專利名稱：1-取代-3，8-二氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷衍生物及制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及1-取代-3，8-二氮雜雙環(huán)[3. 2. 1]辛烷衍生物及其制備方法，特別是1-酰基取代_3，8- 二氮雜雙環(huán)[3. 2. 1]辛烷衍生物和1-烷基取代_3，8- 二氮雜雙環(huán)[3. 2. 1]辛烷衍生物及其制備方法。
背景技術(shù)：
橋環(huán)類化合物是一類結(jié)構(gòu)較特殊的分子，可將關(guān)鍵的藥效團(tuán)單元有效連接整合到其剛性結(jié)構(gòu)中，形成具有特殊空間構(gòu)型構(gòu)象的分子，從而能匹配生物體內(nèi)不同生物大分子的空間結(jié)構(gòu)，產(chǎn)生不同的生物活性或效用，很多橋環(huán)化合物都具有不同生物活性，所以具有廣闊的應(yīng)用價(jià)值，特別是在藥物研究過程中作為模板化合物。含有3，8_ 二氮雜雙環(huán)結(jié)構(gòu)的橋環(huán)化合物被很多的實(shí)驗(yàn)證明具有各種各樣的生物活性，以下部分為部分專利和文獻(xiàn)中已經(jīng)公開的并與本發(fā)明技術(shù)密切相關(guān)的一些示例。文獻(xiàn)Eur. J. Med. Chem. =EN 42 2007 293-306 報(bào)道了化合物 1 用 3，8_ 二氮雜雙環(huán)[3. 2. 1]辛烷片段代替(2S，6R)-2，6-二甲基哌嗪，在體外測(cè)試中對(duì)癌細(xì)胞生長(zhǎng)抑制有顯著效果，并且已選為對(duì)乳腺癌MCF-7細(xì)胞體外測(cè)試的先導(dǎo)化合物。
權(quán)利要求
1. 一種1-取代-3，8-二氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷衍生物，其特征是結(jié)構(gòu)通式見下式
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的1-取代_3，8-二氮雜雙環(huán)[3. 2. 1]辛烷衍生物，其特征是 當(dāng)Z為羰基時(shí)，烷氧基G為甲氧基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的1-取代_3，8-二氮雜雙環(huán)[3. 2. 1]辛烷衍生物，其特征是 當(dāng)Z為亞烴基時(shí)，鹵素G為溴。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的1-取代_3，8-二氮雜雙環(huán)[3. 2. 1]辛烷衍生物，其特征是 當(dāng)Z為羰基時(shí)，為式I所示的1-羰基取代_3，8- 二氮雜雙環(huán)[3. 2. 1]辛烷衍生物
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的1-取代_3，8-二氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷衍生物，其特征是烷氧基Ga為甲氧基。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的1-取代_3，8-二氮雜雙環(huán)[3.2. 1]辛烷衍生物，其特征是 當(dāng)Z為亞烴基時(shí)，為式II所示的1-亞甲基-3，8- 二氮雜雙環(huán)[3. 2. 1]辛烷取代衍生物
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的1-取代-3，8-二氮雜雙環(huán)[3. 2. 1]辛烷衍生物，其特征是 鹵素Gb為溴。
8.根據(jù)權(quán)利要求4所述的1-取代-3，8-二氮雜雙環(huán)[3. 2. 1]辛烷衍生物，其特征是，所述的1-羰基取代_3，8-二氮雜雙環(huán)[3. 2. 1]辛烷衍生物為1-甲酸取代_3，8-二氮雜雙環(huán)[3. 2. 1]辛烷衍生物或1-甲酰胺取代_3，8- 二氮雜雙環(huán)[3. 2. 1]辛烷衍生物。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的1-取代_3，8-二氮雜雙環(huán)[3.2. 1]辛烷衍生物，其特征是，所述的1-甲酸取代-3，8-二氮雜雙環(huán)[3. 2. 1]辛烷衍生物為I-a -甲氧羰基-3-芐基-3，8- 二氮雜雙環(huán)[3. 2. 1]辛烷；I-b -甲氧羰基-3-芐基-8-甲基-3，8- 二氮雜雙環(huán)[3. 2. 1]辛烷；I-c -甲氧羰基-3-芐基-8-甲磺?；?3，8- 二氮雜雙環(huán)[3. 2. 1]辛烷；I-d -甲氧羰基-3-芐基-8-乙?；?3，8- 二氮雜雙環(huán)[3. 2. 1]辛烷；I-e -甲氧羰基-3-芐基-8-甲酰胺-3，8- 二氮雜雙環(huán)[3. 2. 1]辛烷；I-f -甲氧羰基-3-芐基-8-甲硫酰胺-3，8- 二氮雜雙環(huán)[3. 2. 1]辛烷；i-g-甲氧羰基-8-甲基-3，8- 二氮雜雙環(huán)[3. 2. 1]辛烷；I-h -甲氧羰基-8-甲磺?；?3，8-二氮雜雙環(huán)[3. 2. 1]辛烷；I-i -甲氧羰基-8-乙?；?3，8- 二氮雜雙環(huán)[3. 2. 1]辛烷；i-j -甲氧羰基-8-甲酰胺基_3，8- 二氮雜雙環(huán)[3. 2. 1]辛烷；I-k -甲氧羰基-8-甲硫酰胺基_3，8- 二氮雜雙環(huán)[3. 2. 1]辛烷；I-I -甲氧羰基-8-叔丁氧羰基_3，8- 二氮雜雙環(huán)[3. 2. 1]辛烷；I-m -甲氧羰基-3-甲基-8-叔丁氧羰基_3，8- 二氮雜雙環(huán)[3. 2. 1]辛烷；I-η -甲氧羰基-3-甲磺?；?8-叔丁氧羰基_3，8- 二氮雜雙環(huán)[3. 2. 1]辛烷；I-O -甲氧羰基-3-乙酰基-8-叔丁氧羰基_3，8- 二氮雜雙環(huán)[3. 2. 1]辛烷；I-P -甲氧羰基-3-甲酰胺基-8-叔丁氧羰基_3，8- 二氮雜雙環(huán)[3. 2. 1]辛烷；I-q-甲氧羰基-3-乙硫酰胺基-8-叔丁氧羰基_3，8-二氮雜雙環(huán)[3. 2. 1]辛烷I-r -甲氧羰基-3-甲基-3，8- 二氮雜雙環(huán)[3. 2. 1]辛烷；I-s -甲氧羰基-3-甲磺酰基-3，8-二氮雜雙環(huán)[3. 2. 1]辛烷；I-t -甲氧羰基-3-乙?；?3，8- 二氮雜雙環(huán)[3. 2. 1]辛烷；I-u -甲氧羰基-3-甲酰胺基_3，8- 二氮雜雙環(huán)[3. 2. 1]辛烷；I-v -甲氧羰基-3-乙硫酰胺基_3，8- 二氮雜雙環(huán)[3. 2. 1]辛烷；I-w -甲酸-3-叔丁氧羰基-8-芐基-3，8- 二氮雜雙環(huán)[3. 2. 1]辛烷。
10.根據(jù)權(quán)利要求8所述的1-取代_3，8-二氮雜雙環(huán)[3.2. 1]辛烷衍生物，其特征是， 所述的1-甲酰胺取代_3，8- 二氮雜雙環(huán)[3. 2. 1]辛烷衍生物為I-x:l-甲酰胺-3-叔丁氧羰基-8-芐基-3，8-二氮雜雙環(huán)[3.2. 1]辛烷。
11.根據(jù)權(quán)利要求6所述的1-取代_3，8-二氮雜雙環(huán)[3.2. 1]辛烷衍生物，其特征是 所述的1-亞甲基_3，8-二氮雜雙環(huán)[3. 2. 1]辛烷取代衍生物為II-a:l-羥甲基-3-叔丁氧羰基-8-芐基-3，8-二氮雜雙環(huán)[3.2. 1]辛烷；II-b :1-溴甲基-3-叔丁氧羰基-8-芐基-3，8-二氮雜雙環(huán)[3. 2. 1]辛烷。
12.—種制備權(quán)利要求1所述的1-取代_3，8-二氮雜雙環(huán)[3. 2. 1]辛烷衍生物的方法，其特征是式1中的Z為羰基，G為甲氧基，1-取代-3，8-二氮雜雙環(huán)[3. 2.1]辛烷衍生物為1-甲氧羰基_3，8-二氮雜雙環(huán)[3. 2. 1]辛烷衍生物，制備步驟以化合物1-甲氧羰基-3-羰基-7-叔丁氧基羰基-7-氮雜雙環(huán)[2. 2. 1]庚烷1為起始原料，在強(qiáng)堿性條件下用N，N-二(三氟甲磺?；?苯胺試劑得到1-甲氧羰基-3-三氟甲磺酸酯-7-叔丁氧基羰基-7-氮雜雙環(huán)[2. 2. 1]-2-庚烯2，化合物2在四(三苯基磷)鈀試劑催化氫化條件下得到1-甲氧羰基-7-叔丁氧基羰基-7-氮雜雙環(huán)[2. 2. 1]-2-庚烯3，所得化合物3經(jīng)四氧化鋨，N-甲基嗎啡啉氧化物氧化得1-甲氧羰基_2，3- 二羥基-7-叔丁氧基羰基-7-氮雜雙環(huán)[2. 2. 1]-2-庚烷4，化合物4用高碘酸鈉氧化得1-叔丁氧基羰基-2-甲氧羰基_2， 5_ 二甲羰基-吡咯烷5，化合物5與芐胺試劑還原胺化得到目標(biāo)化合物1-甲氧羰基-3-芐基-8-叔丁氧羰基-3，8-二氮雜雙環(huán)[3. 2.1]辛烷6，化合物6經(jīng)過鹽酸甲醇脫叔丁氧羰基，8位氮上進(jìn)行烷基化或?；?，最后氫化脫芐得到目標(biāo)化合物，反應(yīng)式如下
13. 一種制備權(quán)利要求1所述的1-取代_3，8- 二氮雜雙環(huán)[3. 2. 1]辛烷衍生物的方法，其特征是式1中的Z為羰基，G為甲氧基，1-取代-3，8- 二氮雜雙2. 1]辛烷衍生物為 1-甲氧羰基_3，8- 二氮雜雙環(huán)[3. 2. 1]辛烷衍生物，制備步驟采用化合物6為原料，經(jīng)過氫化脫芐，3位氮上進(jìn)行烷基化或?；?，最后鹽酸甲醇脫叔丁氧羰基得到化合物，反應(yīng)式如下
14. 一種制備權(quán)利要求1所述的1-取代_3，8- 二氮雜雙環(huán)[3. 2. 1]辛烷衍生物的方法，其特征是式1中的Z為羰基，X為芐基，Y為叔丁氧羰基，1-取代_3，8- 二氮雜雙環(huán) [3. 2. 1]辛烷衍生物為1-取代-3-芐基-8-叔丁氧羰基-3，8-二氮雜雙環(huán)[3. 2. 1]辛烷衍生物，制備步驟采用化合物6為原料，經(jīng)過堿性水解得到化合物II，再酸胺縮合得到化合
15. 一種制備權(quán)利要求1所述的1-取代_3，8- 二氮雜雙環(huán)[3. 2. 1]辛烷衍生物的方法，其特征是式1中的Z為亞烴基，X為芐基，Y為叔丁氧羰基，1-取代_3，8- 二氮雜雙環(huán) [3. 2. 1]辛烷衍生物為3-芐基-8-叔丁氧羰基-3，8-二氮雜雙環(huán)[3. 2. 1]辛烷亞甲基取代衍生物，制備步驟化合物6用氫化鋁鋰還原得到化合物ΙΙ-a，化合物ΙΙ-a再經(jīng)溴代得到化合物1-溴甲基_3，8-二氮雜雙環(huán)[3. 2. 1]辛烷ΙΙ-b，反應(yīng)式如下
全文摘要
本發(fā)明涉及1-取代-3，8-二氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷取代衍生物及制備方法，主要解決目前的3，8-二氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷結(jié)構(gòu)的橋環(huán)化合物在空間結(jié)構(gòu)延伸受到限制以及化合物水溶性差的技術(shù)問題。化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下X和Y為取代官能團(tuán)或氨基的保護(hù)基，選自H、C1～C10直鏈或含有取代基側(cè)鏈的烷基、芐基、叔丁氧羰基、烷酰基、磺?；?、脲、硫脲中的一種；Z為亞烴基或羰基中的一種。當(dāng)Z為羰基時(shí)，G為羥基、氨基、或烷氧基中的一種，當(dāng)Z為亞烴基時(shí)，G為羥基或鹵素中的一種。
文檔編號(hào)A61K31/4995GK102311439SQ201010219408
公開日2012年1月11日 申請(qǐng)日期2010年7月2日 優(yōu)先權(quán)日2010年7月2日
發(fā)明者吳顥, 張鵬, 彭宣嘉, 房順大, 胡利紅, 董徑超, 陳曙輝, 馬汝建 申請(qǐng)人:上海藥明康德新藥開發(fā)有限公司, 天津藥明康德新藥開發(fā)有限公司