SEt、CH2CN,NH2、NHMe、N(Me) 2、NHEt、N(Et) 2、 C(O) CH3> C(O)Ph, C(O)NH2, SPh、SO2-(氨基-吡啶基)、SO2NH2, SO2Ph, SO2NHPh, SO2-N-嗎 啉代基、SO2-N-吡咯烷基、N-吡咯基、N-嗎啉代基、1-哌啶基、苯基、芐基、(環(huán)己基-甲基 氨基)甲基、4-甲基-2，4-二氫-吡唑-3-酮-2-基、苯并咪唑-2-基、呋喃-2-基、4-甲 基-4H-[1，2，4]三唑-3-基、3-(4'-氯苯基)-[1，2，4]巧悉二唑-5-基、NHC(O)Me、NHC(O) Et、NHC(O) Ph、NHSO2Me、2-吲哚基、5-吲哚基、_CH2CH20H、-OCF3、0-(2，3- 二甲基苯基)、 5-甲基呋喃基、-SO2-N-哌啶基、2-甲苯基、3-甲苯基、4-甲苯基、0-丁基、NHCO2C(Me)3^ CO2C (Me) 3、異丙烯基、正丁基、0- (2，4- 二氯苯基)、NHSO2PhMe、0- (3-氯-5-三氟甲基-2- 口比 啶基)、苯基羥甲基、2，5- 二甲基吡咯基、NHCOCH2C (Me) 3、0- (2-叔丁基)苯基、2，3- 二甲基 苯基、3，4_ 二甲基苯基、4-羥甲基苯基、4- 二甲氨基苯基、2-三氟甲基苯基、3-三氟甲基苯 基、4-三氟甲基苯基、4-氰甲基苯基、4-異丁基苯基、3-吡啶基、4-吡啶基、4-異丙基苯基、 3-異丙基苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、3，4_亞甲二氧基苯基、2-乙氧基苯基、3-乙氧基苯基、4-乙氧基苯基、2-甲硫基苯基、4-甲硫基苯基、2，4_ 二甲氧基 苯基、2，5_ 二甲氧基苯基、2，6_ 二甲氧基苯基、3，4_ 二甲氧基苯基、5-氯-2-甲氧基苯基、 2-0CF3-苯基、3-三氟甲氧基-苯基、4-三氟甲氧基苯基、2-苯氧基苯基、4-苯氧基苯基、2-氟-3-甲氧基-苯基、2，4-二甲氧基-5-嘧啶基、5-異丙基-2-甲氧基苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、3-氰基苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2，3-二氟苯基、2，4- 二氟苯基、2， 5- 二氟苯基、3，4- 二氟苯基、3，5- 二氟苯基、3-氯-4-氟-苯基、3，5- 二氯苯基、2，5- 二氯 苯基、2，3_ 二氯苯基、3，4_ 二氯苯基、2，4_ 二氯苯基、3-甲氧羰基苯基、4-甲氧羰基苯基、 3-異丙氧羰基苯基、3-乙酰氨基苯基、4-氟-3-甲基苯基、4-甲亞磺?；?苯基、4-甲磺 ?；?苯基、4-N-(2-N，N- 二甲氨基乙基)氨甲酰基苯基、5-乙?；?2-噻吩基、2-苯并 噻吩基、3-苯并噻吩基、呋喃-3-基、4-甲基-2-噻吩基、5-氰基-2-噻吩基、N'-苯基羰 基-N-哌嗪基、-NHC02Et、-NHCO2Me, N-吡咯烷基、-NHSO2 (CH2)2N-哌啶、-NHSO2 (CH2)2N-嗎 啉、-NHSO2 (CH2)2N (Me) 2、COCH2N(Me) COCH2NHMe、-CO2Et、0-丙基、-CH2CH2NHCO2C (Me) 3、羥 基、氨甲基、戊基、金剛烷基、環(huán)戊基、乙氧基乙基、C(Me)2CH2OH, C(Me)2CO2Et, -CHOHMe, CH2CO2Et、-C (Me)2CH2NHCO2C (Me) 3、O(CH2)2OEt, 0 (CH2) 20H、CO2Me、羥甲基、1_ 甲基 環(huán) 己基、1-甲基-1-環(huán)辛基、1-甲基-1-環(huán)庚基、C (Et)2C (Me) 3、C (Et) 3、C0NHCH2CH (Me) 2、 2_氨甲基-苯基、乙烯基、1-哌啶基羰基、乙炔基、環(huán)己基、4-甲基哌啶基、-OCO2Me, -C (Me)2CH2NHCO2CH2CH (Me) 2、-C (Me) 2CH2NHC02CH2CH2CH3、-C (Me)2CH2NHCO2Et, -C(Me)2CH2NHCO2M e、-C (Me)2CH2NHCO2CH2C (Me) 3、-CH2NHC0CF3、-CH2NHCO2C (Me) 3、-C (Me) 2CH2NHC02 (CH2) 3CH3、 C (Me)2CH2NHCO2 (CH2) 20Me、C(OH) (CF3) 2、-C(Me)2CH2NHCO2CH2-四氫呋喃 _3_ 基、 C (Me) 2CH20 (CH2) 20Me 或 3-乙基-2，6- 二氧代哌啶-3-基。
14.根據(jù)權(quán)利要求2的化合物，其中所述化合物具有式IIA或式IIB
15.根據(jù)權(quán)利要求2的化合物，其中所述化合物具有式IIIA、式ΙΙΙΒ、式IIIC、式IIID 或式IIIE
16.根據(jù)權(quán)利要求15 的苯基。
17.根據(jù)權(quán)利要求15 被取代的環(huán)，選自
18.根據(jù)權(quán)利要求15的化合物，其中式IIIB、式IIIC、式IIID或式IIIE化合物中的 X1,\、X3、X4、X5或X6與環(huán)A2 —起是可選被取代的環(huán)，選自
19.根據(jù)權(quán)利要求15的化合物，其中所述化合物具有式IVA、式IVB或式IVC
20.根據(jù)權(quán)利要求19的化合物，其中環(huán)A2是可選被取代的、飽和、不飽和或芳族5-7元 環(huán)，具有0-3個(gè)選自0、S或N的雜原子。
21.根據(jù)權(quán)利要求19的化合物，其中所述化合物具有式VA-I
22.根據(jù)權(quán)利要求21的化合物，其中每個(gè)WRw2和WRw4獨(dú)立地選自氫、CN、CF3、鹵代基、C1-C6直鏈或支鏈烷基、3-12元環(huán) 脂族基或苯基，其中所述WRw2和WRw4獨(dú)立地和可選地被至多三個(gè)選自如下的取代基取 代-OR'、-CF3、-OCF3、-SCF3、鹵代基、-COOR'、-COR'、-0 (CH2)2N(R' ) (R' )、-O(CH2) N(R' )(R' )、-C0N(R' )(R' )、-(CH2)2OR'、-(CH2)OR'、可選被取代的苯基、_N(R') (R' )、-NC(0)0R'、-NC(O)R'、-(CH2)2N(R' ) (R')或 _(CH2)N(R' ) (R')；和評(píng)1^5選自氫、-0!1、朋2、^朋1^、N(R' )2、-NHC(0)R'、-NHC(O)OR' ,NHSO2R' ,-OR'、 CH2OH^C(O) OR'、SO2NHR'或 CH2NHC (0) 0-(R ‘)。
23.根據(jù)權(quán)利要求22的化合物，其中WRff2是苯基環(huán)，可選地被至多三個(gè)選自如下的取代基取代-OR'、-CF3、-0CF3、SR'、 S(O)R' , SO2R ‘、-SCF3、鹵代基、CN、-COOR'、-COR ‘ , -O(CH2)2N(R' ) (R' )、-O(CH2) N(R' ) (R' )、-C0N(R' )(R' (CH2)2OR'、-(CH2)OR'、CH2CN、可選被取代的苯基或苯氧 基、-N(R' ) (R' ) ,-NR' C(O)OR'、-NR' C(O)R'、-(CH2)2N(R' ) (R')或-(CH2)N(R') (R')；WRff4是C1-C6直鏈或支鏈烷基；和WRff5 是 OH。
24.根據(jù)權(quán)利要求22的化合物，其中每個(gè)WRw2和WRw4獨(dú)立地選自CF3、鹵代基、CN或者 C1-C6直鏈或支鏈烷基。
25.根據(jù)權(quán)利要求24的化合物，其中每個(gè)WRw2和WRw4獨(dú)立地選自可選被取代的正丙 基、異丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、1，1- 二甲基-2-羥基乙基、1，1- 二甲基_2-(乙氧羰 基)-乙基、1，1- 二甲基-3-(叔丁氧羰基_氨基)丙基或正戊基。
26.根據(jù)權(quán)利要求25的化合物，其中每個(gè)WRw2和WRw4是C1-C6直鏈或支鏈烷基。
27.根據(jù)權(quán)利要求21的化合物，其中WRw5選自氫、CHF2、NH2、CN、NHR'、N(R')2、 CH2N(R' )2、-NHC(O)R'、-NHC (O)OR'、-OR'、C(O)OR'、SO2NHR'。
28.根據(jù)權(quán)利要求21的化合物，其中WRw5選自氫、NH2、CN、CHF2,NH(C1-C6烷基)、 N(C1-C6 烷基)2、-NHC(O) (C1-C6 烷基)、-CH2NHC(O)CKC1-C6 烷基)、-NHC(O)CKC1-C6 烷 基)、-OH、-0 (C1-C6 烷基)、C (0) 0 (C1-C6 烷基)、CH2O (C1-C6 烷基)或 SO2NH2。
29.根據(jù)權(quán)利要求28 的化合物，其中 WRw5 選自-0H、0Me、NH2、_NHMe、-N(Me) 2、-CH2NH2、CH20H、NHC (0) OMe、NHC (0) OEt、CN、CHF2、-CH2NHC (0) 0 (叔丁基)、_0_ (乙氧基乙基)、_0_ (羥 基乙基)、-C (0) OMe 或-SO2NH2。
30.根據(jù)權(quán)利要求21的化合物，其中所述化合物具有一個(gè)、優(yōu)選多個(gè)、或者更優(yōu)選全部 下列特征a.WRff2 是氫；b.WRff4是C1-C6直鏈或支鏈烷基或者單環(huán)或二環(huán)脂族基；和c.WRff5 選自氫、CN、CHF2, NH2, NH(C1-C6 烷基)、N(C1-C6 烷基)2、-NHC(O) (C1-C6 烷 基)、-NHC (0) 0 (C1-C6 烷基)、-CH2C (0) 0 (C1-C6 烷基)、-OH、-0 (C1-C6 烷基)、C (0) 0 (C1-C6 烷 基)或 SO2NH2。
31.根據(jù)權(quán)利要求21的化合物，其中所述化合物具有一個(gè)、優(yōu)選多個(gè)、或者更優(yōu)選全部 下列特征
32.根據(jù)權(quán)利要求19的化合物，其中所述化合物具有式V-A-2其中 Q是W; Rq 是 Rw ; m是0-4 ；禾口 η 是 0-4。
33.根據(jù)權(quán)利要求19的化合物，其中所述化合物具有式V-A-3
34.根據(jù)權(quán)利要求19的化合物，其中所述化合物具有式V-A-4
35.根據(jù)權(quán)利要求19的化合物，其中所述化合物具有式V-A-5
36.根據(jù)權(quán)利要求19的化合物，其中所述化合物具有式V-A-6
37.根據(jù)權(quán)利要求36的化合物，其中環(huán)B是5-7元單環(huán)雜環(huán)，具有至多2個(gè)選自0、S或 N的雜原子，可選地被至多η次出現(xiàn)的-Q-Rq取代。
38.根據(jù)權(quán)利要求36的化合物，其中環(huán)B是5-6元單環(huán)雜芳基環(huán)，具有至多2個(gè)選自 0、S或N的雜原子，可選地被至多η次出現(xiàn)的-Q-Rq取代。
39.根據(jù)權(quán)利要求36的化合物，其中環(huán)B選自N-嗎啉基、N-哌啶基、4-苯甲?；?哌 嗪-1-基、吡咯烷-1-基或4-甲基-哌啶-1-基、苯并咪唑-2-基、5-甲基-呋喃-2-基、2， 5-二甲基-吡咯-1-基、吡啶-4-基、B引哚-5-基、B引哚-2-基、2，4_ 二甲氧基-嘧啶-5-基、 呋喃-2-基、呋喃-3-基、2-酰基-噻吩-2-基、苯并噻吩-2-基、4-甲基-噻吩-2-基、 5-氰基-噻吩-2-基、3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-基。
40.根據(jù)權(quán)利要求19的化合物，其中所述化合物具有式V-B-I
41.根據(jù)權(quán)利要求40的化合物，其中Q3是N(WRw)，其中WRw是氫、C1-C6脂族基、C(O) C1-C6脂族基或C (0) OC1-C6脂族基。
42.根據(jù)權(quán)利要求41的化合物，其中Q2是C(0)、CH2, CH2-CH2,且Q1是0。
43.根據(jù)權(quán)利要求19的化合物，其中所述化合物具有式V-B-2
44.根據(jù)權(quán)利要求43的化合物，其中WRwi是氫、Cl-C6脂族基、C(O)Cl-C6脂族基或C(O) OCl-C6脂族基。
45.根據(jù)權(quán)利要求43的化合物，其中每個(gè)Rw3是氫、Cl-C4烷基；或者，兩個(gè)Rw3—起構(gòu)成 C3-C6環(huán)脂族環(huán)或5-7元雜環(huán)，具有至多兩個(gè)選自0、S或N的雜原子，其中所述環(huán)脂族基或 雜環(huán)可選地被至多三個(gè)選自WRwi的取代基取代。
46.根據(jù)權(quán)利要求19的化合物，其中所述化合物具有式V-B-3
47.根據(jù)權(quán)利要求19的化合物，其中所述化合物具有式V-B-4
48.根據(jù)權(quán)利要求19的化合物，其中所述化合物具有式V-B-5
49.根據(jù)權(quán)利要求48的化合物，其中環(huán)A2選自
50.根據(jù)權(quán)利要求19的化合物，其中所述化合物具有式V-B-5-a
51.根據(jù)權(quán)利要求50的化合物，其中G4是氫，且G5是C1-C6脂族基，其中所述脂族基可 選地被C1-C6烷基、鹵代基、氰基或CF3取代，其中所述C1-C6脂族基或C1-C6烷基的至多兩個(gè) 亞甲基單元可選地被-C0-、-C0NR' -、-C02-、-0C0-、-NR' C02-、_0-、-NR' CONR' -,-OCONR ‘-,-NR' CO-、-S-、-NR' -、-SO2NR' -,NR' SO2-或-NR' SO2NR'-所代替。
52.根據(jù)權(quán)利要求50的化合物，其中G4是氫，且G5是氰基、甲基、乙基、丙基、異丙基、 丁基、仲丁基、叔丁基、氰甲基、甲氧基乙基、CH2C (0) OMe、(CH2) 2_NHC (0) 0-叔丁基或環(huán)戊基。
53.根據(jù)權(quán)利要求50的化合物，其中G5是氫，且G4是鹵代基、C1-C6脂族基或苯基，其中 所述脂族基或苯基可選地被C1-C6烷基、商代基、氰基或CF3取代，其中所述C1-C6脂族基或 C1-C6烷基的至多兩個(gè)亞甲基單元可選地被-CO-、-CONR ‘ -、-CO2-、-0C0-、-NR ‘ CO2-、-0-、-NR' CONR' -,-OCONR' -,-NR' C0-、_S-、-NR' -,-SO2NR' -,NR' SO2-或-NR' SO2NR'-所 代替。
54.根據(jù)權(quán)利要求50的化合物，其中65是氫，且64是鹵代基、乙氧羰基、叔丁基、2-甲氧 基苯基、2-乙氧基苯基、(4-C (0) NH (CH2) 2-NMe2)-苯基、2-甲氧基-4-氯-苯基、吡啶_3_基、 4-異丙基苯基、2，6-二甲氧基苯基、仲丁基氨基羰基、乙基、叔丁基或哌啶-1-基羰基。
55.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物選自表1。
56.具有式A-I的化合物
57.根據(jù)權(quán)利要求56的化合物，其中G1是氫；&是鹵代基或異丙基，其中所述異丙基可選地被至多3個(gè)獨(dú)立選自R'的取代基取代；和G3是異丙基或C3-Cltl環(huán)脂族環(huán)，其中所述G3可選地被至多3個(gè)獨(dú)立選自R'的取代基取代。
58.根據(jù)權(quán)利要求57的化合物，其中G1是氫；G2是鹵代基，優(yōu)選氟；和G3是C3-Cltl環(huán)脂族環(huán)，其中所述G3可選地被至多3個(gè)獨(dú)立選自甲基、乙基、丙基或丁基 的取代基取代。
59.根據(jù)權(quán)利要求56的化合物，其中 G1是氫；G2是CN、鹵代基或CF3 ；和G3是異丙基或C3-Cltl環(huán)脂族環(huán)，其中所述G3可選地被至多3個(gè)獨(dú)立選自R'的取代基 取代。
60.根據(jù)權(quán)利要求56的化合物，其中G1是氫；G2是苯基，可選地被至多3個(gè)獨(dú)立選自-OC1-C4烷基、CF3、鹵代基或CN的取代基取代；和G3是異丙基或C3-Cltl環(huán)脂族環(huán)，其中所述G3可選地被至多3個(gè)獨(dú)立選自R'的取代基 取代。
61.根據(jù)權(quán)利要求56的化合物，其中G3選自可選被取代的環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基或金 剛烷基。
62.根據(jù)權(quán)利要求56的化合物，其中G3是C3-C8支鏈脂族鏈。
63.具有式A-II的化合物
64.根據(jù)權(quán)利要求63的化合物，其中G4是氫，且G5是C1-C6脂族基，其中所述脂族基可 選地被C1-C6烷基、鹵代基、氰基或CF3取代，其中所述C1-C6脂族基或C1-C6烷基的至多兩個(gè) 亞甲基單元可選地被-C0-、-C0NR' -、-C02-、-0C0-、-NR' C02-、_0-、-NR' CONR' -,-OCONR ‘-,-NR' CO-、-S-、-NR' -、-SO2NR' -,NR' SO2-或-NR' SO2NR'-所代替。
65.根據(jù)權(quán)利要求63的化合物，其中G4是氫，且65是氰基、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁 基、仲丁基、叔丁基、氰甲基、甲氧基乙基、CH2C(O) OMe、(CH2)2-NHC(O)O-叔丁基或環(huán)戊基。
66.根據(jù)權(quán)利要求63的化合物，其中G5是氫，且G4是鹵代基、C1-C6脂族基或苯基，其中 所述脂族基或苯基可選地被C1-C6烷基、商代基、氰基或CF3取代，其中所述C1-C6脂族基或 C1-C6烷基的至多兩個(gè)亞甲基單元可選地被-CO-、-CONR ‘ -、-CO2-、-0C0-、-NR ‘ CO2-、-0-、-NR' CONR' -,-OCONR' -,-NR' C0-、_S-、-NR' -,-SO2NR' -,NR' SO2-或-NR' SO2NR'-所代替。
67.根據(jù)權(quán)利要求63的化合物，其中G5是氫，且G4是鹵代基、CF3,乙氧羰基、叔丁基、 2-甲氧基苯基、2-乙氧基苯基、4-C(O)NH(CH2)2-NMe2、2-甲氧基_4_氯-苯基、吡啶-3-基、 4-異丙基苯基、2，6-二甲氧基苯基、仲丁基氨基羰基、乙基、叔丁基或哌啶-1-基羰基。
68.藥物組合物，包含根據(jù)權(quán)利要求1的式I化合物和藥學(xué)上可接受的載體或助劑。
69.根據(jù)權(quán)利要求68的組合物，其中所述組合物包含一種選自粘液溶解劑、支氣管擴(kuò) 張劑、抗生素、抗感染劑、抗炎劑、CFTR調(diào)控劑或營(yíng)養(yǎng)劑的附加成分。
70.調(diào)控ABC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白活性的方法，包括使所述ABC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白與式 (I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽接觸的步驟其中Ar1是5-6元芳族單環(huán)，具有0-4個(gè)獨(dú)立選自氮、氧或硫的雜原子，其中所述環(huán)可選地 稠合于5-12元單環(huán)或二環(huán)的芳族、部分不飽和或飽和的環(huán)，其中每個(gè)環(huán)含有0-4個(gè)獨(dú)立選 自氮、氧或硫的雜原子，其中Ar1具有m個(gè)取代基，各自獨(dú)立地選自-WRw ；W是價(jià)鍵或者可選被取代的C1-C6亞烷基鏈，其中W的至多兩個(gè)亞甲基單元可選地和獨(dú) 立地被-CO-、-CS-、-COCO-、-CONR' -,-CONR' NR' -、-CO2-、-OCO-、-NR' C02-、_0-、-NR' CO NR' -、-OCONR' -,-NR' NR'、-NR' NR' CO-、-NR' CO-、_S_、-SO、-SO2-、-NR' -、-SO2NR'-、 NR' SO2-或-NR' SO2NR'-所代替；Rff獨(dú)立地是R'、鹵代基、NO2、CN、CF3或OCF3 ； m 是 0-5 ；每個(gè)R1、R2、R3、R4和R5獨(dú)立地是-X-Rx ；X是價(jià)鍵或者可選被取代的C1-C6亞烷基鏈，其中X的至多兩個(gè)亞甲基單元可選地和獨(dú) 立地被-CO-、-CS-、-COCO-、-CONR' -,-CONR' NR' -、-CO2-、-OCO-、-NR' C02-、_0-、-NR' CO NR' -、-OCONR' -,-NR' NR'、-NR' NR' CO-、-NR' CO-、_S_、-SO、-SO2-、-NR' -、-SO2NR'-、 NR' SO2-或-NR' SO2NR'-所代替；Rx獨(dú)立地是R'、鹵代基、NO2、CN、CF3或OCF3 ；R6是氫、CF3、-0R' ,-SR'或者可選被取代的C1-C8脂族基團(tuán)；R7是氫或者可選被-X-Rx取代的C1-C6脂族基團(tuán)；R'獨(dú)立地選自氫或者可選被取代的基團(tuán)，選自C1-CJg族基團(tuán)；3-8-元飽和、部分不飽 和或完全不飽和的單環(huán)，具有0-3個(gè)獨(dú)立選自氮、氧或硫的雜原子；或者8-12元飽和、部分 不飽和或完全不飽和的二環(huán)環(huán)系，具有0-5個(gè)獨(dú)立選自氮、氧或硫的雜原子；或者兩次出現(xiàn) 的R'與它們所鍵合的原子一起構(gòu)成可選被取代的3-12元飽和、部分不飽和或完全不飽和 的單環(huán)或二環(huán)，具有0-4個(gè)獨(dú)立選自氮、氧或硫的雜原子。
71.根據(jù)權(quán)利要求70的方法，其中所述ABC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白是CFTR。
72.治療患者疾病或者減輕其嚴(yán)重性的方法，其中所述疾病選自囊性纖維化、遺傳性肺 氣腫、遺傳性血色素沉著、凝血_纖維蛋白溶解缺陷，例如C蛋白缺陷、1型遺傳性血管性水 腫、脂質(zhì)加工缺陷，例如家族性高膽固醇血、1型乳糜微粒血、β-脂蛋白血、溶酶體貯存疾 病，例如 I-細(xì)胞疾病 / 偽-Hurler、粘多糖病、Sandhof/Tay-Sachs、Crigler-Naj jar II 型、 多內(nèi)分泌病/高胰島素血、糖尿病、Laron侏儒、髓過(guò)氧化物酶缺陷、原發(fā)性甲狀旁腺機(jī)能減 退、黑素瘤、聚糖病CDG 1型、先天性甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)、成骨不全、遺傳性低纖維蛋白原血、 ACT缺陷、尿崩癥(DI)、后葉激素運(yùn)載蛋白性DI、腎原性DI、夏-馬二氏神經(jīng)性進(jìn)行性肌肉 萎縮綜合征、佩-梅二氏病、神經(jīng)變性疾病，例如阿爾茨海默氏病、帕金森氏病、肌萎縮性側(cè) 索硬化、進(jìn)行性核上性麻痹、皮克氏病、若干聚谷氨酰胺神經(jīng)病學(xué)障礙，例如亨廷頓氏病、I 型脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)、脊髓與延髓肌肉萎縮、齒狀紅核pallidoluysian和肌強(qiáng)直性營(yíng)養(yǎng) 不良、以及海綿狀腦病，例如遺傳性克-雅二氏病(由朊病毒蛋白加工缺陷引起)、法布里氏 病和斯_施二氏綜合征)、C0PD、干眼病或斯耶格倫氏病，所述方法包括對(duì)所述患者給予有 效量的根據(jù)權(quán)利要求70的式I化合物的步驟。
73.用于體外或體內(nèi)測(cè)量生物樣品中ABC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白或其片段活性的藥盒，包含(i)包含根據(jù)權(quán)利要求70的式I化合物的組合物；和( )關(guān)于下列內(nèi)容的指導(dǎo)a)使該組合物與該生物樣品接觸；b)測(cè)量所述ABC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白或其片段的活性。
74.權(quán)利要求73的藥盒，進(jìn)一步包含關(guān)于如下內(nèi)容的指導(dǎo)a)使附加組合物與生物樣品接觸；b)在所述附加化合物的存在下測(cè)量所述ABC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白或其片段的活性；和c)比較在附加化合物存在下的ABC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白活性與在式(I)組合物存在下的ABC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白密度。
75.權(quán)利要求74的藥盒，其中該藥盒用于測(cè)量CFTR的密度。
76.式A-I化合物
77.根據(jù)權(quán)利要求76的化合物，其中 G1是氫；&是鹵代基或異丙基，其中所述異丙基可選地被至多3個(gè)獨(dú)立選自R'的取代基取代；和G3是異丙基或C3-Cltl環(huán)脂族環(huán)，其中所述G3可選地被至多3個(gè)獨(dú)立選自R'的取代基 取代。
78.根據(jù)權(quán)利要求77的化合物，其中G1是氫；G2是鹵代基，優(yōu)選氟；和G3是C3-Cltl環(huán)脂族環(huán)，其中所述G3可選地被至多3個(gè)獨(dú)立選自甲基、乙基、丙基或丁基 的取代基取代。
79.根據(jù)權(quán)利要求76的化合物，其中 G1是氫；G2是CN、鹵代基或CF3 ；和G3是異丙基或C3-Cltl環(huán)脂族環(huán)，其中所述G3可選地被至多3個(gè)獨(dú)立選自R'的取代基 取代。
80.根據(jù)權(quán)利要求76的化合物，其中G1是氫；G2是苯基，可選地被至多3個(gè)獨(dú)立選自-OC1-C4烷基、CF3、鹵代基或CN的取代基取代；和G3是異丙基或C3-Cltl環(huán)脂族環(huán)，其中所述G3可選地被至多3個(gè)獨(dú)立選自R'的取代基 取代。
81.根據(jù)權(quán)利要求56的化合物，其中G3選自可選被取代的環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基或金 剛烷基。
82.根據(jù)權(quán)利要求56的化合物，其中G3是C3-C8支鏈脂族鏈。
83.根據(jù)權(quán)利要求56的化合物，其中所述化合物是C-9
84. 一種制備具有式FF的化合物的方法，
85.根據(jù)權(quán)利要求84的方法，其中所述氫化是在甲酸銨的存在下進(jìn)行的。
86.根據(jù)權(quán)利要求85的方法，其中所述氫化是在溶劑的存在下進(jìn)行的。
87.根據(jù)權(quán)利要求11的方法，其中所述溶劑是乙醇。
88.根據(jù)權(quán)利要求87的方法，其中所述溶劑是在回流溫度。
89.根據(jù)權(quán)利要求84的方法，進(jìn)一步包括硝化具有式CC的化合物
90.根據(jù)權(quán)利要求89的方法，其中在所述硝化步驟采用的混合物中硫酸與硝酸的比是 約 2 1。
91.根據(jù)權(quán)利要求90的方法，其中所述水解是采用甲醇和KOH進(jìn)行的。
92.根據(jù)權(quán)利要求84的方法，進(jìn)一步包括在堿存在下用氯甲酸甲酯處理具有式AA的化 合物的步驟
93.根據(jù)權(quán)利要求92的方法，其中所述反應(yīng)是在4-二甲基氨基吡啶(DMAP)的存在下 進(jìn)行的。
94.根據(jù)權(quán)利要求93的方法，其中所述反應(yīng)是在溶劑的存在下進(jìn)行的。
95.根據(jù)權(quán)利要求94的方法，其中所述溶劑是二氯甲烷。
96.根據(jù)權(quán)利要求84的方法，其中所述G2和G3都是叔丁基。
97.一種制備式C-9的化合物的方法，
98.根據(jù)權(quán)利要求97的方法，其中在所述混合物中硫酸與硝酸的比是約2 1。
99.根據(jù)權(quán)利要求99的方法，其中所述氫化步驟是在甲酸鹽存在下進(jìn)行的。
100.根據(jù)權(quán)利要求99的方法，其中在所述甲酸鹽來(lái)源是甲酸銨。
101.根據(jù)權(quán)利要求97的方法，其中所述氫化步驟是在溶劑的存在下進(jìn)行的。
102.根據(jù)權(quán)利要求101的方法，其中所述溶劑是乙醇。
103.一種具有式A-II的化合物
104.根據(jù)權(quán)利要求103的化合物，其中G4是氫，且G5是C1-C6脂族基，其中所述脂族基 可選地被C1-C6烷基、鹵代基、氰基或CF3取代，其中所述C1-C6脂族基或C1-C6烷基的至多兩 個(gè)亞甲基單元可選地被-CO-、-CONR' -、-CO2-、-OCO-、-NR' CO2-、-O-、_NR' CONR' -,-OCON R' -,-NR' CO-、-S-、-NR' -、-SO2NR' -,NR' SO2-或-NR' SO2NR'-所代替。
105.根據(jù)權(quán)利要求103的化合物，其中G4是氫，且G5是氰基、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、氰甲基、甲氧基乙基、CH2C(0) OMe、(CH2)2_NHC(0) 0-叔丁基或環(huán)戊基。
106.根據(jù)權(quán)利要求103的化合物，其中G5是氫，且G4是鹵代基、C1-C6脂族基或苯基，其 中所述脂族基或苯基可選地被C1-C6烷基、商代基、氰基或CF3取代，其中所述C1-C6脂族基或 C1-C6烷基的至多兩個(gè)亞甲基單元可選地被-CO-、-CONR ‘ -、-CO2-、-0C0-、-NR ‘ CO2-、-0-、-NR' CONR' -,-OCONR' -,-NR' C0-、_S-、-NR' -,-SO2NR' -,NR' SO2-或-NR' SO2NR'-所代替。
107.根據(jù)權(quán)利要求103的化合物，其中G5是氫，且G4是鹵代基、CF3、乙氧羰基、叔丁基、 2-甲氧基苯基、2-乙氧基苯基、4-C(O)NH(CH2)2-NMe2、2-甲氧基_4_氯-苯基、吡啶-3-基、 4-異丙基苯基、2，6-二甲氧基苯基、仲丁基氨基羰基、乙基、叔丁基或哌啶-1-基羰基。
108.根據(jù)權(quán)利要求103的化合物，其中所述化合物是B-24
109. 一種制備具有式LL的化合物的方法，
110.根據(jù)權(quán)利要求109的方法，其中所述化學(xué)反應(yīng)是在溶劑的存在下進(jìn)行的。
111.根據(jù)權(quán)利要求110的方法，其中所述溶劑是甲醇。
112.根據(jù)權(quán)利要求109的方法，進(jìn)一步包括將具有式JJ的化合物與CuI接觸，
113.根據(jù)權(quán)利要求112的方法，其中所述化學(xué)反應(yīng)是在溶劑的存在下進(jìn)行的。
114.根據(jù)權(quán)利要求113的方法，其中所述溶劑是DMF。
115.根據(jù)權(quán)利要求114的方法，其中所述化學(xué)反應(yīng)是約120°C至約153°C的溫度下進(jìn)行的。
116.根據(jù)權(quán)利要求109的方法，進(jìn)一步包括在Pd(PPh3) Cl2，CuI和三乙胺的存在下將 具有式00的化合物與三甲硅乙炔(trimethylsilylacetylene)接觸
117.根據(jù)權(quán)利要求116的方法，其中所述化學(xué)反應(yīng)是在溶劑的存在下進(jìn)行的。
118.根據(jù)權(quán)利要求101的方法，其中所述溶劑是甲苯和水。
119.根據(jù)權(quán)利要求119的方法，其中所述溶劑中甲苯與水的比例為大約2 1。
120.根據(jù)權(quán)利要求109的方法，進(jìn)一步包括將具有式GG的化合物與N-溴琥珀酰亞胺接觸
121.根據(jù)權(quán)利要求129的方法，其中所述G4是任選取代的C1-C6脂族基團(tuán)。
122.根據(jù)權(quán)利要求121的方法，其中所述G4是叔丁基。
123.—種制備式B-24的化合物的方法
124.根據(jù)權(quán)利要求123的方法，其中與N-溴琥珀酰亞胺反應(yīng)的步驟進(jìn)一步包括溶劑。
125.根據(jù)權(quán)利要求124的方法，其中所述溶劑是DMF。
126.根據(jù)權(quán)利要求119的方法，其中所述與三甲硅乙炔反應(yīng)的步驟進(jìn)一步包括溶劑。
127.根據(jù)權(quán)利要求126的方法，其中所述溶劑是甲苯與水的混合物。
128.根據(jù)權(quán)利要求127的方法，其中所述混合物中甲苯與水的比例是大約2 1。
129.根據(jù)權(quán)利要求123的方法，其中所述產(chǎn)生5-叔丁基-6-硝基-IH-吲哚的步驟進(jìn) 一步包括溶劑。
130.根據(jù)權(quán)利要求129的方法，其中所述溶劑是DMF。
131.根據(jù)權(quán)利要求119的方法，其中所述化學(xué)反應(yīng)是在大約120°C至大約153°C的溫度 下進(jìn)行的。
132.—種制備化合物433的方法
133.根據(jù)權(quán)利要求132的方法，進(jìn)一步包括產(chǎn)生化合物C-9的過(guò)程
134.根據(jù)權(quán)利要求133的方法，其中在所述混合物中硫酸與硝酸的比是約2 1。
135.根據(jù)權(quán)利要求133的方法，其中所述氫化步驟是在甲酸鹽存在下進(jìn)行的。
136.根據(jù)權(quán)利要求135的方法，其中在所述甲酸鹽來(lái)源是甲酸銨。
137.根據(jù)權(quán)利要求133的方法，其中所述氫化步驟是在溶劑的存在下進(jìn)行的。
138.根據(jù)權(quán)利要求137的方法，其中所述溶劑是乙醇。
139.根據(jù)權(quán)利要求132的方法，進(jìn)一步包括產(chǎn)生式A-I化合物的過(guò)程
140.根據(jù)權(quán)利要求139的方法，其中將所述苯胺與2-(乙氧基亞甲基)丙二酸二乙酯 接觸的步驟是在約140°C至約160°C的溫度下進(jìn)行的。
141.根據(jù)權(quán)利要求140的方法，其中所述反應(yīng)是在純凈環(huán)境下進(jìn)行的。
142.根據(jù)權(quán)利要求139的方法，其中在磷酰氯的存在下，將化合物MM與多磷酸接觸的 步驟是在大約65°C至大約75 °C的溫度下進(jìn)行的。
143.根據(jù)權(quán)利要求139的方法，進(jìn)一步包括將含有化合物NN和NaOH的溶液與HCl接觸。
144.根據(jù)權(quán)利要求143的方法，其中在與HCl溶液接觸之前，將含有化合物NN和NaOH 的溶液反應(yīng)約2小時(shí)。
145.根據(jù)權(quán)利要求132的方法，其中所述偶聯(lián)劑選自HATU，BOP,HBTU和PFP-TFA。
146.根據(jù)權(quán)利要求132的方法，其中所述堿選自DIEA，Et3N和吡啶。
147.根據(jù)權(quán)利要求132的方法，其中所述溶劑選自DIEA，Et3N*吡啶。
148.根據(jù)權(quán)利要求132的方法，其中所述偶聯(lián)劑、堿和溶劑分別是HATU，DIEA和DMF。
149.根據(jù)權(quán)利要求132的方法，其中所述偶聯(lián)劑、堿和溶劑分別是BOP，DIEA和DMF。
150.根據(jù)權(quán)利要求132的方法，其中所述偶聯(lián)劑、堿和溶劑分別是HBTU，Et3N*CH2Cl2。
151.根據(jù)權(quán)利要求132的方法，其中所述偶聯(lián)劑、堿和溶劑分別是PFP-TFA和吡啶，其 中吡啶是作為堿和溶劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及ATP-結(jié)合彈夾(“ABC”)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白或其片段的調(diào)控劑、包括囊性纖維化跨膜電導(dǎo)調(diào)節(jié)劑、其組合物和與之有關(guān)的方法。本發(fā)明也涉及使用這類調(diào)控劑治療ABC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白介導(dǎo)的疾病的方法。
文檔編號(hào)A61P7/10GK101935301SQ20101024377
公開日2011年1月5日 申請(qǐng)日期2005年6月24日 優(yōu)先權(quán)日2004年6月24日
發(fā)明者A·K·辛格, A·R·黑茲爾伍德, F·F·范古爾, J·麥卡特內(nèi), P·D·J·格魯滕休斯, S·S·哈迪達(dá)魯阿, 周競(jìng)蘭 申請(qǐng)人:沃泰克斯藥物股份有限公司